Menopausenmedizin. 1. Klimakterisches Syndrom

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1 Menopausenmedizin Seit dem Erscheinen der ersten Auswertung der Women s Health Initiative (WHI) im Jahre 2002 und diverser Folgepublikationen der WHI-Studie im Jahre 2003/2004 sowie der One Million Women Study, gab es sehr viele negative und häufig auch unsachliche Berichterstattungen zur Hormontherapie im Klimakterium (HRT, Hormone Replacement Therapy), sowohl in der Laien- als auch in der Fachpresse. Als Folge dieser kontroversen Diskussion wurden zunehmend die postmenopausalen Frauen mit Wechseljahrsbeschwerden sowie die behandelnden Ärzte/Ärztinnen verunsichert mit der Folge, dass viele Frauen mit Wechseljahrsbeschwerden keine Hormone mehr zur Therapie einnehmen möchten. Dennoch behält die Hormontherapie im Klimakterium ihren Stellenwert bei der Therapie des klimakterischen Symptoms und zur Prävention und Therapie der Osteoporose. 1. Klimakterisches Syndrom Hintergrund der Problematik Die Menopause ist ein natürliches Ereignis im Leben einer Frau. Sie tritt im Mittel mit 51 Jahren ein. Heute liegt die mittlere Lebenserwartung einer Frau bei rund 82 Jahren. Somit lebt die Frau nach der Menopause noch 30 Jahre in einem hormonellen Zustand, bei dem im Vergleich zu den Jahren vor der Menopause ein nachweisbares Östrogendefizit besteht. Dieses Defizit kann zu klimakterischen Beschwerden führen, insbesondere bei berufstätigen Frauen, die in einem städtischen Milieu leben. Das klimakterische Syndrom kann zu einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der Lebensqualität und zu beruflichen Einschränkungen führen. Definitionen: Klimakterium (= Perimenopause): Lebensabschnitt, welcher den Übergang von der fertilen zur nicht mehr fertilen Phase kennzeichnet und bis 1 Jahr nach der Menopause andauert. Diese Lebensphase ist häufig mit östrogenmangelbedingten 1

2 Ausfallserscheinungen verbunden, dem sogenannten klimakterischen Syndrom, und dysfunktionellen Blutungsstörungen. Menopause: Letzte spontane Menstruationsblutung; erfolgt zurzeit durchschnittlich mit 51 Jahren. Die letzte Menstruation kann erst als Menopause identifiziert werden, wenn es über einen Zeitraum von 12 Monaten nicht erneut zu einer Menstruation kommt. Vorzeitige Menopause (= Klimakterium praecox): Eintritt der Menopause vor dem 40. Lebensjahr. Klimakterium tarda: Menopause nach dem 56. Lebensjahr. 2

3 Symptome des klimakterischen Syndroms, welche bei circa 85 % der Frauen auftreten Tabelle 1: Vasomotorische Symptome: Hitzewallungen (79 %) Kopfschmerzen Schwindel Palpitationen Parästhesien Psychische Symptome: Angstzustände Gereiztheit (51 %) Depressionen (76 %) Schlaflosigkeit (78 %) Müdigkeit Vergesslichkeit Nervosität (61 %) Urogenitale Atrophie: Libidoverlust (79 %) Harnwegsinfekte Kolpitis Urininkontinenz Dyspareunie Pruritus vulvae Hautveränderungen: Skelettveränderungen: Trockenheit Haarausfall Osteoporose Das klimakterische Syndrom wird durch den kombinierten Ausfall von drei Hormonen bewirkt: Östrogene, Gestagene und Androgene. Die pathophysiologischen Mechanismen, welche bei der Auslösung des klimakterischen Syndroms wirksam sind, sind teilweise unbekannt. Eine Hauptrolle spielen die erniedrigten Östrogenspiegel, die bestimmte Zentren der Hirnbasis (Temperaturregulierungszentrum, Zentren zur Kontrolle des Herzrhythmus, Hypothalamus) maßgeblich beeinflussen. Offenbar senden diese Zentren unvermittelt und unkontrollierte Impulse aus, die einerseits kardialen Palpitationen auslösen können, andererseits die Temperatur in der oberen Körperhälfte erhöhen, was wiederum ein vermehrtes Schwitzen zur Folge haben können. Dieses wiederum verursacht ein Schwitzen, während die Palpitationen ein Gefühl von Stress verursachen. 3

4 Das klimakterische Syndrom kann auch mit atypischen Symptomen vergesellschaftet sein, wie myokardinfarktähnliche Symptome, Veränderungen in der Augenfunktion und Weichteilrheuma. Diagnose des klimakterischen Syndroms Die Diagnose sollte die Symptomatik, wichtige Risikofaktoren sowie bestimmte Untersuchungen beinhalten (Tabelle 2). Folgende Risikofaktoren müssen anamnestisch erfasst und im Dossier vermerkt werden: Tabelle 2: Allgemeine Diagnostik: Symptomatik und Risikofaktoren (Ref.): Symptomatik des klimakterischen Syndroms (zum Bsp. Anwendung der Menopause Rating Scale, Ref.) Risikofaktoren für das Mammakarzinom Risikofaktoren für Osteoporose Calciumbilanzierung Untersuchungen: Die Diagnose des klimakterischen Syndroms erfolgt primär klinisch. Eine Hormonanalyse kann zum Ausschluß anderer Hormonstörungen (Hyperthyreose, Hypothyreose, Diabetes mellitus) erforderlich sein: FSH, LH, Östradiol, TSH, Prolaktin, eventuell Glukose nüchtern. Gynäkologische Untersuchungen, Portiozytologie Vaginalsonographie und Darstellung der Morphologie von Uterus (Endometriumdicke) und Ovarien Mammographie Weiterführende Diagnostik: Bei Risikofaktoren für eine Osteoporose: Osteodensitometrie mittels DEXA. 4

5 Ohne Risikofaktoren für eine Osteoporose als kostengünstiges Screeningverfahren: Osteosonographie (allerdings nur zwischen 60 und 65 Jahren). Derzeit gilt die Osteosonographie weiterhin als ein umstrittenes Verfahren, welches nicht die diagnostische Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der DEXA-Methode erreicht. Beim Verdacht auf eine kardiovaskuläre Erkrankung: Überweisung an den entsprechenden Fachspezialist (Kardiologe) Bei positiver Eigenanamnese (Thrombose oder Lungenembolie während der Schwangerschaft oder im Wochenbett) oder bei positiver Familienanamnese: Thrombophilie-Abklärung. Zur Thrombophilie-Abklärung sind folgende Bestimmungen empfehlenswert: Antithrombin III Protein C Protein S Faktor V-Mutation G 1691 A (sog. Factor V Leiden ) Prothrombinmutation G A Plasma-Homozystein Faktor VIII Bei Harninkontinenz: urodynamische Untersuchung. Differentialdiagnose: - Hyperthyreose (Morbus Basedow) - Subklinische Hypothyreose oder Thyreoiditis Hashimoto - Diabetes mellitus - Kardiovaskuläre Erkrankungen (Myokardinfarkt oder TIA) - Psychiatrische Erkrankungen (Epilepsie oder Depressionen) - Psychosomatische Erkrankungen - Phäochromocytom 5

6 Therapie des klimakterischen Syndroms 1. Hormonelle Therapien Die Hormonsubstitution mit Hormonen ist nach wie vor die effektivste Therapie zur Linderung resp. Beseitigung klimakterischer Beschwerden. Bei der Hormontherapie unterscheidet man die klassische HRT mit Östrogenen und/oder Gestagenen und der STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) Tibolon: Klassische HRT mit Östrogenen und/oder Gestagenen: Östrogene wirken als Agonist über Östrogenrezeptoren. Gestagene wirken als Agonist über Progesteronrezeptoren. Letztere werden verwendet, um einer ungewollten Endometriumproliferation entgegen zu wirken. Die Effektivität einer Behandlung des klimakterischen Syndroms mit einem Östrogenpräparat ist wissenschaftlich bewiesen. Obwohl Frauen in den Wechseljahren auch ohne jegliche Hormongabe gesund bleiben und sich wohl fühlen können, sind Östrogene, Progesteron und Androgene mitentscheidend für das Wohlbefinden, den Stoffwechsel und die Lebensqualität. Unmittelbar nach Ausfall der ovariellen Funktion löst der Östrogenmangel bei bis zu 85 % aller Europäerinnen klimakterische Beschwerden aus, die eine medikamentöse Behandlung notwendig machen können. Die Effektivität einer Behandlung des klimakterischen Syndroms mit einem Östrogenpräparat ist wissenschaftlich bewiesen (Cochrane data base). STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator): STEAR wirken als Agonist über Östrogen-Rezeptoren. Die Gewebeselektivität wird durch eine Prä-Rezeptor-Regulation erreicht. Derzeit gibt es in dieser Gruppe nur eine einzelne klinisch verfügbare Substanz: Tibolon. SERM (Selektive Östrogen-Rezeptormodulator): Derzeit gibt es noch keine klinisch-verfügbare Substanz dieser Klasse, welche für die Behandlung von klimakterischen Beschwerden eingesetzt werden kann. 6

7 2. Klassische HRT mit Östrogenen und/oder Gestagenen In der praktischen Durchführung der Substitutionsbehandlung mit Östrogenen und/oder Gestagenen beim klimakterischen Syndrom sind folgende Punkte zu beachten: 1. Das Endometrium: Die Behandlung mit Östrogenen muss mit einem Gestagenpräparat kombiniert werden, wenn die Gebärmutter noch vorhanden ist. Eine alleinige Behandlung mit Östrogenen bei noch vorhandenem Uterus führt zunächst zur Hyperplasie des Endometriums und nach einer Einnahmedauer von fünf Jahren in circa 5% der Fälle schliesslich zur Bildung eines Endometriumkarzinoms. Bei fehlender Gebärmutter ist die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens kontraindiziert. Im Rahmen von prospektiv-randomisiert durchgeführten Studien (WHI) konnte eindeutig gezeigt werden, dass bei einer fehlenden Gebärmutter die Gabe eines Gestagens zusätzlich zum Östrogenpräparat nicht notwendig und eher schädlich ist. 2. Die Wahl einer geeigneten Kombination: Es existieren drei Möglichkeiten zur Kombination des Östrogen- und des Gestagenpräparates: Umgekehrte sequentielle Gabe: Kombination eines Östrogenpräparates und eines gonadotropinstatischen Gestagens, bei der letzteres zur Unterdrückung der endogenen Gonadotropinspiegel und damit zur Verhinderung der Ovulation eingesetzt wird. Hier wird das Gestagenpräparat zusammen mit dem Östrogenpräparat in der ersten Zyklushälfte verabreicht, während in der zweiten Zyklushälfte ausschliesslich das Östrogenpräparat verabreicht wird. Diese Behandlung eignet sich sowohl für prämenopausale Frauen mit klimakterischen Beschwerden als auch zur Therapie im ersten Jahr nach der vermeintlichen Menopause. 7

8 Sequentielle Behandlung: Kombination eines Östrogenpräparates mit einem Gestagenpräparat, bei der letzteres mindestens 10 Tage maximal 12 Tage pro Monat verabreicht wird. Das Gestagenpräparat bewirkt die sekretorische Umwandlung des Endometriums und schützt so vor einer Hyperplasie oder vor einem Endometriumkarzinom. Das Östrogenpräparat wird fortwährend, also ohne Unterbrechung wie bei einem Ovulationshemmer, verabreicht. Nach Beendigung der Einnahme des Gestagenpräparates kann mit einer menstruationsähnlichen Blutung gerechnet werden. Dieses Schema eignet sich für die Behandlung der Frau in den ersten drei Jahren nach dem Eintreten der Menopause. Kontinuierlich-kombinierte Gabe: das Östrogenpräparat und das Gestagenpräparat werden parallel und kontinuierlich (ohne Unterbrechung) verabreicht. Das verabreichte Gestagen wirkt als Antimitotikum auf das Endometrium und verhindert so die Bildung einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Endometriumkarzinoms. Bis auf eine leichte Schmierblutung in den ersten drei Monaten der Anwendung sollte dieses Schema mit einer Amenorrhoe einhergehen. Dieses Schema eignet sich vorwiegend für die Frau, welche sich seit ungefähr drei Jahren in der Postmenopause befindet. Dieses Behandlungsprotokoll ist allerdings durch mehrere Studien mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko negativ behaftet worden. Bei der Behandlung mit Tibolone ist eine zusätzliche Gabe eines Gestagens überflüssig. 3. Wahl eines geeigneten Östrogenpräparates Es stehen verschiedene Östrogene zur Auswahl, welche sich aufgrund des Verabreichungsmodus und der hepatischen Metabolisierung unterscheiden (Tabelle 3): 8

9 Tabelle 3: Substanz Äquivalenzdosis Äquivalenzdosis bei klim. Beschwerden bei Osteopenie Konjugierte equine Östrogene mg täglich, oral 0.3 mg tägl., oral Mikronisiertes Östradiol 2 mg täglich, oral 1 mg täglich, oral Transdermales Östradiol 50 µg pro ½ Woche 25 µg/½ Woche Östradiolvalerat 2 mg täglich, oral 1 mg täglich, oral Die Dosis richtet sich nach dem Beschwerdebild der Patientin. Wenn eine längerfristige Therapie geplant ist, kann man von Anfang an mit der Patientin eine spätere Dosisreduktion vereinbaren, wenn das Beschwerdebild dies zulässt. Bei chronischen Lebererkrankungen sowie bei Verdacht auf Thrombophilie sollte die transdermale Verabreichung bevorzugt werden. 4. Wahl eines geeigneten Gestagenpräparates Zur Auswahl des geeigneten Gestagenpräparates stehen verschiedene Gestagene zur Verfügung, die sich nicht nur in der Art der Applikation und der Äquivalenzdosis, sondern auch hinsichtlich der Partialwirkung unterscheiden. Unter dem Begriff Partialwirkung werden die unterschiedlichen Nebenwirkungen verstanden, welche aufgrund der Positionierung der Gestagene am Ursprung der Metabolisierung sämtlicher Steroide entstehen. Tabelle 4: Substanz Applikation Dosierung Partialwirkung Mikronisiertes Progesteron oral mg/d antimineralocorticoid Medroxyprogesteron oral 5-10 mg/d eher neutral Levonorgestrel transdermal 1.5 mg/pfl. eher neutral Dydrogesteron oral mg/d neutral Norgestrel oral 0.5 mg/d neutral Norethisteronazetat (NETA) oral 1 mg/d. androgen transdermal mg/d androgen Cyproteronazetat oral 2 mg/d antiandrogen 9

10 Für die Auswahl des geeigneten Gestagenpräparates sind daher zusätzliche Symptomkomplexe (wie Hirsutismus, Akne, Seborrhoe und androgenetische Alopezie) oder anamnestische Auffälligkeiten (Libidomangel oder Ödeme) entscheidend. 5. Wahl eines geeigneten Kombinationspräparates Die pharmazeutische Industrie hat eine ganze Reihe von vorgefertigten Hormonkombinationen bereitgestellt, welche die Durchführung der Substitutionsbehandlung erheblich vereinfacht hat. Meistens handelt es sich um kontinuierlich-kombinierte Schemata. 2. STEAR Tibolon ist ein künstliches Hormon, das durch die Metabolisierung in der Leber in hormonwirksame Metabolite umgewandelt wird. Tibolon gehört zur Wirkstoffklasse STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator), das je nach Gewebe eine selektive östrogene Aktivität, jedoch lokal auch gestagene oder androgene Wirkungen aufweisen kann. Tibolon ist derzeit die einzige, klinisch verfügbare Substanz dieser Gruppe. Es ist wirksam bei der Bekämpfung des klimakterischen Syndroms und bei der Vorbeugung der Osteoporose. Auf das Endometrium hat diese Substanz keinerlei proliferierende Wirkung, so dass uterine Blutungsstörungen unter Einnahme von Tibolon sehr selten sind. Zudem erhöht es, im Gegensatz zu den herkömmlichen östrogenhaltigen Präparaten, die mammographische Dichte der Brustdrüse nicht. Mastodynie ist unter Tiboloneinnahme selten. Aufgrund der androgenen Partialwirkung kann es libidosteigernd wirksam sein. Im Gegensatz zur herkömmlichen HRT hat Tibolon eine eher günstige Wirkung auf die Gerinnungsparameter. Tibolon ist damit geeignet bei Der Behandlung des klimakterischen Syndroms Bei Uterus myomatosus oder bei Adenomyosis uteri und klimakterische Beschwerden 10

11 Als Addback Therapie bei einer langfristigen Down-Regulation mit einem langwirkenden GnRH-Agonisten. 3. Kontraindikationen für eine Substitutionsbehandlung mit einem östrogenhaltigen Medikament Tabelle 5: Absolute Kontraindikationen für eine Substitutionsbehandlung: - Akute Thrombo-embolie - Aktuelles Mammakarzinom - Aktuelles Endometriumkarzinom - chronische und akute Lebererkrankungen Relative Kontraindikationen für eine Substitutionsbehandlung: Verifizierte Thrombophilie Unter Abwägung der Risiken und des Beschwerdebildes der Patientin kann eine transdermale Substitution oder eine nicht-hormonale Therapie eingesetzt werden. Erhöhtes Mammakarzinomrisiko Bei positiver Familienanamnese hinsichtlich dem Mammakarzinom kann die herkömmliche Östrogensubstitution restriktiv und nur nach eingehender Information der Patientin indiziert werden. Ein- oder zweijährige Mammographiekontrollen sind unerlässlich. Status nach Mammakarzinom Eine Behandlung mit einem Östrogenpräparat nach Mammakarzinom geht mit einem erhöhten Rezidivrisiko einher (HABITS-Studie). Daher müssen alternative Behandlungsmöglichkeiten bei der Beseitigung des klimakterischen Syndroms 11

12 ausgeschöpft werden. Innerhalb der ersten 5 Jahre kann eine klassische Oestrogensubstitution nur in absoluten Ausnahmefällen und nach eingehender Information der Patientin erfolgen. Koronare Herzkrankheit Bei einer bekannten koronaren Herzkrankheit sollte keine Hormonsubstitution eingeleitet werden. Bei der Diagnosestellung einer koronaren Herzkrankeit und bei gleichzeitigem Bestehen von klimakterischen Beschwerden kann eine Substitutionsbehandlung hingegen weitergeführt werden, da sie eine schützende Wirkung auf das Myokard ausübt. Hypercholesterinämie Vor Beginn einer HRT sollte ein Lipidprofil erstellt werden. Die Resultate des Lipidprofils können für die Wahl des Hormonpräparates mitentscheidend sein. Bei einer Hypercholesterinämie ist eine orale Substitutionsbehandlung empfehlenswert. Als Gestagen Progesteron oder Dydrogesteron verwenden. Jährliche Lipidkontrollen sind dringend erforderlich. Hypertriglyzeridämie Die transdermale Substitution oder Tibolon sind bevorzugt. Regelmässige jährliche Kontrollen des Lipidprofils sind auch hier notwendig! Endometriose Tibolon ist geeignet zur Add-Back-Therapie bei einer langfristigen Down-Regulation mit GnRH-Analoga. Die kontinuierlich-kombinierte Hormonsubstitution ist auch bei Zustand nach Hysterektomie empfehlenswert. Chronische Hepatopathie Bei schwerer Leberschädigung liegt aufgrund der ungenügende Metabolisierungskapazität der Leber häufig eine chronische Hyperöstrogenämie vor. 12

13 Wenn eine Hormonverabreichung notwendig ist, sollte nur eine transdermale Verabreichung erfolgen. 4. Nebenwirkungen einer Substitutionsbehandlung mit einem östrogenhaltigen Präparat Tabelle 6: Symptome Vorgehen Persistierende Wallungen Östrogendosierung erhöhen bis die Symptomatik sistiert. Bei erhöhter Östrogendosierung sollte die Dauer der Einnahme auf 6 Monate reduziert werden. Zyklusunregelmässigkeiten Während den ersten 3-6 Einnahmemonaten: Abwarten! Patientinnen sind vor Substitutionsbeginn über die Möglichkeit von uterinen Blutungsstörungen und deren Verlauf zu informieren! Meno- und Metrorhagien - Unter HRT und bei Endometriumsdicke >6 mm: fraktionierte Curettage - Ohne HRT und bei Endometriumsdicke <6 mm: Hydrosonographie Bei Unregelmässigkeiten des Endometriums: fraktionierte Curettage und histologische Abklärung der Endometriumstruktur. Bei unauffälligem Endometrium und erneuter unerwarteter Blutung ist auf jeden Fall eine histologische Abklärung nach fraktionierter Curettage nötig. 13

14 Gewichtszunahme 1-2 kg sind durch hormonbedingte Natrium- resp. Wasserretention möglich. Störende Gewichtszunahme >2 kg: Häufig bedingt durch den anabolen Partialeffekt des Gestagens. Gestagen mit geringerem androgenem Partialeffekt wählen (Progesteron oder Dydrogesteron) Mastodynie Häufig nur vorübergehend (3-6 Monate) bei Status nach langjährigem Oestrogenmangel. Bei stark störender Mastodynie: Oestrogendosierung reduzieren oder Wechsel auf Tibolon. 5. Nicht-hormonelle Therapien Für die Behandlung des klimakterischen Syndroms können auch nicht-hormonale Wirkstoffe verwendet werden. Schwach wirksam sind folgende Substanzen: 1. SSRIs (Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren): Unter den Antidepressiva Venlafaxin und Fluoxetin kann es innerhalb von vier Wochen im Vergleich zu einem Placebo zur mässigen Linderung der klimakterischen Beschwerden (Hitzewallungen) kommen. Diese Substanzen sind eher indiziert, wenn das klimakterische Syndrom auch mit einer antidepressiven Stimmung einhergeht. 2. Clonidin, ein Antihypertonikum (0,1mg täglich): ein α-adrenerger Agonist ohne gleichzeitige Wirksamkeit auf Blutdruck und Herzrhythmus. Clonidin beeinflusst günstig die Zentren der Hirnbasis einschließlich den Hypothalamus und verringert die zirkulierende Konzentration des Noradrenalins, welches massgeblich an der Entstehung der Hitzewallungen beteiligt ist. Clonidin ist weniger wirksam als eine herkömmliche Behandlung mit Hormonen 14

15 3. Phytotherapeutika, gewonnen aus pflanzlichen Zutaten wie Cimicifuga racemosa, können bei sehr leichten klimakterische Beschwerden verwendet werden. Grosse, randomisierte placebo-kontrollierte Studien zur Wirksamkeit fehlen. Die Langzeitwirkung von Phytotherapeutika auf Brust und Blutgerinnung sind weitgehend unklar. 6. Praktische Empfehlungen 1. Jede Gabe von hormonell wirksamen Präparaten braucht eine klare Indikationsstellung und muss individuell entschieden werden. Die Behandlung des klimakterischen Syndroms und die Verbesserung einer östrogenmangelbedingten schlechten Lebensqualität sind die Hauptindikationen für eine Hormontherapie (HRT). Die HRT bleibt die wirksamste Therapiemöglichkeit. Bei leichteren Beschwerden stehen Alternativen zur Verfügung (Kapitel 12). 2. Vor Beginn der Therapie müssen die Vorteile und Risiken einer Hormontherapie mit der Patientin besprochen werden. Die Entscheidung zur Therapie erfolgt zusammen mit der voll informierten Patientin. 3. Eine Behandlung mit einem östrogenhaltigen Präparat wegen klimakterischen Beschwerden sollte zunächst über einen Zeitraum von circa 12 Wochen eingesetzt werden. Später kann sie, unter Abwägung der Vor- und Nachteile, der Therapie über einen Zeitraum von maximal fünf Jahren durchgeführt werden. Klimakterische Beschwerden können allerdings bereits vor dem Eintritt der Menopause auftreten und länger als 5 Jahre nach der Menopause andauern. Daher sollte mit der Patientin bereits zu Beginn der Therapie mit einem östrogenhaltigen Präparat über eine spätere Dosisreduktion gesprochen werden. Eine Hormontherapie sollte nicht länger fortgeführt werden, als eine Indikation gegeben ist. Eine Langzeittherapie ist gerechtfertigt bei Frauen, deren Symptome nur mit Östrogenen beherrscht werden können, bei symptomatischen Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko und zur Osteoporoseprävention, wenn keine Alternative infrage kommt. Bei der Entscheidung für eine längerfristige Behandlung mit einem östrogenhaltigen Präparat müssen die Vorteile der Behandlung gegenüber den Nachteilen abgewogen werden und dieses mit der Patientin erörtert 15

16 werden. Die Gründe für eine initiale Behandlung sowie für eine längerfristige Behandlung müssen jeweils schriftlich im Dossier festgehalten werden. 4. Die Resultate von WHI und HERS dürfen nicht auf Frauen mit früher (40-50 Jahre) oder vorzeitiger (<40 Jahre) Menopause sowie auf symptomatische peri- und früh-postmenopausale Frauen mit zeitgerechter Menopause übertragen werden. 5. Eine HRT bessert urogenitale Beschwerden und trägt durch die Behandlung der Dyspareunie zur Erhaltung einer positiv gelebten Sexualität bei. Randomisierte Studien zeigen, dass eine Östrogengabe urogenitale Beschwerden (Dyspareunie, atrophe Kolpitis, vulvovaginaler Pruritus, atrophe Urethrozystitis) verbessern. Fehlt eine Indikation für eine systemische Östrogengabe, kann auch eine lokale Östrogengabe mit Östriol erfolgen. Bei einer lokalen Östrogenapplikation ist eine zusätzliche Gestagengabe nicht erforderlich. 6. Die Wirkung einer Östrogentherapie auf die Libido ist umstritten, doch liegen Daten für den günstigen Effekt bei der Gabe von Tibolon oder von Androgenen vor. Für letztere Therapie fehlen heute noch die geeigneten Präparate. 7. Unter Hormontherapie bessern sich unspezifische peri- und postmenopausale Gelenk- und Gliederschmerzen. Haut- und Schleimhäute sowie Bindegewebe sprechen günstig auf Östrogene an. Die Wundheilung kann durch eine Östrogenbehandlung beschleunigt werden. Die Hautalterung kann verlangsamt, aber nicht aufgehalten werden. Durch exzessive Sonnenexposition gesetzte Hautschäden werden durch Östrogene nicht rückgängig gemacht. 8. Kognitive Funktionen können durch Östrogene verbessert werden. Eine endogene Depression wird durch Östrogene alleine nicht beeinflusst. Eine depressive Verstimmung findet sich oft zusätzlich im Rahmen des klimakterischen Syndroms und kann durch eine Östrogensubstitution effektiv behandelt werden. 9. Die Osteoporose- und Frakturprävention ist einer der gesicherten Nutzen einer Östrogengabe. Allerdings stehen heute für die Therapie der Osteoporose alternative, gar wirksamere Substanzen zur Verfügung, so dass bei einer alleinigen Osteoporose eine Substitutionsbehandlung mit einem Östrogen 16

17 nicht mehr Therapie der ersten Wahl ist. Eine anamnestische Erfassung der Risikofrakturen für Osteoporose und der Zusammensetzung der Ernährung, sowie eventuell auch ein messtechnisches Screening der Osteoporosegefährdung sind weiterhin Bestandteil der ärztlichen Betreuung einer peri- und postmenopausalen Frau. Für die Osteoporoseprophylaxe können auch niedrigere Östrogendosierungen angewendet werden als die, welche bei der Behandlung des klimakterischen Syndroms verwendet werden. Allerdings fehlt hinsichtlich der Wirksamkeit der niedrigen Östrogendosierung noch die notwendige wissenschaftliche Evidenz (keine Knochenfrakturstudien). Eine Östrogensubstitution ist ohne zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D sinnlos. 10. Herz- und Kreislauferkrankungen stellen bei der älteren Frau die häufigste Todesursache dar. Obwohl die günstige Auswirkung einer Östrogengabe auf das Lipidprofil und auf die Gefässwand eindeutig sind, besteht heute keine Indikation für eine Behandlung mit Östrogenen zur kardiovaskulären Prävention (Primärprävention). In den ersten Anwendungsjahren kommt es zu einem Anstieg des Thromboserisikos (circa 1 bis 2 zusätzliche Erkrankungen bei 5000 bis 8000 Frauen), welche bei einer vorbestehenden Atherosklerose zu lokalen Thrombosen und Embolien führen kann. Daher ist der Beginn einer Östrogenbehandlung bei bereits bestehender atherosklerotischer Gefässerkrankung (zum Beispiel nach einem Insult) oder nach einem akuten Myokardinfarkt oder bei Angina pectoris kontraindiziert. Nach einem koronaren Ereignis dürfen Frauen, die bereits zuvor unter einer Östrogentherapie standen, Östrogene weiterhin einnehmen, da in dieser Situation das Thromboserisiko durch die Östrogenbehandlung nicht weiter erhöht wird. 11. Frühe Menarche, späte Menopause und Adipositas erhöhen das Mammakarzinomrisiko messbar. Eine Östrogenbehandlung erhöht nach einer Anwendungsdauer von mindestens fünf Jahren das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken signifikant. Darüber hinaus erhöht die Einnahme von östrogenhaltigen Präparaten das Risiko für abklärungsbedürftige Veränderungen in der Mammographie. Daher sollten mindestens alle zwei Jahre Mammographiekontrollen durchgeführt werden, da 17

18 mit der Mammographie maligne Veränderungen im Brustdrüsengewebe frühzeitig nachgewiesen werden können. 12. Bei der Behandlung des klimakterischen Syndroms gibt es zu den herkömmlichen östrogenhaltigen Präparaten nur zwei wirksame hormonelle Alternativen: Tibolon, ein STEAR ( Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator ) (Livial ) Gestagene, wie Medroxyprogesteronazetat (Prodafem ) oder Megestat Schwach wirksam, jedoch wirksam, sind auch folgende Substanzen: Venlafaxin, ein Antidepressivum (Efexor ) und Serotonin-Uptake- Inhibitoren: es kann mit einer 50 % Reduktion der Hitzewallungen innerhalb von sechs Wochen gerechnet werden. Besonders wenn die depressive Komponente des klimakterischen Syndroms im Vordergrund steht, sind diese Substanzen indiziert. Clonidin, ein Antihypertonicum (Catapresan, 0.1mg täglich): ein α- adrenerger Agonist ohne gleichzeitige Wirksamkeit auf Blutdruck und Herzrhythmus. Clonidin beeinflusst die Zentren in der Hirnbasis einschließlich den Hypothalamus günstig und verringert die zirkulierende Konzentration des Noradrenalins, welches massgeblich an der Enstehung der Hitzewallungen beteiligt ist. Clonidin ist weniger wirksam als eine Behandlung mit Östrogenen. Zur Osteoporoseprophylaxe kann eine Behandlung mit Raloxifen, ein SERM (selektiver Östrogen-Rezeptormodulator) (Evista ), durchgeführt werden. Allerdings ist Raloxifen nur bei Osteoporose der Wirbelsäule wirksam jedoch nicht bei klimakterischer Beschwerden. Raloxifen ist auch bei Thromboserisiken kontraindiziert. Die Risiken einer langfristigen Anwendung dieser Alternativsubstanzen bei der Therapie des klimakterischen Syndroms sind nicht bekannt. 18

19 Grundlagen der Osteoporose Um die Zeit der Menopause beschleunigt sich bei manchen Frauen der Verlust der Knochenmasse, so dass sich nach einigen Jahren eine Osteoporose entwickelt, welche mit einem höheren Risiko für Knochenfrakturen einhergehen kann. Definition Osteoporose Die Osteoporose ist definiert als eine systemische Skeletterkrankung, die infolge verminderter Knochenmasse und Qualität durch eine verminderte Widerstandsfähigkeit des Knochens charakterisiert ist, welches wiederum mit einem erhöhten Frakturrisiko einhergeht. Prävention der Osteoporose Die Prävention der Osteoporose sollte alle Maßnahmen umfassen, die verhindern, dass die Krankheit Osteoporose auftritt, insbesondere, dass Frakturen durch diese Erkrankung entstehen. Sie umfasst alle Maßnahmen, die dahin zielen, den größtmöglichen Wert für die maximale Knochenmasse im jugendlichen und jungen Erwachsenenalter zu erreichen oder den physiologischen Abbau nach der Menopause und im Alter zu verlangsamen sowie den pathologischen Knochenverlust und das Auftreten von Frakturen zu verhindern. Erfassung der Risikofaktoren für die Osteoporose 1. Anamnestische Erfassung der Risikofaktoren Tabelle 7: Risikofakturen für Osteoporose Relatives Frakturrisiko (R.R.) 1-2 Relatives Frakturrisiko (R.R.) 2 Östrogenmangel Alter 70 Jahre Endogene Östrogenexposition < 30 Jahre Frühzeitige Menopause < 45 Jahre Calciumzufuhr < 500 mg/tag Klimakterium praecox Primärer Hyperparathyreoidismus Status nach osteoporotischer Fraktur 19

20 Rheumatoide Arthritis Femurhalsfraktur bei Verwandten 1. Grades Morbus Bechterew Kortikosteroidtherapie Therapie mit Antiepileptika Chron. Gastrointestinalerkrankung Hyperthyreose Erhöhter Knochenabbau Diabetes mellitus Anorexia nervosa Nikotinabusus > 10 Z. tgl. BMI < 18 k/m 2 Alkoholabusus fehlende physische Aktivität Chronische Niereninsuffizienz Organtransplantation Eine Bestimmung der Knochendichte mittels DEXA ist gerechtfertigt wenn: 1 Risikofaktor mit R.R. 2 vorliegt 2 Risikofakoren mit R.R. 1-2 vorliegen 2. Osteosonographie Die quantitative Ultraschalluntersuchung ist als Screeningmethode gegenüber den radiologischen Methoden eine kostengünstigere (allerdings auch umstrittene) Alternative zur Osteodensitometrie. Nicht nur die diagnostische Genauigkeit sondern auch die Reproduzierbarkeit der Bestimmungen ist gegenüber DEXA viel geringer. Daher ist die Osteosonographie nicht für die Diagnose der Osteoporose geeignet, wenn ein oder mehr Risikofaktoren für eine Osteoporose vorliegen. Sie ist lediglich als Screeningmethode bei Frauen zwischen dem 60. und dem 65. Lebensjahr geeignet. Bei einem negativen T-Score ist zur Bestätigung des Befundes eine Osteodensitometrie mittels DEXA indiziert. Die Osteosonographie ist ebenfalls zur Verlaufskontrolle nicht geeignet. 3. Osteodensitometrie mittels DEXA (Doppel-Energie Röntgenabsorptiometrie) 20

21 Die Patientinnen der Hormonsprechstunde der Universitätsfrauenklinik Basel erhalten die indiziert DEXA-Untersuchung. Obwohl die Interpretation der Resultate durch den Osteologen erfolgt, sind Einblicke in die Beurteilung der Ergebnisse der Osteodensitometrie auch für den Gynäkologen unerlässlich, damit eine ganzheitliche Beratung (auch unter der Berücksichtigung eventueller klimakterischer Beschwerden) erfolgen kann. 21

22 Tabelle 8: Technische Details der DEXA-Methode Messorte: LWS und Femur Messstruktur: Spongiosa und Corticalis Reproduzierbarkeit (%): 1-2 % Genauigkeit (%): 3-5 % Stralenexposition (msv): <0.05 Messdauer (Min.): circa 10 T-Score: Der T-Score drückt die Abweichung eines Messwertes in Standardabweichungen (SD) vom Mittelwert der durchschnittlichen maximalen Knochendichte aus ( peak bone mass ), die im jungen Erwachsenenaler von 25 bis 40 Jahren gemessen wird. Z-Score: Der Z-Wert drückt die Abweichung eines Messwertes in Standardabweichungen (SD) vom Mittelwert der durchschnittlichen Knochendichte einer gleichalrtigen Population aus. Die Z-Score wird für die Osteoporosediagnostik nicht mehr verwendet. Normal Knochendichtewert (BMD) innerhalb einer Standardabweichung vom Mittelwert junger Erwachsener (T-Score > -1) Osteopenie Knochendichtewert (BMD) innerhalb einer Standardabweichung junger Erwachsener, aber weniger als 2.5 Standardabweichungen unterhalb des Wertes (T-Score 1 bis 2.5) Osteoporose Knochendichtewert (BMD) 2.5 SD oder mehr unterhalb des Mittelwertes für junge Erwachsene (T-Score > -2.5) 22

23 4. Erfassung der täglichen Calciumeinnahme in der Prävention und Behandlung der Osteoporose Eine anamnestische Erfassung der täglich eingenommenen Menge Calcium ist für die Erfassung des Osteoporoserisikos unerlässlich. Die Menge des tatsächlich eingenommen Calciums muss in Relation zu den Bedürfnissen gesetzt werden, welche je nach Lebenssituation unterschiedlich sein kann. Tabelle 9: Calciumbedarf und zufuhr: Lebensphase mg / Tag Kinder ab 1 Jahr 800 Adoleszente 1200 bis 1500 Frauen in der reproduktiven Lebensphase 1000 Postmenopausale Frauen mit HRT 1000 Postmenopausale Frauen ohne HRT 1000 bis 1500 Frauen > 65 Jahre 1500 Schwangere und stillende Frauen 1000 bis 1200 Die Bioverfügbarkeit von Calcium aus Milch und Milchprodukten ist höher als diejenige aus pflanzlichen Nahrungsmitteln. Daher stammt der grösste Teil des Nahrungscalciums idealerweise aus der Milch. Empfehlenswert sind drei bis vier Portionen täglich, z.b. ein Glass Milch, ein Becher Joghurt und 1 Stück Käse. Calcium-reiche Mineralwasser können ebenfalls empfohlen werden. Neben einer genügenden Calciumzufuhr ist eine adäquate Versorgung mit Vitamin D wichtig. Bei einer Calcium- und Vitamin D-Supplementation treten vor allem bei Personen im Altersheim weniger Frakturen auf. Eine Calcium- und Vitamin D- Supplementation allein hält den hormonmangelbedingten Knochensubstanzverlust in der Menopause nicht auf. Umgekehrt ist eine adäquate Östrogenbehandlung ohne ausreichende Versorgung mit Calcium für den Erhalt der Knochenreserve nicht effektiv. 23

24 5. Vitamin D in der Prävention und Therapie der Osteoporose Neben der Gewährleistung einer adäquaten Calciumsupplementation in der täglichen Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme sollte genug Vitamin D zur Verfügung gestellt werden. Vitamin D 800 Einheiten / Tag Einheiten / Jahr Bei ungenügender Sonnenexposition müssen diese Mengen in der Nahrung oder medikamentös bereitgestellt werden. 4. Empfehlungen zur Prävention oder Therapie bei einem vorhandenen Risiko für eine Osteoporose 1. Rolle der Hormonsubstitution mit einem östrogenhaltigen Präparat Eine Hormonbehandlung mit einem östrogenhaltigen Hormonpräparat kann den menopausebedingten Knochensubstanzverlust aufhalten und das Risiko einer osteoporotischen Fraktur senken. Die für den Erhalt der Knochensubstanz benötigte Östrogendosis ist niedriger als die, die für die Beseitigung von klimakterischen Beschwerden erforderlich ist. Nach Absetzen des Östrogenpräparates setzt der Knochensubstanzverlust wieder ein. Daher ist für eine adäquate Osteoporoseprophylaxe eine langfristige Verabreichung eines östrogenhaltigen Präparaten erforderlich. Diese muss individuell unter Berücksichtigung der Risikofaktoren für das Mammakarzinom und kardiovaskuläre Komplikationen evaluiert und mit der Patientin besprochen werden. Östrogenhaltige Präparate sind kostengünstiger als die alternativen Behandlungsmöglichkeiten und die Langzeitrisiken sind ebenfalls besser bekannt. So behält die Gabe eines östrogenhaltigen Präparates bei der Vorbeugung und Behandlung der Osteoporose einen hohen Stellenwert. Derzeit wird zur Prävention der Osteoporose folgendes Vorgehen empfohlen: 24

25 Eine Therapie mit HRT sollte zunächst für einen Zeitraum von 5 Jahren erfolgen. Die adäquate Zufuhr mit Calcium und Vitamin D muss sichergestellt werden Jährliche gynäkologische Kontrolluntersuchung mit Brustpalpation, Messung von Grösse und Gewicht Mammographie alle zwei Jahre Nach Absetzen einer HRT, welche über einen Zeitraum von fünf Jahren durchgeführt wurde, sollte etwa 3 Jahre später eine Osteodensitometrie mittels DEXA durchgeführt werden. Nach einer Einnahmedauer von fünf Jahren, Auslassversuch oder Umstellung auf eine niedrigere Dosierung des Östrogenpräparates Falls jedoch beim Auslassversuch oder bei der Anwendung der niedrigeren Östrogendosierung erneut klimakterische Beschwerden auftreten, sollte die bislang wirksame Östrogendosierung beibehalten werden. Beim Auftreten einer osteoporotischen Fraktur (Knochenbruch trotz minimalem Trauma, akute Grössenabnahme > 2 cm) muss eine osteologische Abklärung veranlasst werden. 2. SERM s (selektive Oestrogenrezeptormodulatoren) Bei einer Osteoporosegefährdung im Bereich der Wirbelsäule ist Raloxifen (Evista, 60 mg täglich) eine geeignete Therapie, insofern eine genügende Suplementierung mit Calcium und Vitamin D zur Verfügung gestellt wird. Bei einer manifesten Osteoporose wird eine Osteodensitometrie mittels DEXA nach einer Behandlungsdauer von zwei Jahren empfohlen. Als Kontraindikationen gelten: Klimakterisches Syndrom Thrombose und/oder Lungenembolie in der Vorgeschichte Familiäre Thrombophilie 25

26 Bei einer Osteoporose im Femurhalsbereich sind Biphosphonate den Vorzug zu geben, da SERM s bei einer Osteoporose im Femurhalsbereich als weniger wirksam gelten. Prof. Ch. De Geyter Abt. Gyn. Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Frauenspital Universität Basel 26