Aus der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. W.

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1 Aus der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. W. Hohenberger Die Wertigkeit und der Nutzen der Umstellung der immunsuppressiven Therapie bei Patienten nach orthotoper Lebertransplantation in Bezug auf Patientenüberleben, Transplantatfunktion und Komplikationen in der postoperativen Phase Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde an der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Kerstin Schwarz aus Fürth/Bayern

2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. Jürgen Schüttler Referent: Prof. Dr. Dr. h. c. Werner Hohenberger Korreferent: Priv.-Doz. Dr. Volker Müller Tag der mündlichen Prüfung: 29. August 2012

3 Widmung: Dr. med. Josef Stein Dr. med. Arthur Bächmann

4 Inhaltsverzeichnis: 1a. Zusammenfassung a Hintergrund und Ziele a Methoden a Ergebnisse und Beobachtungen a Praktische Schlussfolgerungen b Summary b Background and Aims b Methods b Results and Observations b Conclusions Einleitung Geschichte der Organtransplantation Geschichte der Immunsuppressiva Lebertransplantation Indikation zur Lebertransplantation Kontraindikationen Operationstechnik Postoperative Komplikationen Verlaufsparameter und Diagnostik Immunologie bei allogener Transplantation Immunsuppression Patienten und Methoden Patienten Immunsuppressiva Calcineurininhibitoren Tacrolimus (FK 506 Handelsname: Prograf Advagraf Fa. astellas) Nebenwirkungen der Calcineurininhibitoren Nephrotoxizität Neurotoxizität Glukosestoffwechselstörungen Arterielle Hypertonie Gastrointestinale Beschwerden Infektionen/maligne Erkrankungen mtor Inhibitoren...20

5 Sirolimus (Rapamycin Handelsname: Rapamune Firma Wyeth) Nebenwirkungen Wundheilungsstörungen Lungentoxizität Hyperlipidämie Hämatologische Veränderungen Hepatotoxizität Algodystrophien und Arthralgien Umstellungsprotokolle Umstellungsprotokoll von Prograf zu Advagraf Umstellungsprotokoll von Prograf zu Rapamune Methoden Nierenfunktionseinschränkung Leberfunktionseinschränkung Glukosestoffwechselstörungen Hyperlipidämie Hämatologische Veränderungen Arterielle Hypertonie Herzfrequenz Nicht messbare Nebenwirkungen Ergebnisse Veränderungen aller drei Patientengruppen im Vergleich Nierenfunktionseinschränkung Kreatinin Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) Leberfunktion Leberzellschädigung: Leberenzyme γ-gt GOT GPT Syntheseleistung der Leber Cholinesterase INR Leberstoffwechsel: Bilirubin Hämatologische Veränderungen: Thrombozytenzahl Nicht messbare Nebenwirkungen unter Advagraf Veränderungen nur unter Rapamune -Therapie...43

6 4.2.1 Glukosestoffwechselstörungen Hyperlipidämie: Cholesterin Hämatologische Veränderungen Hämoglobingehalt Leukozytenzahl Arterielle Hypertonie Herzfrequenz Nicht messbare Nebenwirkungen unter Rapamune Diskussion Umstellungsgründe Nierenfunktion Diabetes mellitus Arterielle Hypertonie HCC/de novo Tumore Nebenwirkungen Leberfunkion Hämatologische Veränderungen Anämie Leukopenie/Thrombozytopenie Hyperlipidämie Periphere Ödeme Wundheilungsstörungen/Mundaphthen Hautrötung, Pruritus, generalisiertes Exanthem Schlussfolgerung Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Verzeichnis der Vorveröffentlichungen Anhang Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Danksagung...75

7 1 1a. Zusammenfassung 1.1a Hintergrund und Ziele Die Lebertransplantation ist eine etablierte Therapieform bei terminalen Lebererkrankungen. Um die Gefahr der Abstoßung zu minimieren, ist post transplantationem eine zeitlebenslange Immunsuppression erforderlich. Die Medikamente hierfür, die im Rahmen einer klassischen, sicheren Immunsuppression etabliert sind, gehören in die Wirkstoffklasse der Calcineurininhibitoren. Der Calcineurininhibitor, der am meisten im Bereich der Lebertransplantation eingesetzt wird, ist Tacrolimus (Handelsname Prograf ). Aber Tacrolimus verfügt über ein ernstes Nebenwirkungsprofil, das bei Langzeittherapie dem Patienten einen erheblichen Schaden zuführen kann. Das Ziel dieser Arbeit ist es, den Nutzen und die Wertigkeit einer Umstellung der klassischen immunsuppressiven Therapie auf eine moderne Immunsuppression für den Patienten zu untersuchen: entweder auf ein Medikament einer anderen immunsuppressiven Wirkstoffklasse (mtor(mammalian tor of rapamycin)- Inhibitor Sirolimus) oder auf die retardierte Form von Tacrolimus (Advagraf ). 1.2a Methoden Bei 36 Patienten mit einer stabilen Transplantatfunktion wurde aufgrund von unterschiedlichen Indikationen die Immunsuppression im Rahmen der Lebertransplantationsprechstunde an der Chirurgischen Klinik der Universität Erlangen-Nürnberg auf die neuesten Medikamente umgestellt. Die Gruppe 1 beinhaltete 10 Patienten, die auf den mtor-inhibitor Sirolimus (Handelsname Rapamune ), Gruppe 2 von 26 Patienten, die auf die retardierte Form von Tacrolimus (Handelsname Advagraf ) umgestellt wurden. Gruppe 3 von 15 Patienten unter Prograf diente als Kontrollgruppe. Während der Beobachtungsphase vom Zeitpunkt vor der Umstellung, drei, sechs sowie zwölf Monate nach der Umstellung wurden regelmäßig Blutkontrollen, Blutdruckmessung und ärztliche Vorstellungen vorgenommen, die zur Auswertung dieser Arbeit dienten. 1.3a Ergebnisse und Beobachtungen Gruppe 1 wurde aufgrund beginnender Calcineurininhibitor induzierter Nephrotoxizität, bestehendem Diabetes mellitus und/oder arterieller Hypertonie sowie de novo Tumoren und der Transplantationsdiagnose HCC auf Sirolimus umgestellt. Drei der zehn Patienten brachen die Therapie aufgrund von

8 2 Nebenwirkungen wie Pruritus, starker Beinödeme und Vorhofflimmern mit Tachyarrhythmia absoluta wieder ab. Zwei der noch übrigen Patienten hatten keine Nebenwirkungen, die restlichen litten unter Pruritus, Gesichtsrötung sowie Rhagaden und Aphthen im Mund. Insgesamt verbesserte sich die Nierenfunktion nicht, dafür verschlechterten sich kurzzeitig die Leberwerte, eine steigende Tendenz zeigte sich bei den Cholesterinwerten. Außerdem kam es zum Abfall des Hämoglobinwertes, der teilweise medikamentös kompensiert werden musste. Die bereits vorhandenen Erkrankungen wie Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie wurden weiterhin medikamentös behandelt. In Gruppe 2 unter Advagraf behielten 21 der 26 umgestellten Patienten die Therapie bei, 16 davon ohne Nebenwirkungen. Abbruchgründe waren Magenbeschwerden, Schwindel mit Sturzneigung, Sehstörungen, Albträume sowie Lichen ruber exanthematicus mit genitalem Juckreiz. Die Nieren- und Leberwerte blieben unter Advagraf stabil mit Tendenz zur Besserung im Vergleich zu Gruppe 1 und Gruppe 3. Bei keinem Patienten konnte Mortalität oder eine Abstoßungsreaktion (akut oder chronisch, laborchemisch oder histologisch) registriert werden. 1.4a Praktische Schlussfolgerungen Rapamune stellte für Patienten mit der Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms und dem Auftreten eines de-novo Tumors in der post Transplantationsphase wegen des ausgeprägten antiproliferativen Effektes eine alternative immunsuppressive Therapie dar. Aufgrund der häufigen Nebenwirkungen ist eine regelmäßige und intensive Nachsorge in einem Transplantationszentrum erforderlich. Der nephroprotektive Effekt von Siroliumus sollte in großen randomisierten klinischen Studien untersucht werden. Für das Erzielen einer besseren Compliance des Patienten und zur Erhöhung der Lebensqualität als auch zum Erhalt einer stabilen Transplantatfunktion mit signifikant geringeren Kalzineurininhibitor-induzierten Nebenwirkungen ist die retardierte Form Advagraf zu bevorzugen.

9 3 1. b Summary 1.1b Background and Aims The liver transplantation is an established therapy of terminal liver diseases. In order to minimize the risk of graft rejection, a permanent immunsuppression is necessary. The most used immunosuppressant in the era of liver transplantation is the calcineurin-inhibitor Tacrolimus (trading name: Prograf ). Tacrolimus contains a profile of adverse effects, which could induce serious problems in the patients under long-term therapy. The aim of this work is to evaluate the efficacy, the safety and the long term outcome of a switch of the immunsuppressive therapy to another drug (mtor-inhibitor Sirolimus, Advagraf as a retarded form of Tacrolimus). 1.2b Methods Thirty-six stable patients, who underwent a liver transplantation at the Surgical Department of the University of Erlangen-Nuremberg, were selected for conversion of the immunsuppressive therapy. Group 1 included ten patients, who were switched to the mtor-inhibitor Sirolimus (trading name: Rapamune ) because of calcineurin induced nephrotoxicity, a present diabetes mellitus and/or an arterial hypertension and also the occurrence of de novo tumors and the pretransplantation diagnosis of HCC. Group 2 included twenty-six patients who were converted to the retarded form of Tacrolimus (trading name: Advagraf ). An indication for conversion was the compliance because of the single administration daily. Group 3 with fifteen patients under Prograf were selected as control group. Renal function, graft function, patient survival and laboratory and clinical data were the parameters, which have been investigated. All patients were followed up for at least 12 months (mean: 38 months). 1.3b Results and Observations In three patients of group 1 the therapy was terminated because of side effects like pruritus, serious leg edema and atrial fibrillation with tachyarrhythmia absoluta. Two patients did not have any side effects, the rest of five patients described side effects like pruritus, rhagades and aphths in the mouth. The renal function didn t improve, while the liver function worsened and cholesterinemia showed an increasing tendency. Furthermore, we registered an anemia under Sirolimus. In group 2 under Advagraf there were twenty-one from the twenty-six patients who continued the therap, sixteen of these patients didn t show any side effects. Reasons to re-switch the therapy were gastrointestinal, dermatological

10 4 side effects and neurotoxicity. The renal and the liver function were stable under Advagraf with tendency to improvement compared to group 1 and group b Conclusions Rapamune represents an alternative immunosuppressive therapy for patients with the primary diagnosis of hepatocellular carcinoma and the occurence of de novo tumors post transplantationem because of its antiproliferative effect. Due to the frequent side effects, an intensive follow-up in a transplant center is necessary. The nephroprotective effect of Sirolimus should be investigated in further large studies. Advagraf represents a positive development of Tacrolimus with a lower incidence of side effects and probably not so harmful as far as the renal function is concerned. Additionally it offers a safe immunsuppression without any hepatotoxic adverse events and provides the recipients a better convenience because of the single administration daily.

11 5 2. Einleitung 2.1 Geschichte der Organtransplantation Wissenschaftliche Versuche, Organe von einem Individuum auf ein anderes zu transplantieren, begannen schon im 18. Jahrhundert. Erfolge zeigten sich erst Anfang des 20. Jahrhunderts, durch die Entdeckung des AB0-Systems und die Weiterentwicklung der Gefäßnaht durch den Pariser Chirurgen Alexis Carrel. Probleme bestanden bezüglich der Abstoßung aufgrund des Immunsystems veröffentlichte der Immunologe Peter Medawar, dass die Abstoßungsreaktion die Folge einer aktiven Immunisierung sei [41]. Die erste erfolgreiche Nierentransplantation führte J. E. Murray 1954 in Boston/USA bei eineiigen Zwillingen durch. Der Empfänger überlebte damit acht Jahre unter Umgehung immunologischer Inkompatibilität [61]. Die erste Lebertransplantation erfolgte 1963 in den USA durch Thomas Earl Starzl an einem dreijährigen Kind mit biliärer Atresie, das jedoch noch während der Operation an Blutverlust infolge unkontrollierbarer Koagulopathie verstarb [64]. Erst 1967 gelang ihm die erste erfolgreiche Transplantation mit einer Überlebensdauer des Patienten von mehr als einem Jahr. Die erste Lebertransplantation in Deutschland erfolgte 1969 in Bonn durch den Chirurgen Alfred Gütgemann an einem 30-jährigen Mann mit Leberzellkarzinom im Endstadium. Der Transplantatempfänger lebte sieben Monate mit dem neuen Organ, bis auch er an Leberversagen infolge einer hepatischen Infektion verstarb [55]. Erst Anfang der 1960er Jahre kam es durch die Entwicklung und Einführung von selektiver Immunsuppressiva (Azathioprin und später Antilymphozytenglobuline) zur Zunahme klinischer Organtransplantationen zwischen genetisch unterschiedlichen Individuen und gewann somit eine breitere Anwendung. Den endgültigen klinischen Durchbruch erbrachte 1981 die Einführung des Calcineurininhibitor Ciclosporin A, zur Unterdrückung des Immunsystems, so dass die Organtransplantationen mit zunehmend besserem Erfolg und deutlich höheren Überlebensraten durchgeführt werden konnten. Ebenso trugen die Fortschritte in der chirurgisch-operativen Technik und der Intensivmedizin weltweit dazu bei, dass die Zahl der Organtransplantationen zunahm. Seit 1968 ist in Europa die Zahl der Lebertransplantationen kontinuierlich gestiegen. Wo es 1968 laut Europäischem Lebertransplantationsregister (ELTR) nur 7 an der Zahl waren, zählten sie 2007 insgesamt 5638 Lebertransplantationen [3].

12 6 Abb. 1: Lebertransplantation in Europa seit 1968 bis 2008 ( Evolution of Liver Transplantation in Europe)[3] Die Verbesserung der Konservierungsmöglichkeiten explantierter Organe sowie die Verbesserung der Operationstechnik durch Hinzunahme von neuen Koagulationsmethoden und die Verfeinerung der chirurgischen Technik trugen ebenfalls dazu bei, dass sich die Lebertransplantation zwischenzeitlich zu einem etablierten Therapieverfahren terminaler Lebererkrankungen entwickeln konnte und sich die Behandlungsergebnisse der Lebertransplantation während der vergangenen zehn Jahre kontinuierlich verbesserten. Laut einer statistischen Auswertung des Europäischen Lebertransplantationsregisters lag die 1-Jahresüberlebensrate vor 1985 bei 34%, nach 2004 schon über 86% [3].

13 7 Abb. 2: 10-Jahres-Überlebensrate nach Lebertransplantation in Europa von 1985 bis 2004 ( Patient survival according to the year of LT) [3] Die Fünf-Jahres-Funktionsrate nach einer Lebertransplantation liegt bei der Übertragung von postmortal gespendeten Organen in Deutschland bei 55,1% [2]. Abb. 3: Funktionsraten nach Lebertransplantation ( [2]

14 8 2.2 Geschichte der Immunsuppressiva Erst die Unterdrückung des Immunsystems die Immunsuppression bei transplantierten Patienten ermöglichte erste Erfolge der Organtransplantation. Zunächst wurden Methoden eingesetzt, die wenig selektiv und schlecht steuerbar waren, wie eine Röntgen-Ganzkörper-Bestrahlung, Zytostatika oder hochdosiert Kortikosteroide. Da das Risiko von Komplikationen bei dem Empfänger besonders von lebensbedrohlichen Infektionen sehr hoch war und diesen mehr schädigten als heilten, ging die weitere Forschung in Richtung einer chemischen Unterdrückung. Azathioprin wurde 1942 von Hitchings und Elion bei der Forschung eines antimitotischen Medikamentes zur Behandlung von Leukämien entdeckt und kam in den 1960er Jahren zur ersten Anwendung bei einem Patienten mit einer Nierentransplantation [32]. Seit dieser Zeit war Azathioprin über 20 Jahre später in Kombination mit Steroiden das Standardprotokoll in der Transplantationsmedizin. Zeitgleich begannen auch die Entwicklung und der Einsatz von xenogenen polyklonalen Antilymphozytenseren gegen Lymphozyten wie Antilymphozytenglobuline (ALG) und Antithymozytenglobuline (ATG). Die zugelassene Indikation hierfür bestand in der Prophylaxe und Therapie von Abstoßungen nach Organtransplantation [32]. Den endgültigen Durchbruch in der Immunsuppression gelang durch die Entdeckung und Einführung des calcineurininhibierenden Medikamentes Ciclosporin A als Basisimmunsuppression, das aus dem Pilz Tolypocladium inflatum Gams isoliert wurde, den man im Jahre 1971 in der Hochebene Hardanger Vidda in Norwegen in Bodenproben fand. In experimentellen Untersuchungen stellte man eine immunsuppressive, aber im Vergleich zu Azathioprin, keine antiproliferative Wirkung fest. In ersten Versuchen in Kombination mit anderen zytostatischen Präparaten und in hoher Dosierung zeigte sich das neue Medikament als äußerst nephrotoxisch und hepatotoxisch. Dennoch überzeugte es bei alleiniger Gabe und niedriger Dosis dadurch, dass die 1-Jahres-Transplantat-Überlebensrate auf 86% anstieg, weshalb es als Standardimmunsuppressivum seit 1981 im klinischen Einsatz ist [32]. In den 1970er Jahre gelang durch Zellfusion monoklonale Antikörper gegen bestimmte Oberflächenantigene auf humanen peripher zirkulierenden T- Lymphozyten ( OKT-Serie ) zu entwickeln, darunter auch OKT3 (monoklonale antilymphozytäre Antikörper Muromonab CD3), der seinen Einsatz in der Behandlung steroidresistenter akuter Abstoßungskrisen nach Nieren-, Herz- und

15 9 Lebertransplantation bekam, die erfolgreich damit vermindert werden konnten [32] wurde in Japan am Fuße des Berges Tsukuba in der Nähe von Tokio ein mikrobielles Fermentationsprodukt aus einem Pilzstamm Streptomyces tsukubaensis isoliert, die Substanz FK 506 (später: Tacrolimus), die sich als außerordentlich stark immunsuppressiv verglichen mit Ciclosporin A erwies. Die klinische Entwicklung von Tacrolimus diente nicht dem Zweck, die Patientenoder Transplantatlebenszeit zu verlängern, sondern um zu zeigen, dass die immunsuppressive Wirkung dieser Substanz in der Klinik der von Ciclosporin A überlegen ist [32]. Tacrolimus ist seit 1987 in der Transplantationsmedizin im Einsatz und löste Ciclosporin A in großen Teilen ab. Mitte der 1990er Jahre wurden neue monoklonale Antikörper (Basiliximab und Daclizumab) entwickelt. Beide werden zur Prophylaxe akuter Abstoßungskrisen nach Organtransplantation in der Induktionstherapie eingesetzt [33]. Immer auf der Suche nach einer effektiven, aber spezifischeren Form der Immunsuppression stieß man auf Mycophenolatmofetil (MMF), ein Derivat der Mycophenolsäure. Als Alternativpräparat zu Azathioprin hat es einen starken immunsuppressiven Effekt, aber risikoarmere Nebenwirkungen. Zugelassen wurde es erstmalig 1996 für die Nierentransplantation und kommt mittlerweile zusätzlich zu Ciclosporin A in immunsuppressiven Kombinationsprotokollen zur Anwendung [33]. Zeitgleich der Entdeckung von Ciclosporin A Mitte der 1970er Jahre fand man in Bodenproben auf der Osterinsel Rapa Nui ein Bakterium aus der Familie der filamentösen Streptomycetes Gruppe, welches Rapamycin produzierte. Untersuchungen ergaben eine starke antifungale Wirkung sowie starke antiproliferative, antineoplastische und immunsuppressive Eigenschaften. Die Substanz wurde für die Behandlung einer Pilzinfektion oder Tumors aufgrund seines immunsuppressiven Effektes nicht weiter verfolgt und geriet in Vergessenheit. Erst 1988 fand man auffällige Ähnlichkeit zwischen der chemischen Struktur von Rapamycin und Tacrolimus, was zu einer Wiederaufnahme der Untersuchungen von Rapamycin (später: Sirolimus) als Entwicklung der Substanz zu einem immunsuppressiven Präparat führte. Seit 2000 ist Sirolimus in Europa für die Nierentransplantation zugelassen [33].

16 Lebertransplantation Da im Gegensatz zu anderen Organen wie z. B. der Niere keine Alternative eines Organersatzes zur Verfügung steht, ergibt sich bei Ausfall der Leberfunktion eine vitale Bedrohung. Die Indikation zur Lebertransplantation liegt vor, wenn bei einer fortgeschrittenen Lebererkrankung die konservativen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind. Die Lebertransplantation stellt heute ein Standardtherapieverfahren beim chronischen und seltener beim akuten Leberversagen dar. Vor einer Transplantation erfolgt eine genaue Evaluation der zugrunde liegenden Ursachen, des Ausmaßes der Funktionseinschränkung der Leber und der Nebenerkrankungen. Die Beurteilung von alternativen therapeutischen Optionen und der Vergleich der Prognose der Erkrankung mit und ohne Lebertransplantation bilden die Basis zur Indikationsstellung. Nach Indikationsstellung muss der optimale Zeitpunkt zur Lebertransplantation definiert werden Indikation zur Lebertransplantation Die Indikation zur Lebertransplantation ist generell bei Patienten im Endstadium einer Leberzirrhose gegeben. Beim chronischen Leberversagen handelt sich hierbei überwiegend um postnekrotische Leberzirrhosen aufgrund einer chronischen Hepatitis B, C und D, einer alkoholtoxischen Zirrhose oder seltener einer Autoimmunhepatitis. Patienten mit einem chronischen Alkoholabusus in der Vorgeschichte müssen mindestens sechs Monate unter ärztlicher Kontrolle völlig abstinent sein und ein stabiles soziales Umfeld haben. Dabei müssen Krankheitseinsicht und Kooperationsfähigkeit des Patienten einen längerfristigen Transplantationserfolg sowie eine ausreichende Compliance auch in schwierigen Situationen ermöglichen. Eine weitere Gruppe stellen Patienten mit cholestatischen Erkrankungen wie primär biliärer Zirrhose (PBC), primär und sekundär sklerosierender Cholangitis, Gallengangsatresie und das Alagille-Syndrom bei Kindern sowie kryptogener Zirrhose dar. Genetische und metabolische Erkrankungen wie Alpha-1-Antitrypsinmangel, Morbus Wilson, Hämochromatose, Glykogenspeicherkrankheiten, Galaktosämie, Tyrosinämie, Beta-Thalassämie, Mukoviszidose, Zystenleber sowie alle Stoffwechselstörungen mit primär hepatischem Gendefekt oder ausschließlich hepatischer Schädigung sind sehr viel seltener eine Indikation für eine Transplantation [57].

17 11 Die Indikation bei Lebertumoren wird streng gestellt. Bei malignen Lebertumoren wie das hepatozelluläre Karzinom (HCC) in Zirrhose stellen hierbei die Milan- Kriterien von Mazzaferro eine gute Indikation dar: Eine Tumorgröße zwischen 2 und 5 cm bzw. bis zu 3 Tumoren kleiner als 3 cm, frei von extrahepatischen Metastasen sowie makrovaskulär invasivem Wachstum [39]. Patienten mit cholangiozellulärem Karzinom (CCC) sind die Indikationskriterien noch strenger, wobei die Prognose trotz Transplantation schlecht ist. Ebenfalls finden sich als Transplantationsindikation das Hepatoblastom, epitheloides Hämangioendotheliom, Lebermetastasen neuroendokriner Tumore sowie nichtresektable Karzinoidmetastasen der Leber, bei Sanierung des Primärtumors und keiner extrahepatischen Metastasierung. Als sonstige Erkrankungen sind zum Beispiel noch Morbus Niemann-Pick, das chronische Budd-Chiari-Syndrom und das Kurzdarmsyndrom zu nennen. Ein weitaus kleinerer Anteil der Patienten wird aufgrund eines akuten Leberversagens wie bei einer Virus-Hepatitis, Morbus Wilson, Budd-Chiari- Syndrom, schwangerschaftsassoziierter Leberkrankheit, Medikamententoxizität und Vergiftungen notfallmäßig innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen transplantiert. Diese Patienten benötigen eine Transplantation, wenn folgende Befunde aufgrund der King s College-Kriterien erhoben werden: Entweder eine Prothrombinzeit von >100 s (= Quick <7% bzw. INR >6,7) oder mindestens drei der folgenden Kriterien wie eine ungünstige Ätiologie z. B. eine kryptogene Hepatitis, eine Halothan-Hepatitis oder eine Medikamentenintoxizität, ein Ikterus von mehr als 7 Tage vor Enzephalopathie, ein Alter <10 Jahre oder >40 Jahre, eine Prothrombinzeit von >50 s (= Quick <15% bzw. INR >4) oder Serum- Bilirubin >300 mmol/l. Für eine Paracetamolintoxikation gelten hierbei Spezialkriterien. Diese sind ein arterieller ph <7,3 oder alle drei folgenden Kriterien wie eine Prothrombinzeit >100 s, ein Kreatinin >300 mmol/l und eine Enzephalopathie Grad 3 oder 4. Bei Patienten mit viraler Hepatitis sollte die Transplantationsindikation unter den Clichy-Kriterien gestellt werden: Enzephalopathie Grad 3 und 4 und Faktor V <20% bei Empfängern <30 Jahren oder Faktor V <30% bei Empfängern >30 Jahren [58].

18 12 Abb. 4: Indikation zur Lebertransplantation in Deutschland ( [2] Abb. 5: Indikation zur Lebertransplantation in Europa ( Primary Indication of Liver Tranplantation in Europe) [3] Sowohl in Deutschland als auch europaweit stellt die Leberzirrhose die Indikationsdiagnose auf Platz Nummer 1 dar. Ein Maß für die Dringlichkeit einer Transplantation stellt der MELD-Score (MELD = Model for Endstage Liver Disease) dar. Dieser ermöglicht eine Einschätzung

19 13 der Wahrscheinlichkeit für Patienten im Endstadium einer Lebererkrankung innerhalb von drei Monaten zu versterben. Der MELD-Score kann aus den Laborwerten von Serumkreatinin, Serumbilirubin und Prothrombinzeit (INR) wie folgt berechnet werden: MELD Score = 10 {0.957 Ln(Serumkreatinin) Ln(Bilirubin ges.) Ln(INR) }. Dabei ist 1 der kleinste, akzeptable Wert für alle der drei Parameter (wg. Log.!) und 4 der größte akzeptable Wert für Kreatinin. Der maximale MELD-Score ist 40 und entspricht einer schweren Erkrankung, 6 ist dabei der kleinste Wert entsprechend einer leichten Erkrankung. Patienten mit einem Score <9 zeigten in einer Studie eine 3-Monats- Mortalität von 1,9 %, während ein Score von 40 mit einer 3-Monats-Mortalität von 71,3 % behaftet war [78] Kontraindikationen Als absolute Kontraindikationen zur Lebertransplantation gelten schwerwiegende Erkrankungen anderer Organe wie z. B. Herz- und Gefäß- oder Lungenerkrankungen, welche ein vitales Risiko bei der Transplantationsoperation darstellen oder den längerfristigen Transplanatationserfolg gefährden, nicht kurativ behandelte extrahepatische bösartige Erkrankungen sowie klinisch manifeste extrahepatische Infektionen. Ein aktiver Alkohol- oder Drogenabusus sowie eine fehlende Compliance stellen ebenfalls ein Ausschlusskriterium dar [58]. Die serologische HIV-Infektion wird aufgrund der Erfolge der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) nicht mehr als absolute Kontraindikation angesehen [49] Operationstechnik Die Transplantation der Leber erfolgt routinemäßig orthotop, d. h. das alte Organ wird entfernt und das neue Organ an gleicher Stelle wieder eingesetzt. Nach einer queren Oberbauchlaparatomie wird zunächst die erkrankte Leber mit dem intrahepatischen Anteils der Vena cava entfernt. Zur venösen Entlastung kann während dieser Phase ein femoro-porto-axilliärer Bypass eingesetzt werden, der das venöse Blut der unteren Extremität und des portalvenösen Systems in den Bereich der oberen Hohlvene drainiert. Es erfolgt dann eine End-zu-End- Anastomosierung der infra- und suprahepatischen Vena cava sowie der Pfortader. Bei der sogenannten Piggy-back -Technik wird ohne venovenösen Bypass die Empfänger-Cava belassen und die Spender-Cava anastomosiert. Die arterielle Anastomose erfolgt entweder mit der empfängereigenen Leberarterie, dem Truncus coeliacus oder direkt auf die Aorta. Schließlich wird der Gallengang End-zu-End oder Seit-zu-Seit mit dem Gallengang des Empfängers

20 14 anastomosiert und über eine T-Drainage geschient. Bei Vorliegen einer Gallenwegserkrankung (z. B. PSC) oder nicht ausreichender Länge des Gallengangs wird eine Hepaticojejunostomie mit einer nach Y-Roux ausgeschalteten Dünndarmschlinge angelegt [48]. Technische Komplikationen der Lebertransplantation sind v. a. Blutungen während der Entfernung der empfängereigenen Leber oder nach Anastomosierung des Spenderorgans und Freigabe der Perfusion Postoperative Komplikationen Bei schlechter Initialfunktion kann es postoperativ vor allem zu Nachblutungen kommen. Im Bereich der Anastomosen können vaskuläre Stenosen mit Durchblutungsstörungen bis hin zu kompletten arteriellen oder portalvenösen Thrombosen auftreten. Weitere Komplikationen betreffen die Gallengangsrekonstruktion, wobei es sowohl zu Gallelecks (v. a. in der Frühphase) als auch zu Gallengangsstenosen (v. a. im Langzeitverlauf) kommen kann. Weitere schwerwiegende Komplikationen sind lokale oder systemische Infektionen. Das perioperative Risiko ist v. a. bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand zum Zeitpunkt der Transplantation deutlich erhöht [48] Verlaufsparameter und Diagnostik Wichtige laborchemische Parameter zur Beurteilung der Leberfunktion bzw. Leberschädigung post transplantationem sind die Transaminasen (GOT, GPT), γ-gt, das Bilirubin, die Gerinnungsfaktoren (Quick bzw. INR), die Thrombozytenanzahl, Cholinesterase (CHE) sowie Ammoniak und Laktat. Bei liegender T-Drainage kann außerdem die Galleproduktion, -farbe und -viskosität beurteilt werden. Ursachen für eine initiale Nichtfunktion können eine perioperative Schädigung (z. B. Reperfusionsschaden) der Leber, ein ausgeprägter Konservierungsschaden oder eine Durchblutungsstörung sein. Ein plötzlicher Transaminasenanstieg kann Ausdruck für eine Abstoßungsreaktion, eine Virusinfektion (CMV oder Hepatitisrezidiv) oder eine Durchblutungsstörung sein. Ein Anstieg des Bilirubins kann durch eine akute oder chronische Abstoßung, durch eine Galleabflussstörung, eine Cholangitis oder eine arterielle Durchblutungsstörung mit Gallengangsnekrosen bedingt sein. Fieber kann Ursache einer Abstoßung, einer Cholangitis oder einer sonstigen Infektion (Pneumonie, Abszess, Kathetersepsis) sein. Für die Differentialdiagnostik ist dabei eine Sonographie bzw. Dopplersonographie hilfreich, da hiermit eine intrahepatische Cholestase und perihepatische Raumforderungen als auch die Durchblutung der Leber über die Pfortader und die Arterien beurteilt werden

21 15 können. Nur durch die Biopsie und die nachfolgende histologische Auswertung ist eine Aussage über intrahepatische Prozesse und parenychmale Veränderungen möglich [48]. 2.4 Immunologie bei allogener Transplantation Jede Übertragung von genetisch verschiedenen Geweben führt zu einer Immunreaktion. Besondere Bedeutung kommt dabei neben dem ABO- Blutgruppensystem dem Human-Leukocyte-Antigen(HLA)System zu. Die Gewichtung ist je nach Organ unterschiedlich: Der Einfluss des ABO-Systems ist bei der Leber viel geringer als bei Herz und Niere. Die auf der Oberfläche kernhaltiger Zellen lokalisierten HLA-Antigene sind die primären Auslöser und Ziele der immunologischen Abwehrreaktionen gegen Transplantate. 2.5 Immunsuppression Das Ziel der immunsuppressiven Therapie ist die Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen und die weitgehende Erhaltung der immunologischen Reaktivität des Empfängerorganismus gegenüber Infektionserregern. Da eine Rejektion zeitlebens auftreten kann, ist eine lebenslange immunsuppressive Therapie erforderlich. Bei den immunsuppressiven Substanzen sind unspezifisch proliferationshemmende wie Azathioprin, Mycophenolatmofetil und Glukokortikoide von den aktivierungshemmenden Substanzen mit hoher Spezifität für T-Lymphozyten wie die Calcineurininhibitoren Ciclosporin A und Tacrolimus sowie die mtor Inhibitoren Sirolimus und Everolimus zu unterscheiden. Daneben gibt es noch xenogene polyklonale Antilymphozytenseren gegen Lymphozyten wie Antilymphozytenglobulin (ALG) und Antithymozytenglobulin (ATG) und monoklonale Antikörper gegen T- Lymphozyten (anticd3 (OKT3)) sowie poly- und monoklonale Antikörper gegen Aktivierungsmarker (Interleukin-2-Antikörper Basiliximab und Daclizumab). Dabei werden bei der immunsuppressiven Therapie eine initiale Induktionstherapie, eine Basisimmunsuppressionstherapie (Erhaltungstherapie) und eine Abstoßungstherapie unterschieden. Bei zu geringer Immunsuppression besteht das Risiko der Induktion von Abstoßungsreaktionen, bei zu hoch dosierter immunsuppressiver Therapie steigt das Risiko für Infektionen und im Langzeitverlauf insbesondere das Risiko für die Entwicklung von Malignomen [48].

22 16 3. Patienten und Methoden In dieser retrospektiven Analyse wurden die Daten von 51 lebertransplantierten Patienten, die sich an der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen zur Nachsorge befanden, ausgewertet. Von diesen 51 Patienten bekamen 36 Patienten in den Jahren 2006 bis 2009 eine Immunsuppressionsumstellung, 15 Patienten wurden als Vergleichsgruppe ohne Umstellung herangezogen. Es wurden Daten vor Immunsuppressionsumstellung sowie drei, sechs und zwölf Monate danach erhoben. Die Daten der Vergleichsgruppe wurden in den gleichen Abständen erhoben, nur ohne den Zeitpunkt der Umstellung. 3.1 Patienten Das Patientenkollektiv bestand aus 51 Patienten, die im Zeitraum 1995 bis 2009 eine orthotope Lebertransplantation (OLTx) bekamen, davon 50 an der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen. Die häufigste Indikation zur Lebertransplantation war eine nutritiv-toxische Leberzirrhose (NTLC) in 18 Fällen, eine Hepatitis B und/oder C mit einer daraus entstandenen posthepatischen Zirrhose in 15 Fällen und in 9 Fällen ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Eine primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und eine primär biliäre Leberzirrhose (PBC) kamen in jeweils 4 Fällen vor. In jeweils 2 Fällen bestanden eine Autoimmunhepatitis, ein Budd-Chiari-Syndrom, ein Alagille- Syndrom sowie ein Morbus Wilson. Jeweils einmal fanden sich ein Klaskintumor, eine kryptogene Leberzirrhose und ein subakutes Leberversagen aufgrund einer Medikamentenintoxikation als Ursache für die Lebertransplantation. Bei einem Patienten kann dabei auch mehr als eine Diagnosestellung bestanden sein. Die Patienten befanden sich bis dato in der regelmäßigen postoperativen Betreuung an der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen. Das mittlere Alter der Patienten betrug 57 +/- 11 Jahre (Range 22 bis 76 Jahre). Es wurden 22 Frauen und 29 Männer untersucht. Insgesamt sind bei 36 Patienten 37 Umstellungen der Immunsuppression vorgenommen worden. Ausgangsimmunsuppression war jeweils Prograf (Tacrolimus), das bei 10 Patienten auf Rapamune (Sirolimus) und bei 26 Patienten auf Advagraf (Tacrolimus) umgestellt wurde. Die Vergleichsgruppe von 15 Patienten ist weiterhin unter Prograf (Tacrolimus) therapiert worden. Während der Beobachtungsphase konnte keine Letalität, jedoch eine Abstoßungsreaktion unter Advagraf registriert werden.

23 Immunsuppressiva In der folgenden Arbeit wurde die Wirksamkeit und die Verträglichkeit der immunsuppressiven Therapie mit den Wirkstoffen Tacrolimus als Prograf und in seiner retardierten Form als Advagraf sowie Sirolimus als Rapamune untersucht Calcineurininhibitoren Calcineurin ist eine Phosphatase, die in T-Helfer-Lymphozyten eine Schlüsselrolle bei der Bildung von Interleukin-2 spielt. Normalerweise dephosphoryliert Calcineurin ein intrazelluläres Signalmolekül ( nuclear factor of activated T-cells, NFAT), das daraufhin vom Zytosol in den Zellkern eindringen kann. Dort fördert es die Transkription von Zytokinen, unter anderem von Interleukin-2. Calcineurin-Inhibitoren blockieren die Aktivierung dieses Signalweges, verhindern dadurch die Bildung von Interleukin-2 und bremsen damit die Interleukin-2-abhängige Lymphozyten-Aktivierung. Gegenüber Glucocorticoiden bieten diese Substanzen den Vorteil, dass der immunsuppressive Effekt nicht mit einer übersteigerten Gluconeogenese und den damit verbundenen Stoffwechselstörungen gekoppelt ist [32]. Aus dieser Wirkstoffgruppe steht hier Tacrolimus zur Verfügung: Tacrolimus (FK 506 Handelsname: Prograf, Advagraf Firma astellas) Tacrolimus (früher: FK 506) ist ein hydrophobes, makrozyklisches Lakton mit einer ähnlichen chemischen Formel wie Sirolimus. Es handelt es sich hierbei um ein Makrolidantibiotikum aus dem Pilzstamm Streptomyces tsukubaensis. Aufgrund seiner hydrophoben Makrolidstruktur ist die Wirkung von Tacrolimus in der T-Zell-Hemmung in vitro 100-fach größer, in vivo 10-fach größer als Ciclosporin A [19]. Wirkmechanismus Die Wirkweise ähnelt der von Ciclosporin A. Tacrolimus bindet im Zytosol an spezifische Proteine, sogenannte FK-Bindeproteine (FKBP12). Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen. Speziell hemmt Tacrolimus die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Außerdem unterdrückt

24 18 es die Aktivierung von T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, die Bildung von Lymphokinen wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-interferon sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors [32]. Tacrolimus steht in zwei Formen zur Verfügung: Prograf (astellas) wird in zwei Tagesdosen morgens und abends verabreicht, dabei ist die maximale Resorption nüchtern oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2-3 Stunden nach der Mahlzeit. Die Initialdosis direkt nach der Lebertransplantation beträgt 0,10-0,20 mg/kg/d, danach erfolgt eine Dosierungsanpassung durch Überprüfung des Talspiegels ca. 12 Stunden nach Verabreichung des Präparats, der bei erfolgreicher Behandlung <20 ng/ml beträgt. In den ersten vier Wochen nach der Lebertransplantation sollte ein Spiegel von ng/ml, im ersten halben Jahr 8-10 ng/ml, als Basistherapie dann ein Spiegel von 5-8 ng/ml angestrebt werden [8]. Advagraf (astellas) ist die retartierde Form von Prograf zur einmal täglichen Einnahme. Dabei handelt es sich um eine Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkungsdauer. Dies führt zu einem verlängertem Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (C max ) im Durchschnitt nach ca. zwei Stunden (T max ) erreicht wird. Die Initialdosis beträgt 0,10 0,20 mg/kg/d immer zur morgendlichen Einnahme. Die Bestimmung des Talspiegels sollte vor der Einnahme erfolgen und entspricht dem von Prograf [7] Nebenwirkungen der Calcineurininhibitoren In erster Linie werden Nebenerscheinungen wie Nephrotoxizität, Störungen im Kohlenhydratstoffwechsel in Form einer Beta-Zell-Toxizität sowie Neurotoxizität beschrieben. Typische Komplikationen, die unter jeder Immunsuppression zu beobachten sind, sind eine erhöhte Infektanfälligkeit und Tumorwachstum. Viele Nebenwirkungen sind Dosis abhängig bzw. sind von der Konzentration der Substanz im Blut abhängig und gerade in den ersten Monaten nach Transplantation besonders häufig bzw. ausgeprägt und nehmen später meistens ab.

25 Nephrotoxizität Tacrolimus kann Auslöser von akuten und chronischen nephrotoxischen Erscheinungen sein. Die akute Nephrotoxizität ist Dosis abhängig und reversibel. Verursacht wird diese durch eine Verminderung der renalen Durchblutung aufgrund einer Vasokonstriktion afferenter Arteriolen. Sie ist besonders ausgeprägt unter i.v. Applikation des Präparats und äußert sich meist durch einen Anstieg des Serumkreatinins, in seltenen Fällen kann es auch zu einer Oligurie oder einem akuten Nierenversagen kommen. Ein größeres Problem stellen allerdings die medikamentös induzierten chronischen Veränderungen der Niere, die sowohl funktionell als auch strukturell u. a. durch eine ausgeprägte Fibrose charakterisiert ist, dar. Eine funktionelle Toxizität äußert sich u. a. im Auftreten einer Dosis abhängigen Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie und einer renalen Dysfunktion. Zusätzlich geht sie mit einer arteriolären sowie glomerulären Vasokonstriktion bei erhöhtem vaskulären Widerstand und verminderter GFR einher. Die renalen vaskulären Veränderungen zeigen sich dabei als Vaskulitiden, interstitiellen Entzündungen und epitheliale Schäden im Bereich des proximalen Tubulus in Form von Vakuolisierungen, großen Mitochondrien und Mikrokalzifizierungen. Die nephrotoxische Wirkung wird durch Nebeneffekte wie einen veränderten Prostaglandinstoffwechsel, eine pathologische Lipidperoxidation der Zellmembran sowie eine erhöhte Sektretion des vasokontriktorischen Endothelins verursacht. Durch eine juxtaglomeruläre Hyperplasie und einen Tubulusschaden kommt es zu einer erhöhten Produktion des vasokonstriktorischen Thrombaxan A2 in der Niere [32, 50, 25, 22, 68, 24, 51] Neurotoxizität Die Neurotoxizität macht sich zumeist als Tremor, Kopfschmerz, Schlaflosigkeit oder Parästhesien an den Gliedmaßen bemerkbar. Vermutlich übt Tacrolimus einen direkten toxischen Effekt auf die Myelinscheide aus. Bei sehr hohen Blutkonzentrationen des Medikaments können auch sehr schwerwiegende neurotoxische Erscheinungen wie tonisch-klonische Anfälle, Koma oder Delirien auftreten [32, 68, 19, 24] Glukosestoffwechselstörungen Es kann durch die immunsuppressive Therapie ein sogenannter Posttransplantationsdiabetes induziert werden, der reversibel sein kann. Häufig werden auch hyperglykämische Zustände beobachtet. Der diabetogene Nebeneffekt von Tacrolimus kommt bevorzugt bei Patienten vor, die bereits unter

26 20 einer subklinischen endokrinen Dysfunktion der Inselzellen leiden. Es kommt zu einer Vakuolisierung der Pankreas-Inseln, einer verminderten Insulin-Sekretion sowie zu einer Hyperglykämie. Außerdem hemmt Tacrolimus in vitro die Transkription des Insulin-Gens in den pankreatischen Beta-Zellen. Bei Behandlung einer Kombinationstherapie mit Tacrolimus und einem Kortisonpräparat wird dieser diabetogene Effekt noch verstärkt [32, 68, 53, 19, 24, 52] Arterielle Hypertonie Ein der am häufigsten anzutreffende unerwünschte Nebenwirkung ist als Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse der Bluthochdruck zu nennen. Es handelt sich um charakteristische vaskuläre und endotheliale Veränderungen, die eine systemische und renale Vasokonstriktion zur Folge haben. Die Bildung von Vasodilatatoren wie Prostacyclin und Stickstoffmonoxid (NO) wird unterdrückt, während Vasokonstriktoren wie Endothelin vermehrt gebildet werden. Blutdruckveränderungen werden allgemein mit einer gestörten zirkadianen Regulation assoziiert und begünstigen eine rasante Entwicklung in der Entstehung von Endorganschäden. Hierzu gehören die Linksherzhypertrophie, die Mikroalbuminurie, der Nachweis von arteriosklerotischen Plaques, eine Proteinurie oder eine leichte Kreatininerhöhung und die hypertensive Retinopathie [32, 24] Gastrointestinale Beschwerden Eine häufige Nebenwirkung von Tacrolimus sind gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhoe, Nausea und Obstipation, die allerdings ebenfalls Dosis abhängig ist und in Kombination mit MMF deutlich stärker auftritt [32] Infektionen/maligne Erkrankungen Jede immunsuppressive Therapie ist mit dem Risiko einer tödlich verlaufenden Infektion bzw. einer malignen Erkrankung verbunden. Die Inzidenz korreliert mit der Intensität und der Dauer der immunsuppressiven Behandlung. Hierbei sind de novo Tumore bei HCC sowie das Kaposi Sarkom zu nennen [32, 24] mtor Inhibitoren Der Begriff mtor (mammalian target of Rapamycin) bezieht sich auf ein Protein bzw. Enzym, welches als Abfallprodukt bei der Aufklärung des Wirkungsmechanismus mit Rapamycin entdeckt wurde. Das Protein spielt eine entscheidende Rolle in der Kette molekularer Vorgänge bei der

27 21 Signaltransduktion, welche über die Reaktion IL-2/IL-2Rezeptor getriggert werden und zur Teilung der Zelle führen. Dieses Enzym wird durch mtorhemmende Medikamente blockiert, so dass die durch die IL-2/IL-2Rezeptor- Reaktion getriggerte Signalübertragungskaskade noch auf ihrem Weg im Zytosol erstickt wird [33]. Aus dieser Wirkstoffgruppe steht hier Sirolimus zur Verfügung: Sirolimus (Rapamycin Handelsname: Rapamune Firma Wyeth) Sirolimus (ehemals Rapamycin) ist ein makrozyklisches Lakton, welches in Lösung als Gemisch von zwei isomeren Formen existiert und eine chemische Ähnlichkeit mit Tacrolimus aufweist. Es ist ein Makrolidantibiotikum produziert von dem filamentösen Bakterium Streptomyces hygroscopicus. Wirkungsmechanismus Sirolimus bindet nach Eintritt in das Zytosol an das gleiche FK-binding protein Immunophilin FKBP12 wie Tacrolimus, allerdings ohne konsekutive Wirkung auf Calcineurin. Der Sirolimus/FKBP-Komplex inhibiert die Proteinkinase mtor. Infolgedessen werden über mtor induzierte Signalketten, die zu Translationsprozessen führen, der Zellzyklus zwischen G1 und der S-Phase blockiert [33]. Die intensivste antiproliferative Wirkung hat der mtor-inhibitor auf B- und T-Lymphozyten. Da das Wachstum verschiedenster Malignome ebenfalls von einer Aktivität des PI 3 -Stoffwechselweges abhängig ist, ist die Wirkung nicht nur auf lymphozytäre Zellpopulationen begrenzt [27] Nebenwirkungen Im Vergleich zu Calcineurininhibitoren soll offenbar kaum eine Nephrotoxizität bestehen, dafür aber eine eventuelle erhöhte Anfälligkeit von Harnwegsinfektionen, Pylonephritiden und einer Proteinurie. Ebenfalls bestehen keine Glukosestoffwechselstörungen und kein Hypertonus, wobei oftmals Tachykardien auftreten. Dafür gibt es zahlreiche andere Nebenwirkungen wie Hyperlipidämie, Leberschädigung, periphere Ödeme und Leuko- sowie Thrombozytopenie. Ein Vorteil liegt in seiner antineoplastischen Wirkung, was sich günstig für Leberzirrhose und HCC auswirkt, allerdings können Neoplasien der Haut auftreten. Auch Thrombosen in Leberarterien wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Sirolimus beschrieben.

28 Wundheilungsstörungen Als Ausdruck der starken antiproliferativen Wirkung, kann es postoperativ zu einer verzögerten oder ausbleibenden Wundheilung bzw. Narbenhernien führen, deshalb wird Sirolimus bevorzugt erst nach Abschluss der Wundheilungsprozesse eingesetzt. Ebenfalls erfolgt eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum wie z. B. Tacrolimus vor einer geplanten Operation, um einer Wundheilungsstörung vorzubeugen [45]. Häufige Nebenwirkungen sind in diesem Zusammenhang auch Schleimhautulzerationen wie orale Aphthen sowie eine Stomatitis [45, 68, 75, 33] Lungentoxizität Beobachtet wurde eine pneumotoxische Erkrankung als Pneumonie mit uncharakteristischen klinischen Beschwerden wie Fieber, trockener Husten, Dyspnoe und Müdigkeit ohne Erregerfindung. Nach Absetzen bzw. Dosisreduzierung verbessern sich die klinischen Symptome sowie die röntgenologischen Veränderungen. Bei dieser Sirolimus-assoziierten Lungenkrankheit scheint es sich um eine medikamentös-toxische Pneumopathie zu handeln, die Dosis abhängig beobachtet wurde. Vor Umstellung auf Sirolimus sollte deshalb immer eine Lungenerkrankung ausgeschlossen werden, da diese im weiteren Verlauf auch Pneumonien, Pneumonitis mit Pneumocystis carnii oder eine Lungenfibrose auslösen können [45, 68, 33] Hyperlipidämie Eine typische Nebenwirkung ist eine ausgeprägte Hyperlipidämie, bei der das Gesamtcholesterin und die Triglyzeride ansteigen. Ursache für die Sirolimusassoziierte Hyperlipidämie scheint die Involvierung von mtor in die Lipase- Aktivität im Fettgewebe und die Insulinregulierung der Lipoproteinlipase zu sein, was einen reduzierten Abbau von Lipidpartikel, einhergehend mit einer erhöhten Syntheserate der Triglyzeride in der Leber und einer gesteigerten Sekretion der VLDL erklären könnte. Problem dieser Nebenwirkung ist, die durch erhöhte Blutfettwerte mögliche Begünstigung der Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen bzgl. einer Atherogenese im Langzeitverlauf [15, 80, 45, 16, 71, 33, 29] Hämatologische Veränderungen Eher seltener kann sich eine Anämie entwickeln, die mit einer ausgeprägten Ferritinämie und niedrigem Serumeisen einhergeht. Ebenfalls wurden eine

29 23 Leukozytopenie sowie eine Thrombozytopenie beobachtet. Diese hämatologischen Nebenwirkungen sind Dosis abhängig [16, 68, 71, 59, 33] Hepatotoxizität Es können milde Leberfunktionsstörungen mit leichtem Anstieg der GOT, GPT und des Bilirubin im Serum auftreten, die sich im weiteren Therapieverlauf wieder normalisieren [33, 74] Algodystrophien und Arthralgien Es wurden Sirolimus-assoziierte Nebenerscheinungen im Bereich der unteren Extremitäten beobachtet, darunter schmerzhafte, oft therapierefraktäre Ödeme mit Entzündungserscheinungen, unklare Knochenschmerzen mit Verdacht auf Algodystrophie und Gelenkbeschwerden mit Bevorzugung der Knie- und Sprunggelenke [80, 45, 75, 33] Umstellungsprotokolle Umstellungsprotokoll von Prograf zu Advagraf Die Umstellung von Prograf auf Advagraf erfolgt in erster Hinsicht zur besseren Compliance, da nur noch einmal täglich eine Tabletteneinnahme nötig ist. Die Umstellung von Prograf (2x täglich) auf Advagraf (1x täglich morgens) sollte im Verhältnis 1:1 (mg:mg) bezogen auf die gesamte Tagesdosis erfolgen. Dabei sollte vor sowie zwei Wochen nach Umstellung ein Talspiegel jeweils 24 Stunden nach der Advagraf Gabe bestimmt werden [7] Umstellungsprotokoll von Prograf zu Rapamune Die Indikationen zur Umstellung von Tacrolimus auf Sirolimus sind eine arterielle Hypertonie, die oft therapierefraktär ist, ein Diabetes mellitus, der v. a. Calcineurininhibitor- und/oder Steroidinduziert nach Transplantation auftritt, eine Nephrotoxizität mit einem creeping creatinine, dabei wird die Umstellung ab einem Serum-Kreatinin >4 mg/dl bzw. einer GFR <40ml/min nicht mehr empfohlen, sowie immer bei HCC Patienten und fakultativ nach Auftreten von de novo Tumoren, um das antineoplastische Potential von Sirolimus auszunutzen. Die Umstellung auf Rapamune erfolgt nach dem Umstellungsprotokoll der Lebertransplantation der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen.