Dopamin-Transporter- und Dopamin-D 2 -Rezeptor- SPECT bei Erkrankungen der Basalganglien

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1 Nuklearmedizinische Gehirndiagnostik 195 Dopamin-Transporter- und Dopamin-D 2 -Rezeptor- SPECT bei Erkrankungen der Basalganglien Dopamine-Transporter SPECT and Dopamine-D 2 -Receptor SPECT in Basal Ganglia Diseases Autor Institut S. Hesse, H. Barthel, A. Seese, O. Sabri Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Leipzig Schlüsselwörter " Basalganglien " Parkinson " Dopamin " Dopamin-Transporter " SPECT Key words " basal ganglia " Parkinson " dopamine " dopamine transporter " SPECT Bibliografie DOI /s Nuklearmediziner 2007; 30: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Dr. Swen Hesse Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Leipzig A.ö.R. Stephanstr Leipzig Tel.: +49/341/ Fax: +49/341/ swen.hesse@medizin.unileipzig.de Zusammenfassung Bei den Basalganglien handelt es sich um eine Gruppe von subkortikalen Kernen des extrapyramidalmotorischen Systems, die bei der Ausgestaltung von Bewegungsabläufen eine zentrale Rolle spielen. Zu den Erkrankungen, die mit einer Funktionsstörung der Basalganglien, insbesondere der dopaminergen Neurotransmission, einhergehen, gehören zum Beispiel der Morbus Parkinson, die Chorea Huntington und der Morbus Wilson. Die Positronen-Emissions-Tomografie beziehungsweise Single-Photonen-Emissions-Computer-Tomografie (SPECT) haben nicht nur zum Verständnis der Pathophysiologie dieser Erkrankungen beigetragen, sondern bieten mittlerweile in Fällen schwieriger differenzialdiagnostischer Entscheidungen eine valide Hilfe in der klinischen Routine, so zum Beispiel in der Abgrenzung der Parkinson-Krankheit vom essenziellen Tremor beziehungsweise in der Differenzialdiagnostik atypischer Parkinson-Syndrome. Der vorliegende Artikel fasst die wichtigsten Befunde der Dopamin-Transporter- und Dopamin- Rezeptor-SPECT bei Erkrankungen der Basalganglien zusammen. Einleitung Als Basalganglien werden subkortikale Kerne beziehungsweise Kerngebiete zusammengefasst, die für die Ausgestaltung von Bewegungsabläufen, Kognition und Emotion eine wichtige Rolle spielen. Zu den Basalganglien gehören (rostral) der Nucleus caudatus, der Nucleus lentiformis, der aus dem Putamen und dem Pallidum (interner und externer Globus pallidus) besteht, und der Nucleus accumbens sowie (kaudal) der Nucleus subthalamicus und die Substantia nigra (SN). Nucleus caudatus und Putamen bilden als Striatum sowohl eine morphologische als auch Abstract The basal ganglia comprise a group of subcortical nuclei, which are essential for motor control. Dysfunction of these areas, especially in dopaminergic transmission, results in disordered movement and neurological diseases such as Parkinson s disease, Wilson s disease, or Huntington disease. Positron emission tomography and single photon emission computed tomography (SPECT) have enhanced the understanding of the underlying pathophysiology, but they much more contribute to the early differential diagnosis of patients suffering from Parkinsonian syndrome in routine care. The present article provides dopamine transporter and D 2 receptor SPECT findings in selected movement disorders. eine funktionelle Einheit. Die Basalganglien erhalten Projektionen aus dem Kortex, der SN, und anderen Kerngebieten des Zentralnervensystems, zum Beispiel den (serotonergen) Raphé-Kernen, und stehen eng mit dem Thalamus in Verbindung. Sie sind so in komplexe (limbische, motorische) Regelschleifen eingebunden und ein wesentlicher Bestandteil des extrapyramidalmotorischen Systems. Neben exzitatorischen glutamatergen und inhibitorischen GABAergen Verbindungen stellen insbesondere die von den Nervenzellen der SN (Pars compacta) ausgehenden dopaminergen Projektionen zum Striatum heute einen besonders stark erforsch-

2 196 Nuklearmedizinische Gehirndiagnostik ten Modulationsweg innerhalb der Basalganglien dar, da die Degeneration dieser zu den Symptomen der Parkinson-Krankheit (PK, Morbus Parkinson, idiopathisches Parkinson-Syndrom) führt. Zu den neurologischen Krankheiten, die mit einer Funktionsstörung der Basalganglien einhergehen, gehören zudem weitere mit einem Parkinson-Syndrom (PS) einhergehende degenerative Erkrankungen wie die Multisystematrophie (MSA), Dystonie-Syndrome (Torticollis spasmodicus, Athetose, Tardive Dystonie), Choreatische Syndrome (Chorea Huntington, Hemiballismus, Tardive Dyskinesie) und Tic-Störungen (zum Beispiel das Tourette-Syndrom). Andere neuropsychiatrische Störungen, die mit einer Dysfunktion der Basalganglien verknüpft werden, sind die Aufmerksamkeits-Defizit/ Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) und die Zwangsstörung. Mittels der Single-Photonen-Emissions-Computer-Tomografie (SPECT) und der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) können sowohl Veränderungen auf Transmitterebene als auch metabolische Veränderungen (Veränderungen der synaptischen Integrität) in vivo dargestellt und quantifiziert werden. Dieser Artikel gibt eine Übersicht über Befunde der Dopamin-Transporter (DAT)- und Dopamin-D 2 -Rezeptor (D2R)-SPECT bei Basalganglien-Erkrankungen mit Schwerpunkt auf dem Potenzial dieser Methoden in der Früh- und Differenzialdiagnose des PS. Radiotracer für die Dopamin-Transporterund Dopamin-D 2 -Rezeptor-SPECT Die an den Terminalen dopaminerger Neurone liegenden, membranständigen DAT regulieren die Menge des Dopamins im synaptischen Spalt durch Wiederaufnahme des Dopamins nach dessen Interaktion am postsynaptischen Rezeptor und spielen sehr wahrscheinlich auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der PK. Für die Darstellung des DAT mittels SPECT gibt es eine größere Zahl an Radiotracern, zumeist Kokainderivate, wie die 123 I-markierten Tropane β-cit, IPT, FP-CIT (DaTSCAN, General Electric Healthcare, München) oder das 99m Tc-markierte TRO- DAT-1. Da die Expression von DAT an vitale Neurone gebunden ist, reflektiert die Anreicherung der Radiotracer nicht nur die Dichte und Funktion der DAT, sondern auch die Integrität der nigrostriatalen Neurone, sodass sich die Degeneration dopaminerger Neurone sensitiv erfassen lässt. Dopamin-Rezeptoren finden sich auf zirka 80 % der striatalen Neurone, wobei im ventralen Striatum vorwiegend D 1 - und im dorsalen Striatum hauptsächlich D 2 - und D 3 -Rezeptoren lokalisiert sind. Die am weitesten verbreiteten SPECT-fähigen Radioliganden für den striatalen D 2 -like Rezeptor (D2R) sind die 123 I-markierten Substanzen Iodobenzamid (IBZM) und Epideprid. Das Parkinson-Syndrom Die Parkinson-Krankheit Etwa 80 % der Patienten mit PS leiden an der PK. Bei dieser Erkrankung kommt es infolge einer fortschreitenden Degeneration der nigrostriatalen dopaminergen Neurone zu einer Hypokinese (deren Nachweis für die Diagnosestellung obligat ist) und zu Tremor, Rigor oder Störung der Stellreflexe. Nicht-motorische Symptome wie eine Demenz und/ oder vegetative Störungen sind häufig begleitend. Bei typisch einseitigem Beginn, dem Vorhandensein aller oben genannten Kardinalsymptome sowie einem guten Ansprechen auf eine dopaminerge Medikation ist die Diagnose einer PK zuverlässig zu stellen. Die Frühzeichen können jedoch sehr diskret sein, sodass (gemessen an neuropathologischen und in populationsbasierten Untersuchungen) bei bis zu 25 % der Patienten mit einer PK diese nicht erkannt wird [40, 54]. Selbst bei erfahrenen Spezialisten für Bewegungsstörungen liegt die Unsicherheit der klinischen Diagnose bei 4 15% [10, 17]. Zu den Fehldiagnosen gehören der essenzielle Tremor (ET), das vaskuläre PS (VP), die progressive supranukleäre Blickparese (PSP), die MSA (als Parkinson-Variante MSA-P), seltener die Alzheimer-Krankheit (AK), die Lewy-Körperchen-Demenz (dementia with Lewy bodies, DLB) und das durch Arzneimittel induzierte PS. Kriterium für den Nachweis einer PK ist eine in den Putamina betonte Reduktion der DAT-Verfügbarkeit beidseits striatal, wobei das zur klinisch mehr betroffenen Seite kontralaterale Striatum eine ausgeprägtere Minderung aufweist. Ursächlich für die putaminale Prädominanz der DAT-Reduktion ist die bei der PK bevorzugte Degeneration der ventrolateralen Anteile der SN, die in das Putamen projizieren. Ein Quotient aus der Anreicherung im Putamen und im Kaudatuskopf unter 0,8 ist ein guter Indikator für das Vorliegen einer PK. Patienten ohne Neurodegeneration und Patienten mit einer PK können bereits im frühen klinischen Stadium (Hoehn & Yahr I, Hemi-Parkinson ) in den meisten Fällen visuell gut voneinander unterschieden werden ( " Abb. 1). Durch eine (zusätzliche) einfache semiquantitative Analyse wird die visuelle Bewertung unterstützt und die Interpretation von Grenzfällen ( " Abb. 2) erleichtert; es können so die Patienten sicher und nahezu überlappungsfrei unterschieden werden [36]. Die bilaterale Abnahme der DAT-Verfügbarkeit zeigt bei Patienten mit streng einseitiger Erkrankung einen präklinischen Verlust dopaminerger Neurone auf der zunächst asymptomatischen Seite an. Die Höhe der DAT-Verfügbarkeit korreliert mit dem Schweregrad der PK und (exponentiell) mit der Dauer der Erkrankung [6, 55], wobei die jährliche Abnahme der DAT-Verfügbarkeit bei Parkinson-Patienten 6 11 % beträgt und damit deutlich höher als die normale altersentsprechende Abnahme der DAT (0,8 %/Jahr) [33] liegt. Aufgrund der möglichen präklinischen Erfassung eines Verlustes nigrostriataler Neurone eignet sich die DAT-SPECT, um bei Abb. 1 Transversale [ 123 I]FP-CIT- (links) und [ 123 I]IBZM- (Mitte) SPECT in Höhe der Corpora striata bei einem Patienten mit PK. Die Seite mit der höheren DAT-Reduktion (Pfeil) weist eine höhere D2R-Bindungskapazität (Pfeil) auf. Rechtes Bild: normales [ 123 I]FP-CIT-SPECT bei einem Patienten mit einem essenziellen Tremor. Hesse S et al. Dopamin-Transporter- und Dopamin-D 2 -Rezeptor-SPECT Der Nuklearmediziner 2007; 30:

3 Nuklearmedizinische Gehirndiagnostik 197 Abb. 2 Diagnostische Grenzfälle : Die [ 123 I]FP-CIT-SPECT zeigen jeweils einen Patienten mit Hemi-Parkinson-Symptomatik. Bei Patient A (Morbus Parkinson, PK) sind die Dopamin-Transporter (DAT) im Putamen auf beiden Seiten reduziert (linksbetont, kontralateral zur rechtsseitigen Klinik. Die Reduktion lässt sich anhand der im Vergleich zu B höheren Hintergrund-Aktivität erahnen.). Die Quantifizierung bei Patient B erbrachte eine normale DAT-Verfügbarkeit, auch im rechten Putamen, in dem die Anreicherung etwas niedriger zu sein scheint. Möglicherweise handelt es sich hier um einen Alterseffekt [45]; eine altersabhängige Schwelle für das Entstehen einer PK wurde bisher mittels SPECT nicht nachgewiesen [46]. Patienten mit einem Risiko für eine PK (positive Familienanamnese, genetisches Risiko, prämotorische Zeichen wie An- oder Hyposmie beziehungsweise Depression) die Entwicklung der Erkrankung vorherzusagen. Bei PK-Patienten ist die D2R-Bindungskapazität normal oder sogar im zur klinisch dominierenden Seite kontralateralen Putamen erhöht als Ausdruck einer Rezeptor-Hochregulation (oder der Dopamin-Depletion, " Abb. 1). Letzterer Befund findet sich bei 56 % der Patienten, sodass auf individueller Basis allein anhand D2R-SPECT die Diagnose einer PK nicht möglich ist [63], zusammen mit dem Nachweis einer DAT-Reduktion die diagnostische Sicherheit der SPECT steigert, insbesondere in der Abgrenzung zu anderen degenerativen Ursachen des PS oder eines VP, bei denen keine D2R-Hochregulation (stattdessen häufig eine Verminderung der D2R-Verfügbarkeit, siehe unten) vorliegt. Die erhaltene D2R-Verfügbarkeit ist Voraussetzung für ein Ansprechen auf die L-Dopa-Therapie [56], sodass mit Hilfe der [ 123 I]IBZM-SPECT das Therapieansprechen, aber auch die Entwicklung von PK-untypischen Symptomem vorausgesagt werden kann. Tremor-Syndrome und nicht-neurodegenerativ bedingte PS Die wichtigste Differenzialdiagnose der PK stellt der ET dar. Der charakteristische Ruhetremor bei Parkinson-Patienten ist gut vom ET, der als symmetrischer Halte-, Aktionstremor der Hände und Arme mit / ohne Kopftremor definiert ist, zu unterscheiden. Allerdings kann auch bei Patienten mit PK zu Beginn ausschließlich ein Haltetremor vorkommen. Diagnostisch schwierig wird es, wenn ein (unilateraler) Ruhetremor gleichzeitig mit einem ET besteht. Ungefähr bei einem Fünftel der Patienten, bei denen ein ET diagnostiziert wurde, war der Tremor durch eine PK bedingt [21], und umgekehrt [35]. Erschwerend für die differenzialdiagnostische Zuordnung kommt hinzu, dass ein Teil der Patienten mit ET in der Folgezeit ein PS entwickelt [51]. Mittels DAT-SPECT gelingt der Nachweis einer dopaminergen Neurodegeneration und somit die Abgrenzung von Patienten mit einem ET, bei denen kein dopaminerges Defizit vorliegt, mit 97 % Sicherheit [6]. Auch atypische / andere (symptomatische) Tremorsyndrome lassen sich mittels DAT-SPECT weiter charakterisieren [37]. Die chronische Gabe antidopaminerger Medikamente, insbesondere von Antipsychotika, aber auch Antiemetika, oder Kalziumkanalblockern, kann ein PS hervorrufen, das sich nicht oder nur gering von einer PK unterscheidet. Dieses sogenannte medikamenten-induzierte PS [59], dessen Prävalenz unterschätzt wird, zeigt eine normale DAT-Verfügbarkeit, sodass die DAT-SPECT eine sichere Abgrenzung zum neurodegenerativ bedingten PS erlaubt. Die Symptome eines medikamenten-induzierten PS können auch lange Zeit nach Beendigung der Therapie bestehen bleiben, möglicherweise korrelierend mit einer persistierenden Reduktion der D2R-Verfügbarkeit ( " Abb. 3). Der Schweregrad der extrapyramidalen Symptomatik korrespondiert mit dem Grad der D2R-Reduktion [32]. Eine unaufällige DAT-SPECT kann bei Verdacht auf ein psychogenes PS helfen, eine organische Ursache der Symptome auszuschließen [59]. Da jedoch die DAT-Verfügbarkeit bei (chronischer und gegebenfalls ein psychogenes PS begleitender) Depression erniedrigt sein kann [41], besteht hier das Risiko falschpositiver Befunde, das heißt eine PK kann vorgetäuscht werden ( " Abb. 4). Vaskulär bedingtes PS und Normaldruckhydrozephalus Ein PS in Verbindung mit einzelnen striatalen Infarkten ist sehr selten, kritischer für die Entwicklung eines VP sind jedoch multiple lakunäre subkortikale Infarkte, die subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) ohne Nachweis von LB. In typischer Form weisen Patienten mit VP symmetrische Störungen der Motorik bevorzugt der unteren Körperhälfte ( lower body parkinsonism ), kaum Tremor und ein unzureichendes Ansprechen auf L-Dopa auf; das klinische Bild ist jedoch weiter gefächert; eine SAE und ein Tremor beziehungsweise eine PK können koexistieren und einige der Patienten auf eine L-Dopa-The- Abb. 3 Arzneimittel-induziertes PS: Die DAT-Funktion (links) ist normal, die D2R-Verfügbarkeit ist hochgradig reduziert. Abb. 4 Patient mit phobischer Gangstörung. Die DAT-Verfügbarkeit (links) ist reduziert, und die D2R-Verfügbarkeit (rechts) liegt im unteren Normbereich, ohne dass eine PK vorliegt.

4 198 Nuklearmedizinische Gehirndiagnostik Abb. 5 CT (links) und [ 123 I]FP-CIT-SPECT (rechts) bei einem Patienten mit basalganglionärem Infarkt linksseits und rechtsseitiger plötzlicher Parkinson-Symptomatik: Die DAT-Verfügbarkeit ist auf der zur Klinik kontralateralen Hirnseite reduziert, ipsilateral jedoch intakt. Abb. 6 [ 123 I]FP-CIT- (links oben) und [ 123 I]IBZM- (rechts oben) SPECT bei einem Patienten mit subkortikaler arteriosklerotischer Enzephalopathie und Atrophie (vergleiche MRT, untere Reihe: FLAIR-Sequenz, transaxiale Schnitte). Die DAT-Verfügbarkeit ([ 123 I]FP-CIT) ist nicht erniedrigt. Die D2R-Bindungskapazität ([ 123 I]IBZM) ist gering reduziert. rapie ansprechen. Größere basalganglionäre Infarkte führen zu einer Reduktion der DAT; außerhalb dieser umschriebenen Defekte findet sich jedoch eine normale DAT-Verfügbarkeit ( " Abb. 5). Patienten mit SAE weisen eine im Vergleich zu gesunden Kontrollen normale bis moderat erniedrigte DAT-Verfügbarkeit auf ( " Abb. 6), wobei letzterer Befund mit einem VP assoziiert ist [34]. Die DAT-Reduktion ist geringer ausgeprägt im Vergleich zu Patienten mit einer PK oder MSA und konkordant zu einer reduzierten D2R-Verfügbarkeit, wobei Letztere möglicherweise mehr zum PS beiträgt. Somit lässt die DAT- SPECT den Ausschluss einer zusätzlichen Degeneration nigrostriataler Neurone bei einer vorliegenden zerebrovaskulären Erkrankung zu. Der Normaldruckhydrozephalus kann zu einer dem VP ähnlichen Bewegungsstörung führen. Die Diagnose eines Hydrozephalus erfolgt durch eine morphologisch orientierte Bildgebung, welche hier wie auch bei Patienten mit vaskulären Veränderungen und/ oder Atrophie zwingend erforderlich für die Bewertung einer DAT- / D2R-SPECT ist, um die Lage der Basalganglien zu definieren. Die DAT- / D2R-Verfügbarkeit ist beim Normaldruckhydrozephalus nach eigenen Erfahrungen nicht wesentlich reduziert. Die bisher einzige systematische Untersuchung dazu fand eine normale DAT- und eine reduzierte D2R-Verfügbarkeit, wobei Letztere mit der Schwere der Gangstörung assoziiert war [47]. Seltene symptomatische PS Bei posttraumatischem und postenzephalitischem PS wurde ebenfalls eine DAT-Reduktion beschrieben [11, 25]. Andere neurodegenerative Parkinson- und demenzielle Syndrome Die frühe Differenzialdiagnose des PS gewinnt aufgrund prognostischer und therapeutischer Implikationen zunehmend an Bedeutung. Zu den neurodegenerativ bedingten PS, die von der PK abgegrenzt werden müssen, gehören die Synukleinopathien DLB und MSA, sowie die Tauopathien PSP und kortikobasale Degeneration (CBD). Diese Erkrankungen sind durch ein relativ L-Dopa-resistentes akinetisch-rigides Syndrom, sogenannte Plus-Symptome (zum Beispiel vegetative Symptome), fehlendem Ruhetremor und eine im Vergleich zur PK raschere Progredienz mit schwerer Beeinträchtigung bereits nach wenigen Jahren gekennzeichnet. Die Unterscheidung dieser Entitäten kann trotz etablierter klinischer Diagnosekriterien bei atypischer Symptom-Präsentation vor allem in der frühen Erkrankungsphase, in welcher teilweise eine Besserung durch L-Dopa-Gabe erreicht werden kann schwierig sein. Multisystematrophie und progressive supranukläre Paralyse Die MSA ist charakterisiert durch das Vorhandensein von glialen zytoplasmatischen Einschlüssen. Bei den im Vergleich zur PK meist etwas jüngeren Patienten kann nur dann eine PK klinisch ausgeschlossen werden, wenn autonome und zerebelläre Symptome sich früh entwickeln. Bei der PSP (Steel-Richardson-Olszewski-Syndrom), die histopathologisch durch den Nachweis von τ-positiven neurofibrillären Tangles charakterisiert ist, treten neben einer (symmetrischen) Brady-/ Akinesie häufig früh bereits eine posturale Instabilität und häufig neuropsychologische Symptome auf. Sowohl bei Patienten mit einer PSP als auch bei Patienten mit einer MSA-P wurden eine im Vergleich zu Patienten mit einer PK mehr symmetrische und das gesamte Striatum betreffende DAT- Abnahme beschrieben [20, 61]. Eigene Untersuchungen ergaben, dass gegenüber der PK MSA-P und PSP keine wesentlichen Unterschiede in der Verfügbarkeit präsynaptischer DAT vorhanden sind [14], auch MSA-P können eine asymmetrische DAT-Abnahme aufweisen [18]. Allein anhand der DAT-SPECT ist somit eine Trennung von PK und MSA-P/ PSP, vor allem im frühen Krankheitsstadium, nicht zuverlässig möglich. Die DAT-Abnahme ist bei MSA-P/PSP schneller (15%/Jahr) als bei Patienten mit PK [49]. MSA-P/ PSP sind zudem im Gegensatz zur PK durch einen Verlust an funktionsfähigen striatalen D2R-Bindungsstellen gekennzeichnet, der sich anhand von [ 123 I]IBZM- SPECT darstellen lässt [14, 50] ( " Abb. 7). Die D2R-Reduktion wird jedoch nicht immer gefunden, insbesondere nicht in einem frühen MSA-Stadium, in dem ein Ansprechen auf L-Dopa möglich ist. Hier kann die D2R-Reduktion nur gering ausgeprägt sein oder nur das Putamen betreffen [27], sodass eine kurzfristi- Hesse S et al. Dopamin-Transporter- und Dopamin-D 2 -Rezeptor-SPECT Der Nuklearmediziner 2007; 30:

5 Nuklearmedizinische Gehirndiagnostik 199 Abb. 7 [ 123 I]FP-CIT-SPECT (links) und [ 123 I]IBZM-SPECT (rechts) bei einem Patienten mit MSA-P: Sowohl die DAT- als auch die D2R-Verfügbarkeit sind hochgradig erniedrigt. ge [ 123 I]IBZM-SPECT-Verlaufskontrolle indiziert sein kann. Eine Abnahme der striatalen D2R-Verfügbarkeit erfolgt bei Patienten mit MSA-P/ PSP rasch im Krankheitsprozess [15]; sie tritt aber auch bei fortgeschrittener PK und bei VP auf [58]. Die diagnostische Genauigkeit der Messung der D2R-Verfügbarkeit in der Differenzialdiagnose des PS liegt insgesamt zwischen %, wobei Sensitivität und Spezifität der einzelnen D2R-Radiotracer differieren; den höchsten diagnostischen Wert hat die kombinierte DAT- /D2R-SPECT [28]. Alternativ kann eine [ 18 F]FDG PET und perspektivisch wahrscheinlich die diffusionsgewichtete MRT die Durchführung der [ 123 I]IBZM-SPECT ersetzen. Kortikobasale Degeneration Die CBD ist eine seltene Entität, die ähnlich der PSP neben motorischen durch kognitive Defizite geprägt ist. Die Klinik ist bei fast allen Patienten asymmetrisch. Die DAT-Verfügbarkeit ist reduziert, wobei im Gegensatz zur PK der Nucleus caudatus und das Putamen gleichmäßiger betroffen sind [26], die D2R-Verfügbarkeit kann in wenigen Fällen aber erhalten sein, sodass hier keine Trennung beider Entitäten möglich und die D2R-SPECT nur von begrenztem Nutzen ist [26]. Die DAT-SPECT erlaubt hingegen prinzipiell eine Abgrenzung der CBD von anderen demenziellen Erkrankungen wie der fronto-temporalen Demenz oder der AK, bei denen die DAT-Verfügbarkeit nicht eingeschränkt ist (siehe unten). Entsprechend einer neuropathologischen Analyse kann sich jedoch auch in seltenen Fällen eine CBD hinter einem negativen DAT-Scan verbergen [64]. Parkinson-, Lewy-Körperchen- und Alzheimer-Demenz Möglicherweise handelt es sich bei der DLB und der PK um klinisch überlappende Varianten einer durch den Nachweis von α-synuclein-positiver Lewy bodies gekennzeichneten Erkrankung, welche nosologisch über den zeitlichen Verlauf der Motor- und kognitiven Symptome zugeordnet werden [39]. PK- Patienten mit Demenz und DLB-Patienten unterscheiden sich jedoch nicht im kognitiven Profil, in ihren motorischen Symptomen und ihrer relativen L-Dopa-Resistenz [1]. Klinisch kann zudem die Abgrenzung einer DLB von einer AK schwierig sein. Das PS bei DLB oder AK ist milder im Vergleich zur PK und besteht hauptsächlich aus axialen Symptomen, Rigor und Bradykinesie; ein Tremor tritt selten auf. Die Diagnose einer DLB ist von Bedeutung, da diese Patienten gut auf Cholinesterase-Hemmstoffe ansprechen, aber eine starke Reaktion auf Neuroleptika aufweisen. Bei Patienten mit DLB findet sich in vivo eine sehr starke, mehr symmetrische Reduktion der DAT ( " Abb. 8), wobei bisher nicht geklärt ist, ob diese sich von der Reduktion bei Patienten mit PK (ohne/mit Demenz) unterscheidet [44, 52]. Hingegen ist bei Patienten mit AK, auch wenn extrapyramidale Symptome vorhanden sind, keine wesentliche DAT-Abnahme zu verzeichnen [64], sodass mit der DAT-SPECT ein diagnostischer Zugewinn in der Abklärung demenzieller Syndrome erzielt werden kann [38]. Klinische Implikationen Einfluss der DAT-SPECT auf die Diagnose der PK und Wertigkeit eines normalen Scans sowie Kostenaspekte In einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung wurde gezeigt, dass sich bei klinisch unsicheren, frühen PS die Diagnose bei 52 % und das klinische Management bei 72 % der Patienten änderten [7]. Die klinische Diagnose, die in der haus-/ nervenärztlichen Praxis gestellt wird, stimmte bei 34 % der untersuchten Patienten mit der klinischen Verlaufs-Diagnose (als Gold-Standard ) überein; wurde die klinische Diagnose zu Beginn von auf Bewegungsstörungen spezialisierten Untersuchern gestellt, lag die Diskrepanz zur Referenz-Diagnose noch immer bei 14% [22]. Das Ergebnis einer initial durchgeführten DAT-SPECT stimmte bei 9% der Patienten nicht mit der Verlaufs-Diagnose überein, wobei die Nachbeobachtungszeit nur 3 6 Monate betrug und eine Übereinstimmung zwischen SPECT-Befund und klinischer Diagnose wahrscheinlich erst Monate nach initialer klinischer Diagnose erreicht wird. Der klinische Wert der DAT-SPECT liegt in ihrer sehr hohen Sensitivität und in ihrem hohen Vorhersagewert der DAT-SPECT, vor allem für negative Befunde. Die Spezifität der Methode sinkt insbesondere im Alter, wenn die Prävalenz möglicher neurodegenerativer Ursachen eines PS zunimmt. Da die PK nach der AK die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung ist, aufgrund einer steigenden Lebenserwartung weiter zunimmt und die mit ihr assoziierten Kosten (hauptsächlich durch medikamentöse Therapien verursacht) erheblich sind [8], besitzen diagnostische Unsicherheiten und damit verbundene verzögerte Diagnosestellungen einen bedeutsamen ökonomischen Effekt. Unsere eigenen Untersuchungen haben erbracht, dass nahezu ein Viertel der Patienten, die vor der DAT-SPECT mit dopaminergen Anti-Parkinson-Medikamenten behandelt wurden, ohne Anhalt für ein dopaminerges Defizit waren, während 37% der unbehandelten Patienten mit unsicherer klinischer Zuordnung eine DAT-Verminderung hatten [14]. Die DAT-SPECT kann jedoch auch durch die Bestätigung eines klinisch-positiven Befundes zur wirtschaftlichen Effizienz beitragen [9], zum Beispiel im Sinne einer Stratifizierung des Risikos, an einer PK zu erkranken, bei oben genannten Patienten at risk. Nach Schätzungen der Parkinson s Disease Society profitieren 5 25 % der Fälle von einer DAT-SPECT [48]. Abb. 8 Bei einer DLB sind, ähnlich einer PK, die DAT reduziert ([ 123 I]FP- CIT-SPECT, links) und D2R normal bis hochnormal (Pfeil, [ 123 I]IBZM-SPECT, rechts).

6 200 Nuklearmedizinische Gehirndiagnostik Anforderungen an die Qualität der SPECT Eine adäquate Aufnahme- und Analysetechnik sowie deren Qualitätssicherung sind unabdingbare Voraussetzung für eine sichere SPECT-Diagnose. Für die visuelle Bewertung der SPECT müssen hohe Anforderungen an die Gerätetechnik (Kameraauflösung) und Analysemethodik, zum Beispiel Wahl des richtigen Rekonstruktionsalgorithmus /-filters [29], gestellt werden. Dies trifft insbesondere für die D2R-SPECT zu, da die diesbezüglichen Tracer eine relativ geringe spezifische Bindung besitzen. Moderne Kamerasysteme einschließlich 2-Kopf-Systeme können so annähernd die gleiche klinische Performance leisten wie hirndedizierte Systeme ( " Abb. 9) [42]. Obwohl die visuelle Beurteilung der Bilder der DAT-SPECT eine Trennung zwischen Patienten mit neurodegenerativem PS und nicht-neurodegenerativen Erkrankungen erlaubt und mit den Ergebnissen semiquantitativer Auswertungen korreliert, ist Letztere eine notwendige, zuverlässige Unterstützung der qualitativen Bildinterpretation; die alleinige visuelle Analyse kann zu einer falschen Bildbewertung führen ( " Abb. 2) [46]. Multimodale, Magnetresonanztomografie(MRT)-basierte Ansätze können die auf manuellen Region-of-interest-beruhenden Auswertemethoden noch verbessern, da sie das Problem einer in den SPECT-Bildern fehlenden morphologischen Information (insbesondere bei pathologischen Befunden) überwinden [3, 14]. Automatisierte Volume-ofinterest oder voxel-basierte Quantifizierungsalgorithmen wie BRASS (Hermes Medical Solutions, Stockholm, Schweden) oder, frei zugänglich, SPM (Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College, London, UK), Neurostat oder das IBZM tool der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf können die Befundinterpretation, den intra- und inter-individuellen Vergleich und den Vergleich von Daten verschiedener Zentren erleichtern sowie die diagnostische Sicherheit weiter steigern [53]. Sie sind weitestgehend Auswerter-unabhängig und somit objektiver [31], was nicht zuletzt im Hinblick auf Verlaufsuntersuchungen bedeutsam ist, jedoch bei strukturellen Abnormalitäten (kleine Basalganglien, Atrophie) und bei sehr ausgeprägter DAT-Reduktion (zum Beispiel bei fortgeschrittenen Fällen) nicht unkritisch einzusetzen. Die funktionelle Relevanz nachgewiesener ischämischer Läsionen, insbesondere bezüglich deren Anzahl, Lage und Größe ist heute noch nicht sicher einzuschätzen; die Kenntnis der individuellen strukturellen Bildgebung (CT und MRT) ist hier, insbesondere bei gering bis moderat verminderter DATbzw. D2R-Verfügbarkeit essenziell, um den Einfluss der Strukturdefekte auf das Radiotracer-Signal abschätzen zu können. Die 3-dimensionale Datenanalyse (BRASS) ist der 2-dimensionalen (QuantiSPECT) hinsichtlich DAT-Quantifizierung überlegen [43]. Für die Quantifizierung der SPECT-Daten ist es wichtig, dass jedes Zentrum aufgrund der unterschiedlichen Kamerasysteme und Auswertemodalitäten zunächst eigene Referenzwerte erstellt, da die Einschätzung der Ergebnisse der semiquantitativen Analyse in einem starken Maße davon abhängt. Über eine inter-institutionelle Kalibrierung und Standardisierung der Auswerte-Software können geräteunabhängige Referenzbereiche [30], Studien verglichen und Referenzdatenbanken entwickelt werden. Derzeit wird in einem von der EANM initiierten Projekt eine solche für [ 123 I]FP-CIT-SPECT erstellt. Eine normale altersbedingte Abnahme der DAT- [60] und D2R-Verfügbarkeit [19] ist stets in die Beurteilung der Ergebnisse mit einzubeziehen. Antidepressiva, Amphetamin, Kokain, Bupropion, Sertralin, Methylphenidat und andere Pharmaka können mit [ 123 I]FP-CIT an DAT interferieren, sodass eine Unterbrechung dieser Medikation vor Durchführung der SPECT erforderlich ist. Nicht sicher einzuschätzen ist bisher der Einfluss der Anti-Parkinson-/ dopaminergen Medikamente auf die Messung der DAT-Verfügbarkeit; die Anti-Parkinson-Medikation sollte für diese Untersuchung bei klinischer Fragestellung aufgrund der innewohnenden klinischen Problematik nicht pausiert werden. [ 123 I]IBZM hingegen ist kompetitiv durch Dopaminagonisten und -antagonisten vom D2R verdrängbar; die Gabe dopaminomimetischer Anti-Parkinson-Therapeutika, Neuroleptika sollte daher ebenso wie die Gabe von Kalziumantagonisten (Flunarizin, Cinnarizin), wenn möglich vor einer D2R-SPECT unterbrochen werden. Der Einfluss von L-Dopa auf die [ 123 I]- IBZM-Aufnahme ist letztlich nicht geklärt. Die " Abb. 10, 11 fassen anhand eigener Daten [14] die [ 123 I]FP- CIT- und [ 123 I]IBZM-Befunde zusammen. Dystonie Dystonien resultieren aus einer basalganglionären Dysfunktion, die im Falle der Dopa-responsiven Dytonie (DRD, DYT5, Segawa- Syndrom) oder bei PK-assoziierten Dystonien dopaminerge Mechanismen involvieren. Bei einer DRD ist die DAT-Verfügbarkeit jedoch gegenüber gesunden Kontrollen nicht verändert [23]. Eine DRD kann anhand einer DAT-SPECT somit gegebenenfalls sicher von einem juveniler PK abgegrenzt werden [45]. Die D2R-Verfügbarkeit bei einer DRD ist gering erhöht [24]. Ein DAT- Defizit findet sich bei einer PK-assoziierten Bauchwand-Dystonie (Camptocormia) [16]. Abb. 9 Die [ 123 I]FP-CIT-Aufnahmen in der Mitte und rechts wurden mit einem hochauflösenden Kamerasystems des gleichen Typs erstellt, zeigen jedoch erhebliche Unterschiede in der Bildqualität. Die [ 123 I]FP-CIT-Aufnahmen links (bei einem Patienten mit PK) wurden nicht mit einem hochauflösenden hirndedizierten Kamerasystem, sondern mit einem konventionellen 2-Kopf-System angefertigt und zeigen eine gute Bildqualität und Differenzierbarkeit. Abbildung mit freundlicher Genehmigung von Frau Dr. K. Hohdorf, Gemeinschaftspraxis für Nuklearmedizin am Klinikum St. Georg, Leipzig. Hesse S et al. Dopamin-Transporter- und Dopamin-D 2 -Rezeptor-SPECT Der Nuklearmediziner 2007; 30:

7 Nuklearmedizinische Gehirndiagnostik 201 Abb. 10 DAT-Verfügbarkeit bei Patienten mit einem neurodegenerativen Parkinson-Syndrom (PS) und vaskulär bedingten PS (VP) im Vergleich zu SWEDD (subjects with scans without any evidence of dopaminergic deficit; kontralateral zur klinisch dominierenden Seite). Bei Patienten mit einer Parkinson-Krankheit (PK) ist der Quotient aus der spezifischen Anreicherung im Putamen und der spezifischen Anreicherung im Kaudatuskopf signifikant (p < 0,05) kleiner (0,75 ± 0,04) als bei einer Multisystematrophie mit Parkinson-Symptomatik (MSA-P, 0,96 ± 0,09), progressiven supranukleäre Blicklähmung (PSP, 0,89 ± 0,11), VP (0,88 ± 0,07) und SWEDD (0,97 ± 0,04), nicht jedoch im Vergleich zur Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB, 0,82 ± 0,11). Auch der Seitenunterschied ist im Vergleich der neurodegenerativen PS bei der PK am höchsten (15%, ausgenommen die hypokinetischen Formen mit einer Asymmetrie von 11%). Wilson-Krankheit und Morbus Fahr Eine seltene Differenzialdiagnose eines PS vor allem in jüngeren Lebensjahren stellt der Morbus Wilson dar. Beim Morbus Wilson handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Kupferstoffwechselstörung mit Kupferablagerungerungen in den Basalganglien, die zu extrapyramidalmotorischen Störungen führen. Wie von unserer Arbeitsgruppe gezeigt werden konnte, weisen Wilson-Patienten mit parkinsonoider Symptomatik im Gegensatz zu nicht-neurologischen Wilson-Patienten eine konkordante DAT- und D2R-Reduktion auf [2, 3], was gut mit der Zuordnung dieser Erkrankung zu den toxisch/sekundär bedingten Abb. 11 D2R-Verfügbarkeit (Abkürzungen: " Abb. 10). Die Quotienten für DLB unterscheiden sich auf gleichem Signifikanzlevel wie die der PK- Patienten von den anderen degenerativen Formen des PS und VP. Ursachen eines PS vereinbar ist. Auch der Morbus Fahr, eine familiäre, durch bilaterale striatopallidodentale Verkalkung gekennzeichnete Erkrankung kann in seiner symptomatischen Form zu einem hypokinetisch-rigiden PS führen ( " Abb. 12). DAT-SPECT- Studien bei Fahr-Patienten mit PS gibt es bisher nicht. Weitere neurodegenerative und neuropsychiatrische Erkrankungen Bei der autosomal-dominant vererbten Huntingtonschen Krankheit (HK, Chorea Huntington), den spinozerebelläre Ataxien (SCA 2, 3, 17), bei einer Neuroakanthozytosis und bei einer frontotemporalen Demenz mit PS (Mutation des Chromosoms 17) ist die D2R-Verfügbarkeit wie bei allen anderen sekundären PS reduziert, zum Teil bereits früh im klinischen Verlauf (HK) und mitunter konkordant zu einer weniger ausgeprägten DAT-Reduktion [12, 13, 57]. Als Tic-Störungen bezeichnet man die Ausführung immer wiederkehrender Bewegungsmuster, die durch eine gestörte Prozessierung gewisser Verhaltensabläufe im Striatum entstehen. Die In-vivo-DAT-Verfügbarkeit unterscheidet sich jedoch nicht von gesunden Kontrollen [65]. Abb. 12 Morbus Fahr. Trotz ausgeprägter subkortikaler Kalzifizierung sind sowohl DAT- als auch D2R-Verfügbarkeit normal.

8 202 Nuklearmedizinische Gehirndiagnostik Zusammenfassung und Fazit für die Praxis Die Diagnose der PK und anderer Erkrankungen mit PS wird klinisch gestellt. In 4 25 % der Fälle sind die klinischen Befunde jedoch unsicher, sodass zusätzlich ein valides und zuverlässiges Verfahren zur sicheren Früh- und Differenzialdiagnose, nicht zuletzt im Hinblick auf neue, Erfolg versprechende Therapieansätze mit neurorestorativem Potenzial und prognostischen Implikationen, erforderlich ist. Bildgebende Verfahren wie PET und SPECT haben hier eine zunehmende Akzeptanz erfahren. Die DAT-SPECT ist aufgrund ihrer Verfügbarkeit und einer Bildqualität, die heute der PET nicht nachstehen muss, die Methode der Wahl in der Abgrenzung eines neurodegenerativ bedingten PS, insbesondere der PK, und nicht-neurodegnerativer Erkrankungen/ Tremorsyndrome für die Routine. Sie kann für die Diagnose einer DLB zusätzliche Sicherheit erbringen. Die hohe Sensitivität der DAT-SPECT hilft, unnötige medikamentöse Behandlungen zu vermeiden. Die DAT-SPECT allein ist weniger hilfreich in der Differenzialdiagnostik der verschieden neurodegenerativ bedingten PS. Eine ergänzende [ 123 I]IBZM-SPECT kann hier differenzialdiagnostisch weiterhelfen. Bei anderen Basalganglienerkrankungen spielen sowohl die DAT- als auch die D2R-SPECT diagnostisch derzeit keine wesentliche Rolle. Danksagung Ganz herzlich bedanken möchten wir uns bei unseren Mitarbeitern und Kooperationspartnern, vor allem bei Frau Dr. K. Hohdorf (Gemeinschaftspraxis für Nuklearmedizin am Klinikum St. Georg, Leipzig) und Herrn Dr. F. Straube (MVZ Borna) für die Bereitstellung von Bildmaterial. Zudem geht der Dank an Herrn Prof. Dr. R. P. Baum (Zentralklinik Bad Berka, Klinik für Nuklearmedizin), Frau PD Dr. S. Spieker (Städtisches Klinikum Dessau, Klinik für Neurologie), die Deutsche Parkinson-Vereinigung, Frau Dr. M. K. Pawelka, Dr. K. Hein (Nuklearmedizinische Gemeinschaftspraxis Halle), die Movement Disorder Society (Milwaukee, WI, USA), auf deren Symposien und Workshops die Ergebnisse unserer Untersuchungen präsentiert werden konnten, an General Electric Healthcare, die unsere Studien unterstützten. Die Arbeit wurde als Fortbildungsveranstaltung Funktionelle und morphologische Bildgebung wann was? II Neurodegenerative Erkrankungen anlässlich der 45. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, April 2007 in Hannover, auf dem 20. Treffen des SPECT / PET User Clubs, 15. / 16. Juni 2007, in Mainz und auf der 17. Jahrestagung der Gesellschaft für Nuklearmedizin Sachsens, 22. / 23. April 2007, in Leer präsentiert. Literatur 1 Ballard CG, Aarsland D, McKeith I et al. Fluctuations in attention: PD dementia vs DLB with parkinsonism. Neurology 2002; 59: Barthel H, Hermann W, Kluge R et al. Concordant pre- and postsynaptic deficits of dopaminergic neurotransmission in neurologic Wilson disease. 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