5 Multisystematrophie (MSA)

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1 86 5 Multisystematrophie (MSA) W.H.Oertel,J.C.Möller Inhalt 5.1 Terminologie 5.2 Epidemiologie 5.3 Klinik, Verlauf 5.4 Ätiologie, Neuropathologie 5.5 Differenzialdiagnose 5.6 Zusatzuntersuchungen 5.7 Therapie 5.1 Terminologie Klinische Definition Der Begriff Multisystematrophie (multiple system atrophy, MSA) wurde von Graham und Oppenheimer 1969 eingeführt. Nach Quinn bezeichnet die MSA eine sporadisch auftretende Erkrankung, die sich klinisch durch jede Kombination von Symptomen und Zeichen auszeichnet, wie sie bei der Parkinson-Krankheit und bei Störungen des autonomen Nervensystems, des Kleinhirns oder der Pyramidenbahn zu finden sind (Quinn 1989, 1994). Der Begriff MSA ist insofern restriktiv, als Patienten mit sporadischem Auftreten der oben genannten klinischen Symptomatik, nicht jedoch jene mit familiärer Belastung eingeschlossen sind Begriffsentwicklung Nach den Berichten von Shy und Drager sowie von Adams et al. über die striatonigrale Degeneration führten Graham und Oppenheimer den Begriff MSA ein (Adams 1964, Shy u. Drager 1960). Dennoch wurden bis 1989 MSA-Patienten unter verschiedenen Begriffen, z. B. sporadische olivopontozerebelläre Atrophie (sopca), striatonigrale Degeneration (SND) oder Shy-Drager-Syndrom, diagnostiziert. Quinn führte eine Klassifikation ein, bei der zwischen der MSA vom striatonigralen Degenerationstyp und der MSA vom olivopontozerebellären Typ unterschieden wird. Nach den aktuellen Konsensuskriterien von Gilman et al. werden diese Typen als MSA-P (MSA mit überwiegendem Parkinsonismus, etwa 80 %) und MSA-C (MSA mit überwiegend zerebellären Symptomen, etwa 20 %) bezeichnet (Gilman et al. 1999). Die MSA-P weist bei identischer Überlebenszeit eine raschere funktionelle Verschlechterung auf (Watanabe et al. 2002). Das Vollbild der MSA, bei der die Parkinson-Symptome, Kleinhirnfunktions- und autonomen Störungen gleich schwer ausgeprägt sind, wird von einigen Autoren als full house bezeichnet (Quinn 1994). Der Begriff Shy-Drager-Syndrom findet in diesen Klassifikationen keine Anwendung mehr. Da im Spätstadium über 90 % der Patienten mit MSA die klinischen Zeichen einer Parkinson-Krankheit aufweisen können, ist anzunehmen, dass zahlreiche Publikationen über das Parkinson-Syndrom bis weit in die 80er-Jahre Patienten einschlossen, die an einer MSA-P litten (Hughes et al. 1992). Bei Durchsicht der von James Parkinson 1871 beschriebenen Patienten erfüllt z. B. der Kasus I die Kriterien der klinischen Diagnose einer möglichen MSA. Aus den zahlreichen klinisch-neuropathologischen Berichten der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts diagnostizierte erstmals 1918 von Stauffenberg eine Kombination von autonomen Störungen, von Kleinhirnzeichen und Parkinson-Symptomen beschrieben als olivopontozerebelläre Atrophie berichtete von Fleischhacker über einen Patienten mit der klinischen Diagnose eines Parkinson- Syndroms, der neuropathologisch die Kriterien der MSA erfüllte. 5.2 Epidemiologie Die Prävalenz der MSA wird auf 6,4 pro und die Inzidenz auf 0,5 pro pro Jahr geschätzt (Schrag et al. 1999). Nach einer Übersicht von Wenning et al. beträgt das Verhältnis zwischen männlichen und weiblichen Patienten 1,3 : 1 (Wennning et al. 1997). Durchschnittlich beginnt die Krankheit im 56. Lebensjahr (Watanabe et al. 2002). Nach Quinn erkrankten 92,5 % der Patienten zwischen dem 45. und 69. Lebensjahr und 4 % zwischen dem 70. und 79. Lebensjahr (Quinn 1994). Der jüngste MSA-Patient erkrankte im Alter von 31 Jahren, der älteste im Alter von 78 Jahren. Sollten diese aufgrund der retrospektiven Erhebung möglicherweise verzerrten Daten zutreffen, könnte abgeleitet werden, dass ein Patient mit einem Parkinson-Syndrom und autonomen Störungen im Alter von 70 Jahren und älter eher an einer Parkinson-Krankheit als an einer MSA leidet.

2 5.3 Klinik, Verlauf Klinik, Verlauf Diagnostische Kriterien Die derzeitige Definition der MSA beruht auf klinischen und neuropathologischen Veränderungen bei Patienten, die klinisch zunächst autonome Störungen, ein Parkinson- Syndrom oder Kleinhirnzeichen und erst im Rahmen der Progredienz der Erkrankung eine Kombination dieser klinischen Zeichen aufweisen. Aufgrund der hiermit verbundenen diagnostischen Schwierigkeiten haben Gilman et al. Konsensuskriterien zur Diagnose einer MSA entwickelt (Gilman et al. 1999). Hierbei wird zwischen der Diagnose einer möglichen MSA, einer wahrscheinlichen MSA und einer definitiven MSA unterschieden. Tab. 5.1 fasst zunächst die unterschiedlichen klinischen Bereiche, Symptome und Kriterien zusammen, welche bei der Diagnosestellung Berücksichtigung finden. Tab. 5.2 beschreibt das Vorgehen zur Kategorisierung der Diagnose MSA, und Tab. 5.3 listet Ausschlusskriterien der Diagnose MSA auf. Eine Validierung dieser Konsensuskriterien ist bislang nicht erfolgt. Auch haben die zusatzdiagnostischen Methoden (siehe unten) noch keine Berücksichtigung gefunden, sodass davon auszugehen ist, dass diese Kriterien in der Zukunft ergänzt werden müssen. Besondere Beachtung sollte dem Ansprechen der Parkinson-Symptomatik auf L-Dopa geschenkt werden. In der Regel sprechen Patienten mit MSA-P langfristig nicht auf die Gabe von L-Dopa an. Im Frühstadium können allerdings bis zu 30 % der Patienten auf dopaminerge Substanzen reagieren, und bei 10 % bleibt eine positive L-Dopa-Reaktion auch im fortgeschrittenen Stadium erhalten (Tab. 5.4). Daher empfehlen Gilman et al., das Ansprechen auf L-Dopa möglichst standardisiert zu untersuchen, und definieren eine positive Reaktion auf L-Dopa als eine 30 %ige Besserung in der UPDRS Teil III im Rahmen einer 3-monatigen Therapie mit mindestens 1000 mg L-Dopa pro Tag (Gilman 1999). Die Diagnosekriterien verdeutlichen ferner, dass autonome Funktionsstörungen, welche oft das entscheidende Symptom für die Diagnosestellung sind, in der Anamnese sorgfältig zu erheben sind. Nach Quinn und Marsden zeigen im Initialstadium bereits bis zu 41 % der Patienten autonome Störungen (Tab. 5.1; Quinn u. Marsden 1993). Besonders wichtig ist die Frage beim Mann nach Impotenz (!) bzw. bei beiden Geschlechtern nach Harninkontinenz. Möglicherweise stellt eine verringerte Empfindungsfähigkeit bzw. Erregbarkeit im Genitalbereich das weibliche Pendant zur erektilen Dysfunktion bei der MSA dar (Oertel et al. 2003). Weitere wichtige anamnestische Fragen betreffen die orthostatische Hypotonie, die sich z. B. in einem ausgeprägten Schwindelgefühl und/oder Synkopen beim Aufstehen äußern kann. Hierbei wird orthostatische Hypotonie als Symptom bzw. als Kriterium für das Vorliegen einer MSA unterschiedlich definiert (Tab. 5.1). Neben den in den Konsensuskriterien aufgeführten Symptomen können noch weitere Bewegungsstörungen bei MSA-Patienten vorliegen. So fanden sich in einer Serie Tabelle 5.1 Klinische Bereiche (I IV), Symptome (A) und Kriterien (B) bei der Diagnose MSA (nach Gilman et al. 1999) I. Autonome und Blasendysfunktion A. Autonome und Blasensymptome 1. Orthostatische Hypotonie ( 20 mm Hg systolisch oder 10 mm Hg diastolisch) 2. Blaseninkontinenz oder unvollständige Blasenentleerung B. Kriterium für autonomes Versagen oder Blasendysfunktion bei MSA orthostatischer Abfall des Blutdrucks ( 30 mm Hg systolisch oder 15 mm Hg diastolisch) oder Blaseninkontinenz (persistierende unwillkürliche inkomplette oder komplette Blasenentleerung, begleitet von einer erektilen Dysfunktion [bei Männern] oder beides) II. Parkinsonismus A. Parkinson-Symptome 1. Bradykinese (Verlangsamung von Willkürbewegungen mit fortschreitender Abnahme der Geschwindigkeit und der Amplitude bei wiederholten Bewegungen) 2. Rigor 3. Posturale Instabilität (nicht verursacht durch primär visuelle, vestibuläre, zerebelläre oder propriozeptive Dysfunktion) 4. Tremor (Haltetremor, Ruhetremor oder beides) B. Kriterium für Parkinsonismus bei MSA Bradykinese und zusätzlich zumindest ein Symptom von III. Zerebelläre Dysfunktion A. Zerebelläre Symptome 1. Gangataxie (breitbasiger Stand mit Schritten unregelmäßiger Länge und Richtung) 2. Zerebelläre Dysarthrie 3. Extremitätenataxie 4. Anhaltender Blickrichtungsnystagmus B. Kriterium für zerebelläre Dysfunktion bei MSA Gangataxie und zusätzlich zumindest ein Symptom von IV. Pyramidenbahndysfunktion A. Pyramidenbahnzeichen Babinski-Zeichen mit Reflexsteigerung B. Kriterium für Pyramidenbahndysfunktion bei MSA Pyramidenbahnzeichen werden nicht zur Festlegung der Diagnose MSA verwendet

3 88 5 Multisystematrophie (MSA) Tabelle 5.2 et al. 1999) Diagnose mögliche MSA wahrscheinliche MSA Diagnostische Kategorien der MSA (nach Gilman Symptome und Kriterien 1 erfülltes Kriterium und zusätzlich 2Symptome aus anderen klinischen Bereichen* Kriterium für autonomes Versagen oder Blasendysfunktion erfüllt und zusätzlich Parkinsonismus mit fehlendem/geringem Ansprechen auf L-Dopa oder zerebelläre Dysfunktion Tabelle 5.3 Ausschlusskriterien für die Diagnose einer MSA (nach Gilman et al. 1999) Anamnese Q Symptombeginn vor dem 30. Lebensjahr Q positive Familienanamnese hinsichtlich einer ähnlichen Erkrankung Q systemische Erkrankungen oder andere identifizierbare Ursachen für die Symptome in Tab. 5.2 Q medikamentenunabhängige Halluzinationen definitive MSA pathologischer Nachweis einer hohen Dichte an glialen zytoplasmatischen Einschlüssen in Verbindung mit einer Kombination degenerativer Veränderungen im nigrostriatalen und olivopontozerebellären System * Falls das Kriterium Parkinsonismus erfüllt ist, kann ein fehlendes/geringes Ansprechen auf L-Dopa eines der noch erforderlichen zwei Symptome darstellen. von 24 unbehandelten MSA-Patienten bei 46 % Dystonien (Boesch et al. 2002). Hierbei handelte es sich in 25 % der Fälle um einen Antekollis und in 21 % der Fälle um eine einseitige Extremitätendystonie. Weitere Merkmale der MSA sind ein atypischer irregulärer Ruhe-, Halte- und/oder Aktionstremor, welcher sich bei bis zu 60 % der Patienten findet, sowie ein stimulussensitiver Myoklonus (Tison et al. 2002, Wenning et al. 1994). Einige Autoren stufen den atypischen Tremor bei der MSA als Halte- und Aktionsmyoklonus ein, der sich einem klassischen Ruhetremor überlagert (Salazar et al. 2000). klinische Zeichen Frühstadium Spätstadium autonome Zeichen Q Impotenz, Harninkontinenz Q orthostatische Hypotension neurologische Untersuchung Q DSM-IV-Kriterien für das Vorliegen einer Demenz Q auffallende Verlangsamung der vertikalen Sakkaden oder vertikale Blickparese Q Hinweise auf eine fokale kortikale Dysfunktion, z. B. eine Aphasie, ein Phänomen der fremden Extremität oder eine parietale Dysfunktion Laboruntersuchungen Q metabolische, molekulargenetische oder bildgebende Hinweise auf eine alternative Ursache der Symptome in Tab. 5.2 Die MSA ist weiterhin mit einer Reihe von Schlafstörungen vergesellschaftet. Hier ist insbesondere die in etwa 90 % der Fälle gleichzeitig auftretende REM-Schlaf-Verhaltensstörung bemerkenswert, welche der Manifestation einer MSA um Jahre vorausgehen kann (Plazzi et al. 1997). Klinisch relevant ist ferner der (nächtliche) inspiratorische Stridor bei der MSA, der mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung verbunden ist (Silber u. Levine 2000). Bislang ist allerdings noch nicht geklärt, ob der Stridor durch eine Parese der Stimmband-Abduktoren oder eine Dystonie der Stimmband-Adduktoren verursacht wird (Merlo et al. 2002). 68 (15 ausgeprägt) Tabelle 5.4 Häufigkeit von neurologischensymptomen(inprozent)imfrühund Spätstadium der MSA (n = 100; Quinn u. Marsden 1993) Parkinson-Syndrom Q asymmetrisches Parkinson-Syndrom Q Ruhetremor Q gutes Ansprechen auf L-Dopa Q isoliertes Parkinson-Syndrom und autonome Störung Q isoliertes Parkinson-Syndrom Pyramidenbahnbeteiligung 61 Kleinhirnsymptome Q isolierte Kleinhirnstörung Q überwiegende Kleinhirnstörung

4 5.5 Differenzialdiagnose 89 Die mediane Überlebenszeit nach Symptombeginn beträgt etwa 9 Jahre (Spannbreite: 2 17 Jahre; Watanabe et al. 2002). Die Mehrzahl an MSA-Patienten verstirbt an einer Pneumonie. Nach einer Untersuchung von Wenning et al. lag bei 42 Personen, die von ursprünglich 100 beobachteten Patienten verstarben, das durchschnittliche Todesalter bei 65 Jahren (Wenning et al. 1995) Abgrenzung von der Parkinson- Krankheit Abgesehen von autonomen Störungen, den Zeichen der Kleinhirnfunktionsstörung, der Beteiligung der Pyramidenbahn und den weiteren aufgeführten klinischen Charakteristika können noch andere Zeichen darauf hinweisen, dass ein Patient nicht an der Parkinson-Krankheit, sondern eher an einer MSA leidet (Quinn 1994). Zu diesen Warnzeichen gehören unter anderem: Q frühe Gangunsicherheit und häufiges Stürzen, Q frühe Rollstuhlgebundenheit, Q schnelle Progression der Erkrankung, Q ausgeprägte hypophone Dysarthrie, Q Schmerzen, die durch L-Dopa nicht behoben werden, Q arterielle Hypertonie (im Liegen) in der Vorgeschichte, Q Kontrakturen, Q Affektinkontinenz, Q Verfärbung bzw. Kälte der Extremitäten, die unabhängig von der Medikamenteneinnahme ist oder durch Ergotaminderivate hervorgerufen wird. Eine Depression kann bei der MSA vorliegen, der Zusammenhang zwischen depressiver Verstimmung und MSA ist jedoch nicht ausreichend untersucht. In einer Studie gelang es, einige dieser empirischen Unterschiede zu belegen: So treten Stürze bei MSA-Patienten zum Zeitpunkt des Symptombeginns 10-mal häufiger als bei Patienten mit einer Parkinson-Krankheit auf, während ein klassischer Ruhetremor 10-mal häufiger bei Patienten mit einer Parkinson-Krankheit zu beobachten ist (Tison et al. 2002). Andere Aspekte, die möglicherweise zur Abgrenzung von der Parkinson-Krankheit mit beitragen, sind das tendenzielle Fehlen von Demenz und psychischen Nebenwirkungen unter L-Dopa (Wenning et al. 2000). Allerdings ist anzumerken, dass MSA-Patienten Symptome einer Frontallappen- Dysfunktion aufweisen können (Robbins et al. 1992). Die klinischen und pathologischen Daten der Londoner Arbeitsgruppe zeigen, dass 21 % der Patienten mit neuropathologisch nachgewiesener MSA allein die Zeichen der Parkinson-Krankheit mit (11 %) oder ohne (10 %) autonome Störungen aufweisen (Tab. 5.4). Die klinische Abgrenzung der MSA-P von der Parkinson-Krankheit bleibt daher gelegentlich auch im Spätstadium schwierig. 5.4 Ätiologie, Neuropathologie Histologisch finden sich ein neuronaler Zellverlust und eine Gliose in verschiedenen Strukturen des zentralen Nervensystems. Bei der MSA-P überwiegen die degenerativen Veränderungen im Striatum, dem Globus pallidus und der Substantia nigra, während bei der MSA-C hauptsächlich die unteren Oliven, weitere pontine Kerne, der Pedunculus cerebellaris medialis und der zerebelläre Kortex betroffen sind. Die autonomen Symptome lassen sich auf eine Affektion der intermediolateralen Zellsäule sowie des Kern von Onuf im Rückenmark zurückführen (Wenning et al. 2002). Zudem scheint auch der Untergang von CRF-haltigen Neuronen im pontinen Miktionszentrum zu dem Auftreten der Blasendysfunktion beizutragen (Benarroch u. Schmeichel 2001). Vor kurzem wurde ein Einteilung der MSA-P in 3 histopathologische Schweregrade vorgeschlagen (stark vereinfacht nach Wenning et al. 2002): 1. Affektion überwiegend der Substantia nigra pars compacta, 2. zusätzlich Veränderungen im (dorsolateralen) Putamen, 3. zusätzlich Affektion des Nucleus caudatus und des Globus pallidus. Entscheidend für die Diagnose einer MSA ist der Nachweis der oligodendroglialen zytoplasmatischen Einschlusskörper ( glial cytoplasmic inclusions, CGI; Gilaman et al. 1999, Lantos 1998). Hierbei handelt es sich um α-synuclein-, Ubiquitin- und Tau-positive Inklusionen, welche neben dem oligodendrozytären Zytoplasma und Nukleus auch im neuronalen Nukleus, Zytoplasma und Axon gefunden werden. Der Entstehungsmechanismus der CGI ist noch nicht geklärt, jedoch wird die MSA wegen des Nachweises von α-synuclein in den CGI mittlerweile zu den α-synucleinopathien gezählt. Lewy-Körper fehlen hingegen bei der MSA. 5.5 Differenzialdiagnose Eine MSA ist auszuschließen, wenn der Krankheitsbeginn vor dem 30. Lebensjahr liegt. Weiterhin ist eine leere Familienanamnese für die Diagnose MSA zu fordern (Tab. 5.3). Bei etwa 10 % der Patienten findet sich allerdings ein Verwandter, der an der Parkinson-Krankheit leidet (statistisch zu erwarten). In einer Studie wurde eine Sensitivität der klinischen Diagnose einer MSA von lediglich % erreicht (Litvan et al. 1997). Die häufigsten Verwechslungen traten zum einen wie oben ausgeführt mit der Parkinson-Krankheit und zum anderen mit der progressiven supranukleären Blickparese (PSP) auf. Eine leichte Störung des Blicks nach oben ist unspezifisch und kann auch bei der MSA-P beobachtet werden. Das Auftreten einer über 50 %igen Einschränkung beim Blick nach oben oder einer jeglichen Limitation beim Blick nach unten weist allerdings auf eine PSP hin und spricht gegen eine MSA-P (siehe Kap. 6). Typisch für eine PSP sind ferner eine ausgeprägte Dysarthrie und das frühe

5 90 5 Multisystematrophie (MSA) Auftreten von Stürzen. Dies kann jedoch auch im Frühstadium der MSA der Fall sein. Vergleichsstudien über die Häufigkeit und Ausprägung der genannten Symptome liegen nicht vor. Im weiteren Verlauf spricht das Auftreten einer Demenz eindeutig für eine PSP und gegen eine MSA. Weitere Differenzialdiagnosen der MSA-P umfassen z. B. die kortikobasale Degeneration (CBD), eine chronische vaskuläre Enzephalopathie sowie alle sekundären Ursachen eines Parkinson-Syndroms. In der Regel weist eine Apraxie auf die Diagnose einer kortikobasalen Degeneration hin, diese kann jedoch gelegentlich von einer stark ausgeprägten Akinese nicht differenziert werden (siehe Kap. 7). Sowohl bei der kortikobasalen Degeneration als auch bei der MSA kommt es zu stimulusempfindlichen Myoklonien, wobei dieses Symptom bei der MSA eher generalisiert zu finden ist als bei der kortikobasalen Degeneration. Die wichtigste Differenzialdiagnose der MSA-C sind die sporadischen und familiären zerebellären Ataxien mit spätem Beginn. Hierbei kommt der Gruppe der autosomal-dominant vererbten spinozerebellären Ataxien (SCA) die größte Bedeutung zu. Diesbezüglich sei auf das Kapitel Ataxien verwiesen. 5.6 Zusatzuntersuchungen Autonome Funktionstests MIBG-Szintigraphie. Bei der MSA kommt es zu einem Untergang von zentralen bzw. präganglionären autonomen Neuronen, während den autonomen Störungen bei der Parkinson-Krankheit eine Schädigung von postganglionären Nervenzellen zugrunde liegt. Mittels einer 123 I-Metaiodobenzylguanidin-(MIBG-)Szintigraphie kann die postganglionäre sympathische Innervation des Herzens untersucht und quantifiziert werden. Braune et al. (1999) zeigten in einer Serie von insgesamt 20 Patienten, dass sich diese Methode grundsätzlich zur Differenzierung der MSA von einer Parkinson-Krankheit mit autonomen Störungen eignet, da sie bei der MSA normal und bei der Parkinson-Krankheit pathologisch ausfiel. Die MIBG-Szintigraphie ermöglicht ferner eine Unterscheidung zwischen einer MSA und einem Pure autonomic Failure. Bislang sind allerdings noch keine größeren (multizentrischen) Studien zum Nutzen der MIBG-Szintigraphie in der Differenzialdiagnostik des Parkinson-Syndroms durchgeführt worden. Clonidin-Wachstumshormon-Test. Bei diesem Test führt der zentrale α 2 -Adrenorezeptor-Agonist Clonidin nach intravenöser Gabe zu einer Freisetzung von Wachstumshormon. Da dieser Effekt von Clonidin bei der MSA im Gegensatz zum Pure autonomic Failure ausbleibt, wurde postuliert, dass sich diese Untersuchung auch für eine Unterscheidung zwischen der MSA und der Parkinson-Krankheit mit autonomen Störungen eignet. Erste ermutigende Resultate konnten aber nicht bestätigt werden, sodass der Wert des Clonidin-Wachstumshormon-Test in der Differenzialdiagnose des Parkinson-Syndroms umstritten bleibt (Clarke et al. 1999). Eine Alternative stellt möglicherweise die Untersuchung der Wachstumshormon-Freisetzung nach geringen Dosen von Apomorphin dar (Friess et al. 2001) Kraniale Computertomographie Die kraniale Computertomographie ist entweder während des Krankheitsverlaufs normal, oder es kann eine Kombination von Atrophie im Kleinhirn, Hirnstamm und auch zerebralem Kortex beobachtet werden. In extrem seltenen Fällen kann auch eine striatale Pathologie nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu ist die Routine-Kernspinresonanz-Tomographie (MRT) häufig in der Lage, Störungen der Basalganglien und des Hirnstamms in vivo nachzuweisen (Abb. 5.1; Schrag et al. 2000). Hierbei ist es oft erforderlich, dass die Aufnahmen mit einem Magnetfeld von 1,5 Tesla angefertigt werden. An möglichen Veränderungen in der kranialen MRT sind Hyper- und Hypointensitäten des Putamens, ein hyperintenser Saum an der Grenze zwischen Putamen und Claustrum in der T 2 -Wichtung und das so genannte Hot-cross-Bun -Zeichen in der Pons hervorzuheben (Kraft et al. 1999, Schrag et al. 2000, Schwarz et al. 1996, Stern et al. 1989). Etwa 50 % der Patienten mit einer klinisch wahrscheinlichen MSA-P konnten durch den Einsatz der MRT korrekt klassifiziert werden (Schrag et al. 2000). Über die Routine-MRT hinaus können auch die MRT-basierte Volumetrie des Striatum und des Hirnstamms sowie die diffusionsgewichtete MRT in der Differenzialdiagnose des Parkinson-Syndroms hilfreich sein Abb. 5.1 Kernspinresonanz-Tomogramm (T 2 -gewichtet) eines MSA-Patienten mit Hypointensität im dorsolateralen Putamen und hyperintensem Randsaum (Pfeilköpfe) zwischen Putamen und Capsula externa.

6 5.6 Zusatzuntersuchungen 91 (Schocke et al. 2002, Schulz et al. 1999). Einen weiteren neuen Aspekt in der kranialen Bildgebung stellt die Sonographie des Hirnparenchyms dar, bei welcher die Substantia nigra bei der Parkinson-Krankheit im Vergleich zur MSA durch eine vermehrte Echogenität charakterisiert ist (Walter et al. 2003) PET, SPECT Die Positronenemissionstomographie (PET) zeigt eine verminderte Aufnahme von [ 18 F-]Fluorodopa in das Putamen in einem Grad, wie er bei der Parkinson-Krankheit gefunden wird. Zusätzlich zeigt sich bei etwa der Hälfte der MSA-Patienten eine deutlich reduzierte [ 18 F-]Fluorodopa- Aufnahme im Nucleus caudatus, und zwar in der Regel ausgeprägter als bei der Parkinson-Krankheit (Brooks et al. 1990). Diese Differenz dürfte das vermehrte Ausmaß der nigralen Degeneration bei MSA-Patienten im Vergleich zu Patienten mit der Parkinson-Krankheit widerspiegeln. Darüber hinaus zeigt die PET mit [ 18 F-]Fluorodeoxyglucose bei MSA-Patienten ein vermindertes Signal im Striatum und trägt hierdurch zur In-vivo-Differenzierung von Patienten mit Parkinson-Krankheit bei (Brooks 1993). Untersuchungen über die Dichte von Dopamin-D 2 -Rezeptoren im Striatum zeigen, dass Patienten mit unbehandelter MSA sowohl eine normale aus auch eine reduzierte striatale Bindung für Dopamin-D 2 -Rezeptor-Liganden besitzen können ( 11 C-Racloprid-PET, [ 123 I-]Iodobenzamid- SPECT; Abb. 5.2; Brooks et al. 1990, Schulz et al. 1994). Ob die normale bzw. reduzierte Bindung bei Patienten mit MSA-P ein Ansprechen auf L-Dopa voraussagt, ist bisher nicht in einer größeren Studie prospektiv untersucht worden. Es ist möglich, dass die Ineffizienz der L-Dopa-Behandlung nicht nur mit der Dichte von D 2 -Rezeptoren und damit der Intaktheit oder Störung der striatalen Neurone korreliert, sondern dass auch andere Störungen der Basalganglien ein mangelndes Ansprechen auf L-Dopa bedingen. Die Dopamintransporter-SPECT zeigt ebenfalls eine verminderte striatale Traceraufnahme bei der MSA. Diese Methode eignet sich jedoch nicht zur Differenzierung der MSA von der Parkinson-Krankheit (Pirker et al. 2000) Elektrophysiologische Verfahren Visuell und somatosensibel evozierten Potenziale. Diese sind bei etwa 40 % der Patienten mit MSA pathologisch (Abele et al. 2000). Bei der MSA-C ist die Latenz bis zum Potenzial III bei den akustisch evozierten Potenzialen häufiger verlängert als bei der MSA-P. Überraschend ist, dass die motorisch evozierten Potenziale bei der MSA in der Regel normal sind. EMG-Untersuchungen. Die Blaseninkontinenz, wie sie bei der MSA beschrieben wird, beruht unter anderem auf der neuropathologisch nachzuweisenden Degeneration von Neuronen im Nucleus Onuf, einer Säule von spezialisierten Vorderhornneuronen in den Segmenten S2 S4, welche die gestreifte Muskulatur des externen Blasen- und Rektumsphinkters versorgt. Von besonderem Wert ist daher die Elektromyographie (EMG) des M. sphincter externus ani. Inzwischen liegen Berichte von EMG-Untersuchungen von über 500 MSA-Patienten vor (Vodusek 2001). Ein pathologischer Befund wurde in mehr als 70 % der Fälle erhoben. Das EMG zeigt insbesondere eine verlängerte Dauer und eine erhöhte Polyphasierate der Potenziale motorischer Einheiten. Pathologische Spontanaktivität ist ebenfalls zu finden; dies erfordert jedoch aufgrund des vorhandenen Ruhetonus eine gewisse Erfahrung des Untersuchers. Ähnliche Veränderungen können sich auch bei der PSP und der fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit finden (Vodusek 2001). Falsch positive Ergebnisse können z. B. nach einer transabdominalen Prostatektomie, nach anderen Operationen im Beckenbereich und bei multiparen Frauen erhoben werden Ausblick Inzwischen steht eine Reihe von zusatzdiagnostischen Verfahren zur Verfügung, die es erlauben, die klinische Diagnose einer wahrscheinlichen MSA zu erhärten. In der Praxis wird man bei Verdacht auf eine MSA auf jeden Fall eine Kernspinresonanz-Tomographie und, wenn verfügbar, eine IBZM-SPECT durchführen. Finden sich dann die typischen putaminalen Veränderungen in der Kernspinresonanz-Tomographie und eine herabgesetzte Dichte der striatalen Abb. 5.2 IBZM-SPECT eines Patienten mit Parkinson-Krankheit (links) und eines Patienten mit MSA (rechts). BG/FC Ratio: Verhältnis Basalganglien/frontaler Kortex (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Tatsch, LMU München).

7 92 5 Multisystematrophie (MSA) Dopamin-D 2 -Rezeptoren in der IBZM-SPECT, werden wenig Zweifel an der Diagnose einer MSA bestehen bleiben (vorausgesetzt, dass die klinische Diagnose aufgrund einer sorgfältigen Anamnese und einer neurologischen Untersuchung gestellt wurde). Es ist daher davon auszugehen, dass die zusatzdiagnostischen Verfahren bei einer erneuten Definition der Konsensuskriterien berücksichtigt werden. Die Datenlage zur Sensitivität und Spezifität der einzelnen Zusatzuntersuchungen (bzw. einer Kombination dieser Untersuchungen) in der Differenzialdiagnose der möglichen MSA, d. h. des frühen Parkinson-Syndroms, ist jedoch noch unzureichend. Weiterhin bleibt abzuwarten, inwieweit sich die neueren Verfahren wie die MIBG-Szintigraphie, die MRT-basierte Volumetrie, die diffusionsgewichtete MRT und die Hirnparenchym-Sonographie in der Routinediagnostik etablieren werden. 5.7 Therapie Medizinische Therapien bemühen sich weitgehend um eine Minderung der motorischen und autonomen Funktionsstörungen. Es existieren hingegen keine spezifischen Behandlungsverfahren für die Kleinhirn-Funktionsstörungen und die Pyramidenbahnbeteiligung im Rahmen der MSA Bewegungsstörungen L-Dopa. Im Gegensatz zu Patienten mit Parkinson-Krankheit reagieren etwa 2 Drittel der MSA-Patienten nicht oder nur sehr gering auf eine Behandlung mit L-Dopa. Ein geringer Effekt ist in der Regel besser zu erkennen, wenn die Substanz abgesetzt wird. Das restliche Drittel zeigt eine mittlere bis gute Antwort auf L-Dopa. Etwa 10 % aller Patienten mit MSA berichten über eine Besserung der Symptome, wie sie bei der Parkinson-Krankheit beobachtet wird. Jede Art von Reaktion auf L-Dopa nimmt in der Regel jedoch über 1 2 Jahre ab. Im fortgeschrittenen Stadium der MSA zeigen noch bis zu 13 % eine Antwort auf L-Dopa (Tab. 5.4). Die Tatsache, dass bis zu einem Drittel aller Patienten mit MSA-P auf L-Dopa ansprechen, rechtfertigt es, in jedem Fall einen Therapieversuch mit einer ausreichenden Tagesdosis (bis 1000 mg) vorzunehmen. In sehr seltenen Fällen können MSA-Patienten, die auf eine adäquate Dosis von L-Dopa nicht reagieren, eine Besserung auf die Gabe von Dopaminagonisten erfahren (Colosimo u. Pezzella 2002). Um eine Verschlechterung der orthostatischen Hypotonie zu vermeiden, sollte das Eindosieren von L-Dopa oder Dopaminagonisten unter Domperidonschutz geschehen. Reagiert der Patient weder auf L-Dopa noch auf Dopaminagonisten kann Amantadin versucht werden (Tab. 5.5; Wenning et al. 1994). Zum Einsatz anderer Anti- Parkinson-Mittel gibt es keine empirische Grundlage. Die bisher im Einzelfall durchgeführten neurochirurgischen Interventionen blieben ohne Effekt (Colosimo u. Pezzella 2002). Wie bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit können bei der MSA L-Dopa-induzierte Dyskinesien und auch Wirkungsfluktuationen beobachtet werden (Tison et al. 2002). Bei den Dyskinesien handelt es sich vor allem um ausgeprägte kraniozervikale Dystonien, die bereits bei niedrigen Dosen (z. B. 50 mg L-Dopa) auftreten können. In einer Untersuchung entwickelten 12 von 18 Patienten mit MSA-P Dystonien nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer mit L-Dopa von 2,3 Jahren (Boesch et al. 2002). Botulinumtoxin, kontinuierliche Überdruckbeatmung. Die Injektion von Botulinumtoxin kann beim Vorliegen fokaler Dystonien versucht werden (Müller et al. 2002). Dies gilt auch für den inspiratorischen Stridor (Merlo et al. 2002). Andere Autoren empfehlen allerdings eine kontinuierliche Überdruckbeatmung zur Beseitigung des Stridors (Iranzo et al. 2000). Sollte der inspiratorische Stridor therapieresistent sein, ist eine prophylaktische Tracheotomie zu erwägen (Silber u. Levine 2000). Begleitmaßnahmen. Angesichts der begrenzten und überwiegend enttäuschenden Möglichkeiten der Behandlung von MSA-Patienten ist die Notwendigkeit von Begleitmaßnahmen zu betonen. Eine Versorgung und Betreuung der Patienten in Form von Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie sowie die Unterstützung durch Sozialarbeiter sollte angestrebt werden, obwohl deren Effekt nicht ge- Tabelle 5.5 (Auswahl) Bewegungsstörungen Medikamentöse Therapiemaßnahmen bei MSA Q L-Dopa/peripherer Decarboxylasehemmer bis mg/d Q eventuell Versuch mit einem Dopaminagonisten Q Amantadin (bis mg/d) Q eventuell Domperidon als Begleitmedikation (Motilium: 3 20 mg/d) Q Botulinumtoxin bei fokalen Dystonien (cave: inspiratorischer Stridor) autonome Störungen orthostatische Hypotonie Q Midrodrin (z. B. Gutron: mg/d) Q Fludrocortison (z. B. Astonin H: 0,1 0,3 mg/d; Elektrolyte kontrollieren) Q Etilefrin (z. B. Effortil: mg/d; nicht bei sympathikusbetonter Form der orthostatischen Hypotonie) Q L-Threo-DOPS (in Deutschland nicht zugelassen; 2 300mg/d) Blaseninkontinenz Q Oxybutynin (z. B. Dridase: 3 2,5 5 mg/d) erektile Dysfunktion Q Yohimbin (z. B. Yohimbin Spiegel : 3 2,5 5 mg/d) Q Sildenafil (z. B. Viagra: mg/d)

8 Literatur 93 sichert ist. Die Verschreibung eines Rollstuhls ist nach 5 Jahren bei etwa 40 % der Patienten erforderlich. Die psychologische Betreuung von Patienten und Angehörigen ist ein weiterer wichtiger therapeutischer Aspekt, der bisher nicht ausreichend untersucht worden ist Autonome Störungen Nichtmedikamentöse Maßnahmen. Elastische Stützstrümpfe, eine erhöhte Salzzufuhr und eine nächtliche Kopf-hoch-Lage sollten zunächst zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie angewendet werden. Medikamentöse Therapie. Bei Therapieresistenz gegen diese nichtmedikamentösen Maßnahmen sollte anschließend die Gabe von Midodrin und/oder Fludrocortison versucht werden. Eine alternative Möglichkeit besteht in einer medikamentösen Therapie mit Etilefrin (Tab. 5.5). Eine viel versprechende Substanz stellt L-Threo-DOPS dar, welches in einer multizentrischen Dosisfindungsstudie zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie bei MSA und Pure autonomic Failure getestet wurde (Mathias et al. 2001). Dieser Wirkstoff ist in Deutschland noch nicht zugelassen. Bei nächtlicher Polyurie kann Desmopressin (Minirin) erprobt werden. Gegen die erektile Dysfunktion können Yohimbin oder Sildenafil eingenommen werden. Sildenafil kann jedoch bei MSA-Patienten zu einer Exazerbation der orthostatischen Hypotonie führen, sodass dieser Wirkstoff nur mit Vorsicht angewendet werden sollte (Hussain et al. 2001). Alternativ können intrakavernosale Injektionen von Papaverin oder ein Penisimplantat in Betracht gezogen werden. Gegen die Blaseninkontinenz können peripher wirksame Anticholinergika wie Oxybutynin eingesetzt werden, jedoch ist dies häufig mit der Verstärkung einer Harnretention verbunden. Daher muss bei männlichen Patienten auf das gleichzeitige Vorliegen einer Prostatahypertrophie geachtet werden. Bei weiblichen MSA-Patienten können eine perineale Überdehnung oder ein Uterus descensus hingegen die Inkontinenz verstärken. Im fortgeschrittenen Stadium der MSA kann auf einen suprapubischen (oder transurethralen) Dauerkatheter kaum verzichtet werden. Eine Alternative hierzu stellt die intermittierende Selbstkatheterisierung dar. Literatur Abele M, Schulz JB, Burk K, et al. Evoked potentials in multiple system atrophy (MSA). Acta Neurol Scand. 2000;101: Adams RD, von Bogaert L, van der Eecken H. Striato-nigral degeneration. J Neuropathol Exp Neurol. 1964;23: Benarroch EE, Schmeichel AM. Depletion of corticotrophin-releasing factor neurons in the pontine micturition area in multiple system atrophy. Ann Neurol. 2001;50: Boesch SM, Wenning GK, Ransmayr G, et al. Dystonia in multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72: Braune S, Reinhardt M, Schnitzer R, et al. Cardiac uptake of [123I]MIBG separates Parkinson's disease from multiple system atrophy. Neurology. 1999;53: Brooks DJ, Salmon EP, Mathias CJ, et al. 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