Seminar Block 8 Krankheit, Krankheitsursachen und Krankheitsbilder. Abwehr Seminar Teil 2

Transkript

1 Seminar Block 8 Krankheit, Krankheitsursachen und Krankheitsbilder Abwehr Seminar Teil 2 Eva Untersmayr-Elsenhuber Institut für Pathophysiologie und Allergie Forschung Medizinische Universität Wien

2 1. Granulozyten? Neutrophile Granulozyten Eosinophile Granulozyten Basophile Granulozyten

3 Neutrophile Granulozyten? Rezeptoren: FcRIIA (CD32), and FcRIIIB (CD16) und Komplementrezeptoren CR1 (CD35) and CR3 (or CD11b/CD18 integrin) IL8 Rezeptor, LFA-1 Funktion Phagozytose: über CD32, CD16, CD35 und CD11b/CD18 Degranulation: Oxidative Antwort auf Pathogene: ROS, O2-, H202, Myeloperoxidase, HOCl, Chloramine -Freisetzung von Granulainhalten: Serinproteasen, Antibiotische Proteine, Myeloperoxidase, Metalloproteinasen (Kollagenasen, Gelatinasen), Antimikrobielle Proteine (Laktoferrin, Cathelicidin) -Zytokine: TNF, IL1, IL12, IL8, IFNa, IFNb, G-CSF, M-CSF, TGFb, MCP-1, GM-CSF, SCF, IFNg Witko-Sarsat et al. Lab Invest 2000, 80:

4 Basophile Granulozyten? Rezeptoren: Zytokin-Rezeptoren (IL-3R, IL-5R, GM-CSF rezeptor) Chemokin-Rezeptoren (CD11c, CD11c, CD35 and CD88) Ig receptors (FcεRI, FcγRIIb) TLR Mediators: vorhanden: Histamin, Heparin, niedrige Tryptase Level neu synthetisiert: LTC4, LTD4, LTE4, keine PGD2 Produktion Zytokine: IL-4, IL-13, GM-CSF Herkunft von frühem IL4 für Th2 Zell Differenzierung und Amplifikation von IgE Synthese Funktion: Physiologische Funktion unbekannt (Host-Defense gegen Parasiten?) Natürliche Abwehr (TLR2 Expression) Quelle von IL4 für Allergie und Helminth-Infektionen Immunmodulation

5 Eosinophile Granulozyten? Rezeptoren: IgG Rezeptor (FcγRII/CD32), IgA Rezeptor(FcαRI/CD89), IgE Rezeptor (FceRI) Komplementrezeptoren (CR1, CR3,CD88 for C3a and C5a) Zytokin-Rezeptoren(IL-3R, IL-5R; receptors for GM-CSF, IL-1α, IL-2, IL-4, IFN-γ, TNFα) Chemokine Rezeptoren (CCR1, CCR3) Ahäsionsmoleküle (very late antigen4, α2β7, siglec-8) Leukotrien Rezeptoren (CysLT1R, CysLT2R, LTB4 receptor) PG Rezeptor(PGD2 type 2 receptor) PAF Rezeptor TLR7/8 Granula: Specifische Granula: cationic Proteine: major basic protein MBP, eosinophil peroxidase EPO, eosinohil cationic protein ECP, eosinophil-derived neurotoxin EDN Primäre Granula: ähnlich anderen Granulozyten Funktion: Release von proinflammatorischen Molekülen Rolle bei Airway Remodelling, Airway Hyperreaktivität und Mukus Produktion

6 Welche Effektormechanismen? Phagozytose: Direkt oder durch Opsonisierung ADCP: Antibody dependent cellular phagocytosis ADCC: Antibody dependent cellular cytotoxicity Zerstörung pathogener Keime durch Sekretion von Granulainhalten Extrazellular Trap (NET): erhöht Trapping von Bakterien

7 Kooperationsmöglichkeiten mit spezf. Abwehr? Eosinophile Granulozyten Cross-linking v. FcgRII mit Helminth IgG1 Degranulation LPS extrazelluläre Traps, Phagozytose Interaktion mit extrazellul. Vironen Ribonuclease freigesetzt CD11b Interaktion mit Pilzen EDN Freisetzung Freisetzen von Zytokinen Interaktion mit T-Zellen Immunmodulation durch Zytokine bzw. Agieren als APCs Shamri. et al. Cell and Tissue Research 2010

8 Kooperationsmöglichkeiten mit spezf. Abwehr? Neutrophile Granulozyten Durch Zell-Zell Kontakt und Fresetzung von Granulainhalten rekrutieren Neutrophile DCs, Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen, T-Zellen Gewebsmakrophagen, welche apoptotische Neutrophile phagozytieren produzieren IL23 IL17 G-CSF im Knochenmark Neutrophil Vorläufer Proliferation Nathan C et al. Nature Reviews Immunology 2006

9 Wie erfolgt die Rekrutierung? - Neutrophile verlassen Blut und migrieren zur Stelle der Infektion - Prozess mediiert durch Adhäsionsmoleküle 1. Bindung v. Leukozyten an das Gefäßendothel (E-Selektin) 2. ICAM-1 Induktion stärkere Bindung v. Leukozyten 3. Leukozyt wandert durch Endothel (Integrine LFA-1 und CR3) 4. Durchwandern durch Basalmembran mit Hilfe von Matrix Metalloproteinasen 5. Migration entlang eines Chemokin- Konzentrationsgradienten

10 Stadien der lokalen Entzündung? Natürlich Abwehr, nicht antigenspezif., sofort (0-4 Std) keine immunologische Memory Adhärenz Lokale Infektion Lokale Infektion Lymphogene A. Adaptive Imm. Flora Lokale Faktoren Phagozyten Wundheilung Antibakt. Prot. γδ T Zellen Phagozyten Komplement Zytokine Phagozyten Zytotoxizität Infektion unter Kontrolle halten bis adaptive Immunantwort entwickelt

11 Lokale Reaktionen akute Entzündung? 1) Kapilläre Dilatation (Histamin), postkapillär Vasokonstriktion RUBOR, CALOR 2) Permeabilitätssteigerung: Aufgrund metabol. Unterversorgung postkapilläre Dilatation und Exsudat TUMOR Auslöser: Schäden an Basalmembran oder Mediatoren (Histamin, Substanz P, Prostaglandine) 3) Schmerz: direkt, Kalium, Histamin, Bradykinin, Prostaglandine Erregung nociceptiver Neurone Afferenz DOLOR; Substanz P (Rückkoppl.!) 4) Functio laesa

12 Lokale Reaktionen auf Reize - Axonreflex? Antwort auf Verletzungen Vasodilatation (Rötung) Substanz P Histamin Triple response: Initiale Rötung, initiale Schwellung (Quaddel), diffuse Rötung der Umgebung Kapillarpermeablität (Quaddel) Depolarisationswelle Substanz P Freisetzung Vasodilatation und Mastzellaktivierung pos. Rückkopplung

13 Lokale Reaktionen chron. Entzündung? Persistierende Reize Fremdkörper Makrophage Epitheloidzellen, Riesenzellen Tumore Autoimmun Extrazelluläre Mikroorganismen Chron. physikalische und chemische Reize LK Aktiv. T-Zelle Granulom EZ Kapsel FAF IL-1 Fibrosierung FAF Fibroblasten Proliferation Kollagen Sekretion

14 12. Systemische Zeichen d. Entzündung Gesamtnild unf typische Zeichen? Systemische Entzündung beinhaltet: Leukozytose Fieber Akut-Phase-Proteine Erhöhte BSG Tachkardie

15 Wie wirken Akut Phase Proteine an der Abwehr mit? >400 bekannte APPs CRP: Marker für systemische Entzündungsreaktion, bindet Phsophocholine auf Bakterien MBL: Komplement aktivierend Fibrinogen: beeinflusst BSG SAA (Seumamyloid-Protein A): bei chronische Entzündungen od. Tumoren abgelagert sekundäre Amyloidose APPs bedecken Oberfläche von Bakterien Opsonisierung

16 Was ist die Beziehung zum Kompementsystem? CRP C1q Bindung MBL Mannanbindendes Lektin bindet an Mannosereste bindet C1q Makrophage

17 Verteilungsleukozytose? tritt schnell auf und hat den Sinn, Abwehrzellen aus Arealen zu mobilisieren, wo sie nicht so dringend gebraucht werden. Auch nach körperlicher Anstrengung werden Granulozyten aus dem terminalen Kapillarstrombett abgezogen und vermehrt im peripheren Blut gefunden. Vermehrt reife Leukozyten Gegensatz: Produktionsleukozytose: Linksverschiebung (vermehrt unreife Granulozyten)

18 Wie und warum entsteht Fieber? Regulation des Temperaturreglers im Hypothalamus durch exogene Pyrogene (z.b. Bakterienprodukte) oder endogene Pyrogene (Zytokine aus Makrophagen (IL1, IL6, TNF, PgE2) cuments/clients/blatteisc.interestimg

19 13. Antigenpräsentation? T-zell Rezeptor interagiert mit an MHC gebundenes Peptid CDR3-Schleifen

20 Fehlende co-stimulatorische Signale Signal 1 + Signal 2 B7.1 or B7.2 CD28 MHC TCR Effekt von Antigenpräsentation auf naive T-Zelle

21 Effektor T Zellen kill activate activate

22 Wie reagieren Thymozyten auf AG- Präsentation durch thymische Epithelzellen? DP (Double-positive) Thymozyten generiert im Thymuskortex Selektion für TCR Spezifität durch Interaktion mit Peptid-MHC Komplex auf kortikalen Thymus Epithelzellen (ctec) Positiv selektierte Thymozyten exprimieren CCR7 Single positive (SP) Thymozyten Angelockt von CCL18 und CCL21 von medullären TECs (mtecs) Weitere Selektion: durch AIRE exprimierende mtecs autoreaktive Zellen getötet

23 Wie reagieren T Zellen auf AG- Präsentation durch professionelle APC? Signal 1: TCR Ag-MHC Komplex Apoptose Signal 3: negativ regulierende Signale: CTLA-4, PD-1 u. Rez. CD86, PD-L1, PD-L2 sowie IL10 u. TGFb Signal 1+3 Apoptose/Anergie Signal 1+2 Aktivierung

24 Welche Konsequenz hat AG-Präsentation von B-Zellen zu Effektor T-Helfer Zellen? Effekt von Antigen Bindungsstärke B-Zell Th-Zell Interaktion Th-Zelle produziert bei Aktivierung B-Zell stimulierende Zytokine (IL4, IL5, IL6) Differenzierung und Proliferation in Richtung Antikörper-sezernierende Plasmazelle Aktivierte B-Zelle kann alternativ eine memory B-Zelle werden.

25 Welche Konsequenz hat AG-Präsentation von Zielzellen zu zytotox. T-Zellen? Schutz des extrazellulären Raumes

26 14. Schutz des extrazellulären Raums durch Immunsystem? Endozytose extrazellulärer Pathogene Extrazelluläre Pathogene erkannt von - B-Zellen über spezifische Ag-Rez. Endosomen - DCs Internalisierung Vesikulärer Raum T-Zellen aktivieren befallene Zelle AK- Produktion Phagozytose extrazellulärer Pathogene

27 Wie werden B-Zellen zu AK-Produktion stimuliert? B-Zellen benötigen zur Antikörperproduktion die Hilfe von T-Zellen Signal 1 und Signal 2 (CD40-CD40L) Wachsen der B-Zelle und Differenzierung in Plasmazelle Antikörperproduktion B-Zellen in T-Zellzone d. Milz B-Zellproliferation Primärfokus Auswandern in Primär-Follikel Formierung v. Keimzentren

28 Welche funktionelle Rolle spielen die Isotypen von Antikörpern?

29 Welche Funktionen können Antikörper exekutieren?

30 Durch welche Rezeptoren erkennen Phagozyten Antigene? Aktivierung von Rezeptoren nach Erkennung von Mikroben Zusätzlich: Fc Rezeptoren Pathogen recognition receptors: TLR 1-12 Komplementrezeptoren

31 15. Common variable Immunodeficieny (CVID) häufigster primärer Immundefekt (1: :200000) Pathogenese: Störungen d. T-Zell und B-Zell Differenzierung u. - Funktion Diagnostik: Klinik: reduzierte Antikörperspiegel nach 2. LJ Hypogammaglobulinämie (2 von 3: IgM, IgG, IgA) Fehlende Isoagglutinine, schwache Impfantwort Lymphadenopathie u. Splenomegalie Infekte d. oberen Respirationstrakts (v.a. enkapsulierte Pathogene (Pneumokokken, H. influenzae, Meningokokken)) Diarrhoe Autoimmunphänomene Freiburg Klassifikation

32 Klinische Manifestation

33 Welche Therapieformen kennen Sie? IVIG IgG Serumkonzentration > 5g/L Alle 3-4 Wochen Prophylaktische Antibiotikatherapie

34 16. Wie können sich Krebszellen der Immunüberwachung entziehen?

35 Zentrale Thesen der Immunüberwachungstheorien? Paul Ehrlich: Immunsystem unterdrückt Wachstum von Tumoren andererseits würden Tumore mit hoher Frequenz vorkommen

36 Welche Zelltypen/Mechanismen sind für Immunüberwachung verantwortlich? 1. Antigenpräsentation über MHC-antigen Komplex und costimulatory molecules 2. Zytotoxische T-Zellen für Tumortötung verantwortlich 3. AK gegen Tumorantigene 4. Cancer immunoediting: Gleichgewicht zwischen Tumor- und Effektorzellen muß vorherschen, bei Ungleichgewicht Krebs

37 Tumorantigene? EGFR, Her-2

38 17. SLE immunologische Mechanismen? Autoantigene, vor allem intrazelluläre Ag (dsdna und SM Antigene sind pathognonomisch) als Target in SLE, stimulieren B-Zellen Aktivierung von autoreaktiven T- und B-Zellen Sekretion von Autoantikörpern AK mediieren Gewebsschädigung Zelltod positives Feediback da neue Autoantigene weitere B-Zellen rekrutieren Autoantikörper bilden Immunkomplexe welche zu weiterem Gewebsschaden führen

39 Antikörper Subklassen beim SLE? Anti-Sm: hauptsächlich IgG, auch IgM Anti-Sm, anti-rnp, anti-la und anti-dna: high levels of IgG1 und IgG3 Isotyp Komplementaktivierung Low levels of IgG2 and IgG4 Eisenberg et al. JCI 1985

40 Wodurch werden die vielfältigen klein. Symptome beim SLE erklärt? Systemische Autoimmunerkrankung, Typ III Hypersensibilitätsreaktion Immunkomplexvermittelt Symptome: Allgemeinsymtome: Müdigkeit, Fieber oder subfebrile Temperaturen (Erstsymptomatik) Gelenke: Arthralgien, Arthritis, Luxations-arthropathien (schmerzhafte Verformung der Gelenke) Hauterscheinungen: Schmetterlingserythem, disseminierte Exantheme, fleckig, gerötet, schuppig; Teleangiektasien, Hämorrhagien; diffuse Alopezie ohne Narben; Hämatoxylinkörperchen wire-loop ; Mundschleimhautentzündungen; Gefäße: Finger: Raynaud-Symptomatik, Mottenfraßnekrosen: Bei Kältereiz entsteht ein Gefäßspasmus Niere: Glomerulonephritis, Lupusnephritis. Myalgien generalisierte Lymphknotenschwellung neurologische/psychiatrische Symptome

41 Diagnose des SLE? 1. ARA Kriterien: 4 der 11 wichtig 2. Labor: Nachweis von Autoantikörpern BSG u. APP erhöht, Serumkomplement, Immunkomplexe, Hypergammaglobulinämie, Gerinnungsstörunge, Leberenzyme, Kreatin, Harnstoff Urin (Proteinurie, Eryzylinder) 3. Sonstige Diagnostik Hautbiopsie Epidermis: Hyperkeratose, Atrophie der Stachelzellschicht, Vakuolige Basalzelldegeneration, Verdickte Basalmembran Dermis: Perivaskuläres entzündliches Infiltrat (Monozyten, Lymphozyten) Lupusband in dermo-epidermalen Junktionszone mittels Immunfluoreszenz Nierenbiopsie ZNS: EEG, MRT, CT, Gill et al. Am Fam Physician 2003 Lupusband

42 18. Welche Interaktion zwischen Erreger und Wirt gibt es? Kommensalismus: neutrale Weise des Zusammenlebens. Keine Abhängigkeit. Bsp: Bacteroides im Darm Wirt: stellt Environment zur Verfügung Bakterien: fermentieren verdaute Nahrung Mutualismus: Zusammenleben mit gegenseitiger Abhängigkeit. Bsp: Bacteroides im Rumen der Kuh Kuh: Environment Bakterien: spalten Zellulose u. Stärke Energiequelle Parasitismus: Mikroorganismus lebt im Wirt, sodass nur er profitiert. Bsp: Entamoeba histolytica Wirt: Environment Protozoen: Ulzerationen u. Dysenterie d. intestinalen Mukosa

43 Unterschied zwischen Suszeptibilität und Empfindlichkeit? Suszeptibilität oder Empfänglichkeit: Grundsätzliche, genetisch determinierte Eigenschaft einer Wirtsspezies von einer bestimmten Spezies von pathogenen Mikroorganismen infiziert und krank gemacht werden zu können. Empfindlichkeit Gegenteil = Resistenz: Parameter, der beschreibt, wieweit ein Individuum zu einer bestimmten Zeit von einem bestimmten Mikroorganismus infiziert werden kann. z.b.: Ein Mensch ist immer empfänglich für Hepatitis B Viren, aber nach erfolgreicher Impfung ist er nicht mehr empfindlich, sondern resistent.

44 Unterschied zwischen Inkubationszeit und Latenz? Inkubationszeit: Die Zeit zwischen Infektion und Auftreten von Symptomen bzw. Ausbruch der Infektionskrankheit. Der Erreger ist vermehrt nachweisbar und der Infizierte ist in der Inkubationszeit hoch infektiös! Latenz: der Mikroorganismus befindet sich im Körper des Infizierten, ist aber nicht nachweisbar. Unter Latenzzeit versteht man die Zeit zwischen Infektion und Auftreten von Symptomen bzw. Ausbruch der Infektionskrankheit, während der der Mikroorganismus nicht nachweisbar also latent ist. Asymptom. Phase Klinische Symptome der Infektionskrankheit Klinische Symptome Inkubationszeit Akute Phase Latenzzeit Zeit

45 Wie werden Virulenzfaktoren definiert? Virulenzfaktoren beschreiben Strategien der Mikroorganismen die Abwehr des Wirtes zu umgehen oder unwirksam zu machen Infektiosität: Maß für die Fähigkeit, einen Wirt zu besiedeln (abhängig von seinem Rezeptorrepertoire) Möglichkeit der Ansteckung (Contagiosität). Invasivität: Fähigkeit sich auszubreiten. Geschieht u.a. durch die Hilfe von sog. Invasinen, die von Bakterien gebildet werden: z.b. Hyaluronidase (produziert von Streptokokken, Staphylokokken) zerstört Grundsubstanz vom Bindegewebe durch Depolymerisation von Hyaluronsäure; Streptokinase (Streptokokken): bewirken verstärkte Umwandlung von Plasminogen in Plasmin, das Fibrin abbaut das relative Fehlen von Fibrin am Infektionsort fördert eine erhöhte Diffusion der infektiösen Bakterien. Kollagenase (Clostridium perfringens), Neuraminidase (Vibrio cholerae) sind weitere Beispiele für Invasine. Toxizität: Maß für die Gewebeschädigung, z.b. durch Toxine (Endo- Exotoxine)

46 19. Was ist der Unterschied zwischen Impfung und Immunisierung? Impfung: Applikation eines Impfstoffes mit Entwicklung einer spezifischen Immunität Aktive Immunisierung (=Impfung) Eigene Antikörperproduktion Schutz nach Wochen Schutzdauer meist Jahre Meist immunologisches Gedächtnis Beispiele: Tetanus, Polio, Masern etc Passive Immunisierung (KEINE Impfung) Applikation präformierter Antikörper Sofortschutz nach Exposition Schutzdauer limitiert durch AK-Abbau Tetanus, Hepatitis A, Tollwut, Diphtherie

47 Was ist eine Simultanimmunisierung und gleichzeitig mit Lebendimpfstoff? Simultane Immunisierung (aktiv/passiv) Simultanapplikation von Antikörperpräparat und Impfstoff nur bei Totvakzinen möglich, Lebendimpfstoffe werden inaktiviert verbindet Vorteile der aktiven und der passiven Immunisierung Beispiele: Tetanus-simultan, Tollwut-simultan Aktiv-Passiv Immunisierung= Simultanimpfung

48 Unter welchen immunolog. Bedingungen keine Lebendimpfung? hohes Fieber (über 38 C) schwere Entzündung allgemeiner Natur hat (z.b. Schub einer rheumatischen Erkrankung) nicht genau abgeklärte Erkrankung des Immunsystems (wenn die Diagnose dann feststeht, wird eine Impfung in den meisten Fällen möglich sein) HIV! schwere Störung des blutbildenden/immunologischen Systems (z.b kurz nach Chemotherapiezyklus) Medikamenteneinnahme, bei der Impfungen kontraindiziert ist (zb. Kortison 20mg Kortison/d) Bei Immunsuppression: Lebendimpstoffe kontraindiziert: CD4<750/µL: Kinder 0-12 M CD4<500/µL: Kinder 1-5 Lj CD4<200/µL: Kinder >5Lj

49 Was sind Adjuvantien und wozu benötigt man sie? Nur bei Totimpfstoffen Sollen die Quantität und Qualität d. Immunantwort verbessern Typische Adjuvantien: Aluminiumhydroxid (CAVE: Th2 Immunantwort) Neue Adjuvantien: MPL: Monophospharyl-Lipid A: fördert Th1 MF59: Squalenderivate: fördert Th1 AS02: (MPL+ QS21) Virosomen/Liposomen: Th1+Th2 rctb: orales Adjuvans (oraler Choleraimpfstoff) Zukünftige Adjuvantien: TLR- Agonisten Zytokine (IL-2, IL-15 etc)

50 Unterschied zwischen Impfreaktion und Impfkomlikation? Impfreaktion: (harmlose) Beschwerden, die im Rahmen der Immunantwort vorkommen und keine pathologische Bedeutung haben Impfkomplikation: therapiebedürftig, bleibende Schäden

51 20. HIV Stadium C typ. Haut und Schleimhauterkrankungen? Klinisches Stadium A Akutes retrovirales Syndrom, Asymptomatische HIV Infektion Persistierende generalisierte Lymphadenopathie (PGL) Klinisches Stadium B Symptomatisches Stadium - aber weder Symptome des Stadiums A oder C Beispiele: Vulvovaginale Candidose (therapieresistent,>1 Monat,), Orale Haarleukoplakie, Oropharyngeale Candidose, Fieber, Diarrhoe etc. ohne spezifische Ursache, Zervikale Dysplasie/carcinoma in situ, Bazilläre Angiomatose Klinisches Stadium C Candidose (ösophageal, tracheal, bronchial) Kryptokokkose (extrapulmonal) Kryptosporidiose (intestinal, > 1 Monat) HIV Enzephalopathie Ulcerierender mukokutanene HSV (> 1 Monat) Kaposi Sarkom Lymphom (Burkitt, immunoblastisch, Primär ZNS) M. avium, M. kansasii (extrapulmonal) M. Tuberkulosis (pulmonal oder extrapulmonal) Pneumocystis carinii Pneumonie Toxoplasmose (zerebral) ZMV Organmanifestation (außer Leber, Milz, Lymphknoten) Progressive multifokale Leukenzephalopathie etc

52 HIV Krankheitsstadien?

53 Wie kann die HIV Erkrankung therapiert werden? Highly active antiretroviral therapy (HAART) Kombinationstherapie aus min. 3 antiretrovirale Wirkstoffen Effekt: Viruslast wird unter Nachweisgrenze gedrückt, CD4 Zellwerte erhöht Jedoch keine Elimination des HIV Wirkstoffe: Nukleosidische Reverse- Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Nicht-nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI) HIV-Proteaseinhibitoren (PI) Entry-Inhibitoren Fusions-Inhibitoren Integrase Inhibitoren

54 Bei Fragen