Crospovidon als Alternative zu mikrokristalliner. Cellulose bei der Herstellung von Pellets. Dissertation

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1 Crospovidon als Alternative zu mikrokristalliner Cellulose bei der Herstellung von Pellets Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades (Dr. rer.nat.) der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn vorgelegt von Peter Verheyen aus Radolfzell a. Bodensee Bonn, 2010 Bibliografische Informationen digitalisiert durch

2 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Multipartikuläre Arzneiformen Biopharmazeutische Aspekte des Gastrointestinal- Traktes Der Magen Der Dünndarm Der Dickdarm Vorteile der multipartikulären Arzneiform Grenzen der multipartikulären Arzneiformen Pellets Definition Anforderungen an Pellets Verwendung, Anwendung, Weiterverarbeitung von Pellets Herstellungsverfahren für Pellets Granulieren Pulverlayering Lösungs-/ Suspensionslayering Extrusion / Sphäronisation Herstellung der Pellets durch Extrusion Herstellung der Pellets durch Feuchtextrusion Herstellung der Pellets durch Lochmantelextrusion Herstellung der Pellets im Zweischneckenextruder Herstellung der Pellets durch Schmelzextrusion Sonstige Verfahren Pelletierhilfsmittel Mikrokristalline Cellulose Alternative Pelletierhilfsmittel Crospovidon als Pelletierhilfsmittel 35 Seite 5

3 1.6 Ziel der Arbeit Materialien Materialien zur Herstellung von Pellets Crospovidon Mikrokristalline Cellulose Wirkstoffe Materialien für die Magensaftresistente Befilmung Methoden Herstellung von pharmazeutischen Pellets Binäres System mit Crospovidon Herstellung im Labormaßstab Herstellung im industriellen Maßstab Pelletierung mit vorgetrocknetem Crospovidon Trocknung von Crospovidon Pellets Alternative Verfahren zur Herstellung von Pellets Binäres Svstem mit mikrokristalliner Cellulose Magensaftresistentes Befilmen von pharmazeutischen Pellets Befilmen im Labormaßstab Befilmen im industriellen Maßstab Anlagen / Geräte zur Herstellung von pharmazeutischen Pellets Anlagen für Partien im Labormaßstab Anlagen für Partien im industriellen Maßstab Anlagen zur magensaftresistenten (MSR) Befilmung von pharmazeutischen Pellets Anlagen zur MSR Befilmung im Labormaßstab Anlagen zur MSR Befilmung im industriellen Maßstab Seite 6

4 Analytische, physikalische Charakterisierung Charakterisierung der Rohstoffe Crospovidon Adsorption und Desorption Laserdiffraktrometrie Dynamische Differentialkalorimetrie (DCS) Rasterelektronenmikroskopie Mikrokristalline Cellulose Sonstige Einsatzstoffe Charakterisierung der Pellets Trocknungsverlust Ausbeute Bildanalyse Abrieb Bruchkraft Zerfall der Pellets Freisetzungsverhalten der Pellets Lagerstabilität der Pellets Inhaltsverzeichnis Ergebnisse und Diskussion Pellets mit Crospovidon als Pelletierhilfsmittel Vorversuche mit unterschiedlichen Crospovidon Typen Benötigte Wassermenge für die Pelletisierung Sphäronisierzeiten Ausbeute Abrieb Bruchkraft Zerfall Bildanalyse Freisetzung Prozessbreite Lagerstabilität der Pelletformulierungen Vergleich mit Pellets mit MCC als Pelletierhilfsmittel 89 Seite 7

5 4.2 Einfluss von thermischer Belastung auf Crospovidon Auswirkung der thermischen Belastung auf Crospovidon Strukturveränderung nach thermischer Belastung Sorptionsisothermen Glasübergangstemperatur Laserdiffraktrometrie Rasterelektronenmikroskopie Freisetzungsprofile thermisch belasteter Pellets Thermische Belastung bei 105 C / 2 h / 24 h Thermische Belastung 65 C / 6 Stunden Magensaftresistente Befilmung Auswahl des Vorbefilmens Auswahl der magensaftresistenten Befilmung Eigenschaften der magensaftresistenten Pellets Alternative Herstellung der Pellets Überprüfung des Systems im industriellen Maßstab Bruchkraft Zerfallszeit Freisetzungsverhalten Zusammenfassung Literatur Anlage 134 Das Fehlen einer besonderen Kennzeichnung oder eines entsprechenden Hinweises auf ein Warenzeichen, ein Gebrauchsmuster oder einen Patentschutz lässt nicht den Schluss zu, dass über die in dieser Arbeit angegebenen Dinge frei verfügt werden kann. Seite 8