Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen Empfehlungen der Kölner Konsensus-Konferenz 2010

Transkript

1 S 102 Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen Empfehlungen der Kölner Konsensus-Konferenz 2010 Pulmonary hypertension due to left heart disease: Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2010 Autoren S. Rosenkranz 1 D. Bonderman 2 M. Buerke 3 R. Felgendreher 4 H. ten Freyhaus 1 E. Grünig F. de Haan 6 C. Hammerstingl 7 A. Harreuter 8 W. Hohenforst-Schmidt 9 I. Kindermann 10 M. Kindermann 10 F.-X. Kleber 8 M. Kuckeland 11 W. M. Kübler 12 D. Mertens 13 V. Mitrovic 14 C. Opitz 1 A. Schmeisser 16 U. Schulz 17 R. Speich 18 W. Zeh 19 J. Weil 20 Institut 1 Institutsangaben am Ende des Beitrags Pneumologie, Kardiologie Schlüsselwörter qpulmonale Hypertonie qph qpulmonal arterielle Hypertonie qpah qlinksherzerkrankung qherzinsuffizienz Keywords qpulmonary hypertension qph qpulmonary arterial hypertension qpah qleft heart disease qheart failure eingereicht akzeptiert Bibliografie DOI 10.10/s Dtsch Med Wochenschr 2010; 13: S102 S114 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenz Priv.-Doz. Dr. med. Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln Kerpener Str Köln Tel. 0221/ Fax 0221/ stephan.rosenkranz@ uk-koeln.de Vorbemerkung Dieser Artikel ist Teil eines Supplements der Deutschen Medizinischen Wochenschrift, in dem die Ergebnisse einer Konsensus-Konferenz zur pulmonalen Hypertonie wiedergegeben werden, die im Juni 2010 in Köln stattfand und von den Arbeitsgruppen PH der Deutschen Gesellschaften für Kardiologie (DGK), Pneumologie (DGP) und Pädiatrische Kardiologie (DGPK) organisiert wurde. Die Konferenz befasste sich mit der praktischen Umsetzung der Europäischen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie (PH) in Deutschland. Dazu wurden verschiedene Arbeitsgruppen eingesetzt, von denen sich eine gezielt der Diagnostik und Therapie der PH bei Linksherzerkrankungen widmete. Die Autoren waren Mitglieder dieser Arbeitsgruppe. Im Folgenden sind die entsprechenden Abschnitte der Europäischen Leitlinien wiedergegeben [20, 21, 31], Kommentare und Ergänzungen sind jeweils kursiv hervorgehoben. Die Angaben zu Empfehlungsgraden und Evidenzlevel entsprechen den in der Präambel zu diesem Heft aufgeführten Tabellen. Einleitung Die erheblichen Fortschritte, die während der letzten Jahre auf dem Gebiet der pulmonalen Hypertonie (PH) erzielt werden konnten, beziehen sich vor allem auf die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH). Demgegenüber bestehen bei den wesentlich häufiger auftretenden anderen Formen der PH, insbesondere im Zusammenhang mit chronischen Linksherz- oder Lungenerkrankungen, weiterhin erhebliche Unsicherheiten. Obwohl keine entsprechenden Wirksamkeitsdaten vorliegen, werden gezielte PAH-Medikamente jedoch zunehmend häufig bei anderen Formen der PH ( Non-PAH PH ) eingesetzt. Ein solcher Therapieversuch mag in sorgfältig ausgewählten Einzelfällen klinisch gerechtfertigt sein, kann in vielen anderen Fällen jedoch wirkungslos bleiben oder sogar schädlich sein. Diese Entwicklung gibt Anlass zur Sorge, und von dem unkritischen Einsatz gezielter PAH-Therapien bei anderen Formen der PH insbesondere bei Linksherzerkrankungen muss zum jetzigen Zeitpunkt entschieden abgeraten werden. Gleichwohl ist die PH bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz ein häufiges Problem, welches für die Morbidität und Prognose der Patienten bedeutsam ist [22, 24, 34]. Kommentar Diagnostik und Therapie der PH infolge von Linksherzerkrankungen entsprechend der Gruppe 2 der aktuellen Dana-Point-Klassifikation [7] werden in den Europäischen Leitlinien nur relativ kurz behandelt. Der vorliegende Artikel befasst sich ausführlicher mit dieser Thematik und greift dabei an einigen Stellen auf die Empfehlungen des 4. World Symposium on Pulmonary Hypertension, das 2008 in Dana Point/Kalifornien stattfand [30], sowie auf aktuelle Literatur zurück. Ausführlicher wird insbesondere auf Graubereiche der hämodynamischen Definition, Unsicherheiten in der Diagnostik und Unterscheidung zwischen prä- und postkapillärer PH, mögliche Behandlungsindikationen in besonderen Fällen sowie offene Punkte und die Notwendigkeit zukünftiger klinischer Studien eingegangen. Hämodynamische Definitionen Die PH ist definiert durch eine Erhöhung des invasiv gemessenen pulmonal arteriellen Mitteldrucks auf 2 mm Hg in Ruhe bei normalem oder erniedrigtem Herzzeitvolumen [, 20]. (Kommentar: Pulmonale Druckerhöhungen infolge hyperkinetischer Kreislaufverhältnisse bei systemisch-pulmonalen Shunts, Anämie oder Hyperthyreose werden damit von der Begriffsdefinition

2 S 103 Tab. 1 Hämodynamische Definitionen bei pulmonaler Hypertonie (PH) [20]. PCWP~ LVEDP Definition Charakteristika Ätiologische Gruppe Pulmonale PAPm 2 mm Hg Alle Hypertonie HZV normal oder reduziert Präkapilläre PH PAPm 2 mm Hg PCWP 1 mm Hg HZV normal oder reduziert Gruppe 1: Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) Gruppe 3: PH verbunden mit chronischen Lungenerkrankungen Gruppe 4: Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) Gruppe : PH aufgrund unklarer und/oder multifaktorieller Mechanismen Postkapilläre PH Passiv Reaktiv ( out of proportion ) PAPm 2 mm Hg PCWP > 1 mm Hg HZV normal oder reduziert TPG 12 mm Hg TPG > 12 mm Hg Gruppe 2: PH verbunden mit Linksherzerkrankungen HZV = Herzzeitvolumen; PAPm= pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP = pulmonal kapillärer Verschlussdruck; TPG = transpulmonaler Gradient (PAPm PCWP) der PH ausgeschlossen). Die hämodynamische Definition verschiedener PH-Formen basiert auf unterschiedlichen Kombinationen der Messwerte für den pulmonal kapillären Verschlussdruck (PCWP), den pulmonal vaskulären Widerstand (PVR) und das Herzzeitvolumen (HZV) (Tab. 1). Bei der präkapillären PH beträgt der pulmonal kapilläre Verschlussdruck 1 mm Hg, der pulmonal vaskuläre Widerstand ist in der Regel auf > 3 Wood-Einheiten erhöht [, 20, 42]. Bei der postkapillären PH ist der pulmonal kapilläre Verschlussdruck auf Werte > 1 mm Hg erhöht. Eine präkapilläre PH liegt bei den klinischen Gruppen 1, 3, 4 und vor, während die postkapilläre PH durch die klinische Gruppe 2 repräsentiert wird (Tab. 1) [20, 47]. Druck (mm Hg) 1 12 PCWP LVEDP Volumenstatus Borderline PH bei LHI Abb. 1 Graubereich des pulmonal kapillären Verschlussdrucks (PCWP) bzw. linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP) in der Klassifikation einer prä- oder postkapillären pulmonalen Hypertonie (PH). In bestimmten Situationen (z.b. Klappenvitien, ausgeprägte LV-Hypertrophie, Myokardinfarkt) entspricht der pulmonal kapilläre Verschlussdruck nicht dem linksventrikulären enddiastolischem Druck. LHI = Linksherzinsuffizienz. Kommentar In den Leitlinien wird bereits darauf hingewiesen, dass der Normwert für den pulmonal arteriellen Mitteldruck 14 ± 3 mm Hg beträgt, die obere Normgrenze (definiert als Mittelwert + 2 SD) wird daher mit 20 mm Hg angegeben [3]. Hier ergibt sich eine Diskrepanz zu der in den Leitlinien festgelegten hämodynamischen Definition der PH (pulmonal arterieller Mitteldruck 2 mm Hg), die im Wesentlichen darauf basiert, dass sämtliche Therapiestudien zur PAH bei Patienten mit einem pulmonal arteriellen Mitteldruck > 2 mm Hg durchgeführt wurden. Der Graubereich zwischen 20 und 2 mm Hg wurde bisher nicht ausreichend definiert. Bei Patienten, die eine PH in Verbindung mit einer Linksherzinsuffizienz aufwiesen, zeigte sich, dass bereits niedrigere pulmonal arterielle Mitteldruckwerte als 2 mm Hg von prognostischer Bedeutung sein können [9]. Jedoch würden niedrigere Grenzwerte zu einer Erhöhung der Zahl der Patienten führen, bei denen die Diagnose einer PH zu Unrecht gestellt würde, und der klinische Nutzen der Behandlung grenzwertig erhöhter Pulmonalisdrucke ist insbesondere im Zusammenhang mit Linksherzerkrankungen nicht belegt. Angesichts dieser Unsicherheiten erscheint die aktuelle hämodynamische Definition der PH gerechtfertigt. Der Grenzwert des pulmonal kapillären Verschlussdrucks (auch pulmonal arterieller Okklusionsdruck; PAOP) von 1 mm Hg für die Unterscheidung zwischen prä- und postkapillärer PH ist nicht belegt. Nach dem Prinzip der kommunizierenden Röhren entspricht der pulmonal kapilläre Verschlussdruck in der Regel dem linksventrikulären enddiastolischen Druck (LVEDP). Nach kardiologischen Standardwerken liegt der Normwert für den linksventrikulären enddiastolischen Druck jedoch zwischen und 12 mm Hg [13]. Insofern besteht ein gewisser Graubereich zwischen 12 und 1 mm Hg, der im Hinblick auf die Klassifikation einer PH und therapeutische Konsequenzen zukünftig genauer charakterisiert werden muss (q Abb. 1). Auch eine von manchen Autoren propagierte Volumenbelastung ( volume challenge ), die bei zugrunde liegender Linksherzerkrankung zu einem Anstieg des pulmonal kapillären Verschlussdrucks bzw. linksventrikulären enddiastolischen Drucks führen kann, ist bisher nicht standardisiert. Zudem bereitet die korrekte Messung des pulmonal kapillären Verschlussdrucks häufig Schwierigkeiten. Verschiedene Arbeiten weisen darauf hin, dass bei 31% der Fälle Messungen des pulmonal kapillären Verschlussdrucks technisch nicht korrekt durchgeführt werden, und dass es bei bis zu 0% der Fälle zur Fehlinterpretation der registrierten Druckkurven kommt [23, 32, 4]. In einer retrospektiven Analyse fanden sich in der klinischen Praxis bei einem erheblichen Teil Abweichungen des pulmonal kapillären Verschlussdrucks um > mm Hg im Vergleich zur direkten Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks [28]. Dies kann zur Fehlklassifikation zwischen prä- und postkapillärer PH führen. Ist der pulmonal kapilläre Verschlussdruck nicht zuverlässig messbar, so muss der linksventrikuläre enddiastolische Druck direkt gemessen werden. Grundsätzlich ist darauf hinzuweisen, dass der Rechtsherzkatheterbefund immer in Zusammenschau mit echokardiographischen Befunden und in manchen Fällen mit Linksherzkatheterbefunden interpretiert werden muss, um mögliche Diskrepanzen zu klären.

3 S 104 Epidemiologie und prognostische Bedeutung der PH bei Linksherzerkrankungen Auch wenn konstitutionelle Faktoren für die Entwicklung einer PH bei Patienten mit Linksherzerkrankungen eine Rolle spielen mögen, so konnten bisher keine spezifischen genetischen Zusammenhänge identifiziert werden [47]. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nimmt die Prävalenz der PH mit dem Ausmaß des klinischen Schweregrades (NYHA-Klassifikation) zu. Bis zu 60% der Patienten mit schwerer systolischer Herzinsuffizienz und bis zu 70% der Patienten mit isolierter diastolischer Dysfunktion des linken Ventrikels können eine PH aufweisen [22]. Die PH ist bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit einer schlechten Prognose assoziiert [24]. In einer Studie betrug die Letalitätsrate nach einer 28-monatigen Beobachtungsphase 7% bei Patienten mit moderater PH verglichen mit 17% bei Patienten ohne PH. Zudem weisen Patienten mit einem pulmonal vaskulären Widerstand > 6 8 Wood-Einheiten ( dynes s cm - ) ein erhöhtes Risiko für ein postoperatives rechtsventrikuläres Versagen nach Herztransplantation auf (Kommentar: Obgleich in den ESC/ERS-Leitlinien an dieser Stelle 6 8 Wood-Einheiten genannt werden, weisen Studiendaten darauf hin, dass nach Herztransplantation bereits ein pulmonal vaskulärer Widerstand > 2, Wood-Einheiten prognostisch relevant ist). Kommentar Die PH in Verbindung mit Linksherzerkrankungen ist ein häufiges Phänomen, welches für die Prognose der Patienten bedeutsam ist. Jedoch sind Ausbildung und Schweregrad einer PH bei Linksherzerkrankungen sehr variabel. Im Hinblick auf die Entstehung einer pulmonalen Druckerhöhung sowie auf therapeutische Ansätze erscheint eine ätiologische Klassifikation der PH bei Linksherzerkrankungen sinnvoll (Tab. 2). Es soll hier detailliert zwischen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (systolische Herzinsuffizienz) und Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Funktion (diastolische Herzinsuffizienz) sowie linksseitigen Klappenerkrankungen und anderen Ursachen differenziert werden. Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (systolische Herzinsuffizienz) Eine manifeste Herzinsuffizienz mit eingeschränkter systolischer Pumpfunktion des linken Ventrikels entsteht in der Regel auf dem Boden einer ischämischen (ICM) oder dilatativen (DCM) Kardiomyopathie. Die Prävalenz der ischämischen Kardiomyopathie beträgt ca /Mio. Einwohner, die der dilatativen Kardiomyopahtie ca. 360/Mio. Einwohner. Verschiedene Arbeiten zeigten, dass es bei 60 70% der Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zur Ausbildung einer PH kommt [22, 24]. Im Gegensatz zur PAH ist die PH bei Linksherzinsuffizienz demnach eine häufige Erkrankung. Sowohl das Ausmaß der pulmonal kapillären Verschlussdruckerhöhung als auch der Erhöhung des pulmonal arteriellen Drucks korrelieren bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz invers mit dem Überleben [9, 24, 34]. Ähnlich der PAH führt die chronische Druck- und Widerstandserhöhung in der pulmonalen Strombahn auch bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz und PH zu einer dauerhaften Belastung des rechten Ventrikels mit der Folge einer progressiven rechtsventrikulären Dysfunktion. Verschiedene Arbeiten zeigten, dass bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz das Vorhandensein Tab. 2 Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (PH) bei Linksherzerkrankungen (modifiziert nach [1]). Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (EF 0%)* 3Ischämische Kardiomyopathie (ICM) 3Dilatative Kardiomyopathie (DCM) Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Funktion (EF > 0%)* 3Hypertensive Herzerkrankung 3Koronare Herzerkrankung (KHK) 3Diabetische Kardiomyopathie 3Hypertrophe Kardiomyopathie 3Restriktive Kardiomyopathie 3Pericarditis constrictiva Klappenerkrankungen 3Aortenklappenstenose 3Aortenklappeninsuffizienz 3Mitralklappenstenose 3Mitralklappeninsuffizienz 3Persistierende/residuelle PH nach korrigiertem Klappenvitium Andere Ursachen 3Vorhofflimmern 3Andere Rhythmusstörungen 3Cor triatriatum 3Myxom oder linksatrialer Thrombus * anstelle der Unterscheidung zwischen systolischer und diastolischer Herzinsuffizienz wird hier gemäß aktueller Empfehlungen und Leitlinien zwischen Herzinsuffizienz mit reduzierter vs. erhaltener linksventrikulärer Funktion differenziert; die Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion weist jedoch in aller Regel auch Zeichen einer diastolischen Dysfunktion des linken Ventrikels auf. EF = Ejektionsfraktion und Ausmaß einer PH sowie insbesondere eine eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion bzw. die Kombination rechtsventrikuläre Dysfunktion und PH mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert sind [1,9,14,22,24]. De facto ist die Rechtsherzfunktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz meist prognoselimitierend. Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Funktion (diastolische Herzinsuffizienz) Zur Häufigkeit der diastolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels existieren keine verlässlichen Daten, und die Angaben sind abhängig von der gewählten Definition, dem untersuchten Kollektiv und der Untersuchungsmethode. Aktuelle Arbeiten zeigten jedoch übereinstimmend, dass die Prävalenz der diastolischen Herzinsuffizienz nach echokardiographischen Kriterien bis zu 2% der (älteren) Bevölkerung beträgt [36, 61]. Vergleichsstudien zeigen, dass die Prävalenz der Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Funktion höher ist als die der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion, und dass die prognostische Bedeutung vergleichbar ist. So ließ sich bei einer -Jahres-Überlebensrate von 43% bei erhaltener linksventrikulärer Funktion vs. 46% bei reduzierter linksventrikulärer Funktion kein signifikanter Einfluss der Ejektionsfraktion zeigen [9]. Häufigste Ursachen für die diastolische Herzinsuffizienz sind die hypertensive Herzerkrankung und die KHK. Eine kürzlich publizierte Populationsstudie zeigte, dass sich bei 83% der Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz eine PH (definiert als echokardiographisch gemessener systolischer pulmonal arterieller Druck > 3 mm Hg) detektieren ließ [37]. Die PH war dabei häufig ausgeprägt, der Median des systolischen pulmonal arteriellen Drucks betrug 48 mm Hg. Zudem zeigte sich, dass die pulmonal

4 S 10 PAP (mm Hg) TPG (PAP-PCWP) (mm Hg) Abb. 2 Passive (grün) vs. reaktive (orange) Erhöhung des pulmonal arteriellen Drucks (PAP) bei Patienten mit Linksherzerkrankungen (nach C. Opitz). PCWP = pulmonal kapillärer Verschlussdruck TPG = transpulmonaler Gradient PCWP (mm Hg) PCWP (mm Hg) venöse Komponente zwar zur pulmonalen Druckerhöhung beitrug, diese jedoch meist nicht in vollem Ausmaß erklären konnte, so dass bei den meisten Patienten eine zum Teil erhebliche präkapilläre Komponente für die Ausprägung der PH verantwortlich ist. Das Vorhandensein und Ausmaß der PH korrelierten in dieser Studie hoch signifikant mit dem Überleben (HR 1,3 pro 10 mm Hg systolischer Pulmonalarteriendruck). Linksseitige Klappenerkrankungen Bei linksseitigen Klappenerkrankungen korreliert die Prävalenz der PH mit dem Schweregrad des Vitiums und der klinischen Symptomatik. So lässt sich eine PH bei nahezu allen Patienten mit schwerer, symptomatischer Mitralklappenerkrankung und bei bis zu 6% der Patienten mit symptomatischer Aortenklappenstenose detektieren [, 18, 47, 60]. Obgleich die PH einen Risikofaktor für die Klappenchirurgie darstellt, hat die chirurgische Korrektur von relevanten Mitralklappenerkrankungen innerhalb von Wochen bis Monaten meist eine erhebliche Reduktion der PH zur Folge [3, 60]. Jedoch muss darauf hingewiesen werden, dass auch nach erfolgter Klappenoperation eine mitunter erhebliche PH persistieren kann. Pathobiologie Die Mechanismen, die bei Patienten mit Linksherzerkrankungen zu einer pulmonalen Druckerhöhung führen, sind vielfältig. Kommt es aufgrund einer Linksherzerkrankung zu einem Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Drucks bzw. des pulmonal kapillären Verschlussdrucks, so steigt das pulmonal vaskuläre Druckniveau, um einen ausreichenden Druckgradienten aufrecht zu erhalten, der eine Füllung des linken Ventrikels gegen den erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druck ermöglicht (protektive pulmonale Vasokonstriktion). Resultiert die pulmonale Druckerhöhung aus einem rein passiven Rückstau in die Lungenstrombahn, so ist der transpulmonale Gradient (TPG), der sich als Differenz zwischen pulmonal arteriellem Mitteldruck und pulmonal kapillärem Verschlussdruck berechnet, mit 12 mm Hg normal (postkapilläre passive PH, Tab. 1). Jedoch kann es als Folge der pulmonalen Stauung zu reaktiven Veränderungen der Lungengefäße kommen, so dass der pulmonal arterielle Druck stärker ansteigt als der pulmonal kapilläre Verschlussdruck (qabb. 2). Dies geht mit einer Erhöhung des transpulmonalen Gradienten auf > 12 mm Hg sowie mit einem erhöhten pulmonal vaskulären Widerstand einher (postkapilläre reaktive PH, Tab. 1). In den ESC/ERS-Leitlinien wird daher explizit zwischen passiver und reaktiver postkapillärer PH differenziert [20]. Bei der reaktiven PH resultiert der Anstieg des pulmonal vaskulären Widerstands aus einer Erhöhung des Vasotonus der pulmonalen Arterien und/oder aus fixierten strukturellen, obstruierenden Remodeling-Prozessen der pulmonalen Widerstandsgefäße [16, 43] (qabb. 3). Die morphologisch-pathologischen Veränderungen der Lungengefäße sind bei diesen Formen der PH durch vergrößerte und verdickte Pulmonalvenen, eine Dilatation der pulmonalen Kapillaren, interstitielles Ödem, alveoläre Hämorrhagien sowie durch vergrößerte Lymphgefäße und Lymphknoten charakterisiert. Die distalen Pulmonalarterien können eine Mediahypertrophie und eine Intimafibrose aufweisen. Die funktionelle Komponente der reaktiven PH ist im Rahmen einer akuten pharmakologischen Testung mit pulmonalen Vasodilatatoren reversibel, während die strukturellen, obstruktiven Veränderungen, die insbesondere durch eine Mediahypertrophie und Intimaproliferation der pulmonalen Arteriolen charakterisiert sind, nicht akut auf Vasodilatatoren ansprechen [47]. Welche Faktoren zur Ausbildung einer reaktiven ( out of proportion ) PH führen und warum sich bei einzelnen Patienten die akut reversible vasokonstriktive Form und bei anderen die fixierte obstruktive Form oder gar beides entwickelt, ist weitgehend unbekannt. Pathophysiologisch können vasokonstriktive Reflexe, die durch sogenannte Stretch -Rezeptoren im linken Vorhof und in den Pulmonalvenen ausgelöst werden, eine Rolle spielen. Darüber hinaus dürfte eine endotheliale Dysfunktion der Pulmonalarterien, welche eine pulmonale Vasokonstriktion und die Proliferation von Zellen der Gefäßwand begünstigt, bedeutsam sein. Diagnostik Das diagnostische Vorgehen bei der PH in Verbindung mit einer Linksherzerkrankung entspricht im Wesentlichen dem Vorgehen bei PAH. Die Echokardiographie ist die wichtigste nicht-invasive Untersuchungsmethode in der Diagnostik linksseitiger myokardialer Schädigungen oder Klappenerkrankungen und hat zugleich eine zentrale Bedeutung für die initiale Diagnosestellung einer PH. Für die zuverlässige Unterscheidung zwischen einer PH bei Linksherzinsuffizienz und einer PAH, für die Messung der pulmonalen Hämodynamik vor klappenchirurgischen Eingriffen sowie für die präoperative Evaluation vor einer Herztransplantation ist jedoch in der Regel eine Rechtsherzkatheteruntersuchung erforderlich. Im Folgenden soll auf die Besonderheiten einzelner diagnostischer Verfahren in der Diagnostik der PH bei Linksherzerkrankungen eingegangen werden.

5 S 106 Linksherzerkrankung LVEDP/LAP Chronische pulmonal venöse Druckerhöhung funktionell strukturell Abb. 3 Pathophysiologie der pulmonalen Druckerhöhung bei Herzinsuffizienz: Funktionelle (reversible) vs. strukturelle (irreversible) Veränderungen der pulmonalen Strombahn ( kongestive Arteriopathie ). LVEDP = linksventrikulärer enddiastolischer Druck LAP = linksatrialer Druck PVP = pulmonal venöser Druck Aktive Vasokonstriktion Endotheliale Dysfunktion Hypoxische Vasokonstriktion Verdickung der Pulmonalvenen Dilatation der Lymphgefäße Remodeling Intimafibrose Mediahypertrophie Verdickung der endothelialen und alveolären Basalmembran pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR) Echokardiographie Der Echokardiographie kommt eine Schlüsselrolle in der initialen Diagnostik der PH und möglicher kardialer Ursachen zu. Neben der Beurteilung der Ventrikelfunktion ist eine Abschätzung der Füllungsdrucke und des pulmonal arteriellen Druckniveaus möglich. Die Abschätzung des pulmonal arteriellen Drucks basiert auf der dopplergestützten Messung der Regurgitationsgeschwindigkeit (V max ) über der Trikuspidalklappe. Mit Hilfe der vereinfachten Bernoulli-Gleichung ( P=4 V max 2 ) wird daraus der systolische Druckgradient zwischen rechtem Ventrikel und rechtem Vorhof ermittelt, durch Addition des rechtsatrialen Drucks kann der systolische Pulmonalarteriendruck abgeschätzt werden (siehe Beitrag Nicht-invasive Diagnostik ab S. S67). Diese Methode dient jedoch lediglich der Abschätzung des systolischen Pulmonalarteriendrucks und kann nicht zur Diagnosesicherung einer PH herangezogen werden. In einer aktuellen Studie wichen die invasiv gemessenen systolischen Pulmonalarteriendruckwerte bei ca. 0% der Fälle um mehr als 10 mm Hg von den echokardiographisch bestimmten Werten ab [19]. Wesentliche Fehlerquellen der Echokardiographie sind zu hoch eingeschätzte rechtsatriale Drucke und die Heranziehung nicht adäquater Doppler-Signale. Hinsichtlich der Bedeutung der Echokardiographie in der Diagnostik der PH bei Linksherzerkrankungen und der Unterscheidung zwischen prä- und postkapillären Formen sind einige Besonderheiten bedeutsam: Bei manifester Linksherzinsuffizienz mit eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion ist die Diagnosestellung zumeist nicht schwierig. Bei überwiegend oder rein diastolischer Dysfunktion des linken Ventrikels bereitet die Differenzierung zwischen PAH und PH bei diastolischer Herzinsuffizienz jedoch häufig Schwierigkeiten, in vielen Fällen ist die Unterscheidung nicht zuverlässig möglich. Eine diastolische Dysfunktion des linken Ventrikels kann vermutet werden bei 3 dilatiertem linken Vorhof, 3 Vorhofflimmern, 3 charakteristischen Veränderungen des mitralen und des pulmonal venösen Flussprofils, 3 typischen Gewebe-Doppler-Signalen des Mitralanulus und 3 linksventrikulärer Hypertrophie [17, 0]. Gewebe-Doppler-Daten zeigen, dass das Verhältnis (E/E ) aus der Geschwindigkeit des frühen Mitraleinstroms (E) und der frühdiastolischen Bewegung des Mitralklappenrings (E ) unabhängig von der systolischen linksventrikulären Funktion mit dem linksatrialen Druck und dem pulmonal kapillären Verschlussdruck korreliert: Ist das Verhältnis E/E größer als 1, so sind die linksventrikulären Füllungsdrucke erhöht. Ist das Verhältnis kleiner als 8, so sind die linksventrikulären Füllungsdrucke niedrig. Wenn 1 > E/E > 8, sind zusätzliche nicht-invasive Untersuchungen notwendig [0]. Charakteristische klinische und echokardiographische Merkmale einer PH bei diastolischer Herzinsuffizienz sind in Tab. 3 zusammengefasst [30]. Tab. 3 Faktoren, die bei einer dopplerechokardiographisch detektierten pulmonalen Hypertonie (PH) auf eine diastolische Dysfunktion des linken Ventrikels hinweisen [30]. Klinische Zeichen 3Alter > 6 Jahre 3Arterielle Hypertonie 3Adipositas, metabolisches Syndrom 3Koronare Herzkrankheit (KHK) 3Diabetes mellitus 3Vorhofflimmern Echokardiographie 3Vergrößerung des linken Vorhofs (LA) 3Konzentrisches Remodeling des linken Ventrikels (LV) (relative Wanddicke > 0,4) 3Linksventrikuläre Hypertrophie 3Echokardiographische Hinweise auf erhöhten linksventrikulären Füllungsdruck [17, 49] Follow-up Untersuchungen (nach Echokardiographie) 3Symptomatische Besserung durch Diuretika 3Starker Anstieg des systolischen Blutdrucks unter Belastung 3Röntgen-Thorax: Radiologische Zeichen der Linksherzinsuffizienz [17] Kommentar Trotz ihrer Limitationen ist die Echokardiographie bei Patienten mit Linksherzerkrankungen die wichtigste initiale Untersuchungsmethode bei Verdacht auf eine PH. Umgekehrt dient sie bei Patienten mit PH der Detektion von Erkrankungen des linken Herzens als Ursache einer PH. Jedoch weist die Echokardiographie in beiden

6 S 107 Fällen gewisse Limitationen auf. Auf die limitierte diagnostische Genauigkeit der echokardiographischen Messung des systolischen Pulmonalarteriendrucks wurde oben bereits hingewiesen. Obgleich mit Hilfe der Gewebe-Doppler-Echokardiographie zunehmend eine differenzierte Analyse diastolischer Funktionsstörungen des linken Herzens gelingt, ist dies im klinischen Alltag häufig mit erheblichen Unsicherheiten behaftet. Zudem sind wichtige Parameter wie beispielsweise der transpulmonale Gradient mit Hilfe der Echokardiographie nicht messbar. Grundsätzlich ist in der klinischen Praxis eine bessere Standardisierung der Echokardiographie des rechten Herzens zu fordern. Die aktuellen Empfehlungen der American Society of Echocardiography und der European Association of Echocardiography zur echokardiographischen Untersuchung des rechten Herzens können hierbei hilfreich sein [4]. Entscheidend ist jedoch, dass der Untersucher sich der Limitationen dieses Verfahrens bewusst ist und die Befunde mit der nötigen Vorsicht interpretiert. Wie bei anderen Formen der PH gilt, dass die Diagnose einer PH grundsätzlich nicht alleine durch die Echokardiographie gestellt werden sollte, insbesondere dann nicht, wenn therapeutische Konsequenzen erwogen werden. Rechtsherzkatheter Die PH ist definiert durch eine Erhöhung des invasiv gemessenen pulmonal arteriellen Mitteldrucks auf 2 mm Hg in Ruhe [, 20]. Entscheidend für die Klassifikation in prä- vs. postkapilläre PH ist die zuverlässige Ermittlung der Füllungsdrucke im linken Herzen. Obgleich erhöhte linksseitige Füllungsdrucke mit Hilfe der Doppler-Echokardiographie abgeschätzt werden können [4, 0], sind in der Regel invasive Messungen des pulmonal kapillären Verschlussdrucks (oder des linksventrikulären enddiastolischen Drucks) mittels Rechtsherzkatheter-Untersuchung notwendig, um die Diagnose einer PH bei Linksherzerkrankung zu bestätigen und diese von der PAH abzugrenzen (siehe auch Artikel invasive Diagnostik ab S. S78) [0]. Ein erhöhter pulmonal kapillärer Verschlussdruck bzw. linksventrikulärer enddiastolischer Druck (> 1 mm Hg) belegt in diesen Fällen das Vorliegen einer linksventrikulären Dysfunktion, ein normaler pulmonal kapillärer Verschlussdruck schließt diese jedoch nicht aus. Zu bedenken ist hierbei, dass der pulmonal kapilläre Verschlussdruck bzw. der linksventrikuläre enddiastolische Druck zum Zeitpunkt der Untersuchung (pseudo)normalisiert sein können, insbesondere wenn Patienten mit Diuretika vorbehandelt sind. In Zweifelsfällen wird mitunter eine Volumenbelastung (z.b. 00 ml NaCl 0,9% über 10 min) oder eine Belastungsuntersuchung empfohlen, um eine linksventrikuläre Dysfunktion nachzuweisen oder auszuschließen. Jedoch sind solche Testverfahren bisher noch nicht hinreichend standardisiert. Ein erhöhter transpulmonaler Gradient (pulmonal arterieller Mitteldruck minus pulmonal kapillärer Verschlussdruck) > 12 mm Hg weist auf intrinsische Veränderungen in der pulmonalen Strombahn hin, welche den durch den erhöhten pulmonal kapillären Verschlussdruck bedingten passiven Anstieg des pulmonal arteriellen Drucks übertreffen. Bei manchen Patienten kann die Abgrenzung einer PAH von einer PH infolge einer linksventrikulären Dysfunkton schwierig sein. Dies trifft insbesondere für Patienten mit grenzwertig erhöhten pulmonal kapillären Verschlussdruck-Werten (1 18 mm Hg) zu. Kommentar Die ESC/ERS-Leitlinien geben keine klare Empfehlung bezüglich der Indikation zur Rechtsherzkatheteruntersuchung bei Patienten mit Linksherzerkrankung und Verdacht auf eine PH. Dies erscheint jedoch als wichtiger und klinisch relevanter Diskussionspunkt. Die Leitlinien verlangen nicht, dass alle Patienten mit Linksherzerkrankung und Hinweisen auf eine PH einer Rechtsherzkatheteruntersuchung zugeführt werden sollen. Im Gegenteil gilt es hier, die Indikation kritisch zu stellen. Eine solche Untersuchung wird nur dann als erforderlich angesehen, wenn therapeutische Konsequenzen zu erwarten sind, oder wenn wichtige prognostische Informationen für das weitere Patientenmanagement benötigt werden (z.b. bei Klappenvitien oder für die Listung zur Herztransplantation). Da die Europäischen Leitlinien die gezielte Therapie einer PH bei Patienten mit zugrunde liegender Linksherzerkrankung in der Regel nicht empfehlen, wird eine Rechtsherzkatheteruntersuchung bei vorab diagnostizierter, relevanter Linksherzerkrankung gegenwärtig auch nur in Ausnahmefällen erforderlich sein (s.u.). Jedoch ist die invasive Diagnostik sehr wohl indiziert, wenn zuverlässig zwischen einer PAH und einer PH infolge einer Linksherzerkrankung differenziert werden soll, da dies unmittelbar therapeutische Konsequenzen nach sich zieht. Häufig kann hier eine kombinierte Rechts-/Linksherzkatheteruntersuchung notwendig sein. Zur Differenzierung zwischen PAH und PH bei diastolischer Herzinsuffizienz kann der auf der 4. Weltkonferenz zur PH in Dana Point erarbeitete Algorithmus hilfreich sein (qabb. 4). Wird die Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt, so müssen sämtliche Parameter, die für die vollständige Erfassung der pulmonalen Hämodynamik bedeutsam sind, gemessen werden: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (alternativ linksventrikulärer enddiastolischer Druck), pulmonal arterieller Druck, rechtsventrikulärer Druck (RVP), rechtsatrialer Druck (RAP), Herzzeitvolumen (HZV; Thermodilution oder Ficksches Prinzip) und gemischt-venöse Sauerstoffsättigung. Zur Detektion eines möglichen Shuntvitiums ist eine Stufenoxymetrie indiziert, die stets unter Durchleuchtung erfolgt. Zudem müssen insbesondere im Zusammenhang mit Linksherzerkrankungen transpulmonaler Gradient und pulmonal vaskulärer Widerstand berechnet werden. Kliniken, in denen es aus technischen Gründen nicht möglich ist, die oben genannten Parameter vollständig zu erfassen, sollten keine Rechtsherzkatheteruntersuchungen durchführen und die Patienten ggf. an entsprechenden Zentren vorstellen. Angesichts der Tatsache, dass die Messung der pulmonalen Hämodynamik unter Belastungsbedingungen (körperliche Belastung, Volumenbelastung) nicht hinreichend standardisiert ist, muss ihr Stellenwert in der Diagnostik der PH infolge von Linksherzerkrankungen sehr kritisch betrachtet werden. Gleiches gilt für die Testung der pulmonalen Vasoreagibilität bei postkapillärer PH mit erhöhtem transpulmonalem Gradient (reaktive Form), die derzeit außerhalb von wissenschaftlichen Untersuchungen ebenfalls keine Rolle spielt. Aufgabe der Experten-Zentren muss es sein, solche Tests zukünftig zu standardisieren und mögliche therapeutische Konsequenzen aus Testergebnissen zu evaluieren. Biomarker Die Bestimmung der Plasmaspiegel von Brain Natriuretic Peptide (BNP) bzw. N-terminalem Pro-BNP (NTproBNP) kann im Rahmen der initialen Diagnostik einer PAH wie auch einer Herzinsuffizienz und für Verlaufsuntersuchungen hilfreich sein. Jedoch ist die Messung von BNP oder NTproBNP zur Diagnose einer Linksherzerkrankung bei bestehender PH und zur Abgrenzung zur PAH wenig hilfreich, da diese pathophysiologischen Entitäten in der Regel beide mit BNP- bzw. NTproBNP-Erhöhun-

7 S 108 Symptome der Herzinsuffizienz Diagnose unklar Diastolische HI wahrscheinlich EF <40% oder signifikante Klappenerkrankung Diastolische HI unsicher Echokardiographie Dopplersonographie PAPÝ+normale EF Diastolische HI unwahrscheinlich Andere Ursachen PAPÝ? Andere Ursachen PAPÝ? DHI RHK RHK PCWP>1 mmhg PVR<3 WE DHI med. Behandlung im Rahmen von klinischen Studien? PCWP<1 mmhg PVR³3 WE PAH + DHI PCWP>1 mmhg PVR³3 WE Hypertensiv? Nitroprussid/NTG PCWP<1 mmhg PVR<3 WE DHI Abb. 4 Diagnostischer Algorithmus zur Differenzierung zwischen pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) und pulmonaler Hypertonie (PH) bei diastolischer Herzinsuffizienz [29]. DHI = Diastolische Herzinsuffizienz; EF = Ejektionsfraktion; HI = Herzinsuffizienz; NTG = Nitroglycerin; PCWP = pulmonal kapillärer Verschlussdruck; PH = pulmonale Hypertonie; PVR = pulmonal vaskulärer Widerstand; RHK = Rechtsherzkatheter; WE = Wood-Einheiten gen einhergehen [0]. Andererseits schließen normale BNP/NTproBNP-Werte eine PH weitgehend, aber nicht vollständig aus [38]. Pharmakologische Testung der pulmonalen Vasoreagibilität vor Herztransplantation Bei Kandidaten für eine Herztransplantation ist die permanente Erhöhung des pulmonal vaskulären Widerstands auf > 2, Wood-Einheiten und/oder des transpulmonalen Gradienten auf > 1 mm Hg mit einem bis zu 3-fach erhöhten Risiko für ein postoperatives Rechtsherzversagen und eine frühe postoperative Letalität assoziiert [10]. Gelingt es, den pulmonal vaskulären Widerstand medikamentös zu senken (z.b. mit intravenösem Nitroprussid), so kann das Risiko reduziert werden [12]. Zur Identifizierung von Transplantationskandidaten mit erhöhtem Risiko für ein akutes postoperatives Rechtsherzversagen wird bei solchen Patienten eine pharmakologische Testung mit einem pulmonalen Vasodilatator empfohlen, wenn der systolische Pulmonalarteriendruck > 0 mm Hg beträgt, oder der transpulmonale Gradient auf > 1 mm Hg bzw. der pulmonal vaskuläre Widerstand auf > 3,0 Wood-Einheiten erhöht ist [11, 43] (Kommentar: Eine solche Testung kann jedoch durch die Aufhebung einer protektiven pulmonalen Vasokonstriktion auch zum akuten Lungenödem führen. Sie sollte daher zurzeit auf Patienten vor einer Herztransplantation begrenzt und an erfahrenen Zentren durchgeführt werden). PCWP hoch DHI PCWP 1 mmhg PVR³3 WE DHI Risikofaktoren? viele Belastung oder Flüssigkeit PCWP normal PAH wenige PAH PCWP 1 mmhg PVR³3 WE PAH PCWP>1 mmhg DHI unsicher Da derzeit kein Konsens in Bezug auf ein standardisiertes Protokoll besteht, werden verschiedene Substanzen zur Testung der pulmonalen Vasoreagibilität eingesetzt. Zu ihnen gehören inotrope Substanzen, Vasodilatatoren, Prostanoide, NO und Phosphodiesterase--Inhibitoren. Ein akutes postoperatives Rechtsherzversagen kann auch bei Patienten auftreten, die präoperativ eine normale pulmonale Hämodynamik aufwiesen, so dass offenbar auch andere Mechanismen bedeutsam sind. Therapie der PH bei Linksherzinsuffizienz Derzeit existiert keine etablierte, spezifische Therapie zur Behandlung einer PH bei Linksherzerkrankungen. Eine Reihe medikamentöser (z.b. Diuretika, Nitrate, Hydralazin, ACE-Hemmer, AT 1 -Rezeptor-Antagonisten, Beta-Adrenozeptor-Blocker, inotrope Wirkstoffe) oder interventioneller Therapien (LV-Assist-Device, Klappenchirurgie, Resynchronisationstherapie, Herztransplantation) der Linksherzinsuffizienz kann durch eine Reduktion der linksseitigen Füllungsdrucke zu einer gewissen Senkung des pulmonal arteriellen Drucks führen [47]. Daher wird bei Vorliegen einer PH auf dem Boden einer Herzinsuffizienz primär eine optimierte, Leitlinien-gerechte Therapie der zugrunde liegenden Linksherzerkrankung empfohlen [20]. Keine der bei Linksherzinsuffizienz empfohlenen Substanzen ist bei begleitender PH kontraindiziert [17]. Jedoch besteht trotz leitli-

8 S 109 Tab. 4 Empfehlungen zur pulmonalen Hypertonie (PH) infolge von Linksherzerkrankungen [20, 21, 31]. Empfehlung Empfehlungsgrad Evidenzlevel Bei Patienten mit PH infolge einer Linksherzerkrankung wird die optimierte Therapie der kardialen Grunderkrankung I C empfohlen. Patienten mit überproportional schwerer PH bei Linksherzerkrankung (Tab. 1) sollten in randomisierte IIa C klinische Studien eingeschlossen werden, welche die Wirksamkeit PH-spezifischer Medikamente untersuchen. Erhöhte linksseitige Füllungsdrucke können mittels Doppler-Echokardiographie ermittelt werden. IIb C Die invasive Messung des pulmonal kapillären Verschlussdrucks oder des linksventrikulären IIb C enddiastolischen Drucks kann zur Bestätigung der Diagnose einer PH bei Linksherzerkrankung erforderlich sein. Die Rechtsherzkatheteruntersuchung kann erwogen werden, wenn echokardiographische Hinweise IIb C auf eine schwere PH bei Linksherzerkrankung vorliegen. Der Einsatz einer PAH-spezifischen medikamentösen Therapie wird für Patienten mit einer PH bei III C Linksherzerkrankungen nicht empfohlen. PH = Pulmonale Hypertonie, PAH = pulmonal arterielle Hypertonie niengerechter Therapie der Linksherzinsuffizienz häufig weiterhin eine PH, so dass sich die Frage nach weitergehenden Therapieoptionen stellt. Einige Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Wirkstoffen, die momentan zur Therapie der PAH eingesetzt werden, bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz untersucht. Kontrollierte Studien mit Epoprostenol [8] und Bosentan [33, 49] zeigten keinen Nutzen dieser Substanzen bei fortgeschrittener Linksherzinsuffizienz. Im Falle von intravenösem Epoprostenol wurde die Studie gar vorzeitig abgebrochen, da eine höhere Sterblichkeit in der Behandlungsgruppe dokumentiert wurde. Kleinere Studien boten kürzlich Hinweise darauf, dass Sildenafil bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz und PH zu einer Verbesserung der Belastungstoleranz und der Lebensqualität führen könnte [39, 40]. Im Rahmen der Evaluation von Herzinsuffizienztherapien gibt es jedoch zahlreiche Beispiele dafür, dass für Wirkstoffe zwar positive Effekte auf Surrogatparameter dokumentiert werden konnten, sich später jedoch ein negativer Einfluss auf harte Endpunkte wie das Überleben zeigte (z.b. Phosphodiesterase-3-Inhibitoren). Daher kann der Einsatz PAH-spezifischer Medikamente (inklusive Phosphodiesterase--Inhibitoren) für andere Formen der PH inklusive der PH infolge von Linksherzerkrankungen nicht empfohlen werden, bis überzeugende Daten aus kontrollierten Langzeitstudien vorliegen. Unklar ist zudem, ob Patienten mit normalem oder erhöhtem transpulmonalem Gradienten von einer zusätzlichen Therapie profitieren können (Tab. 1). Bei Patienten mit Mitralvitien lässt sich in den meisten Fällen durch eine operative Korrektur (Klappenersatz, Rekonstruktion) eine signifikante Reduktion des pulmonalarteriellen Drucks erzielen, auch wenn eine PH das Operationsrisiko primär erhöht [3, 60]. Die Empfehlungen der Europäischen Leitlinien zum Vorgehen bei PH infolge von Linksherzerkrankungen sind in Tab. 4 zusammengefasst. Kommentar Zur gezielten medikamentösen Therapie einer PH bei zugrunde liegender Linksherzinsuffizienz gibt es bisher keine belastbaren Daten, die den generellen Einsatz gezielter PAH-Medikamente rechtfertigen würden. Dies gilt sowohl für die systolische Herzinsuffizienz als auch für die isolierte diastolische Funktionsstörung des linken Ventrikels. Zur diastolischen Herzinsuffizienz liegen bisher keine Daten vor. Die Datenlage für die einzelnen Substanzklassen bei systolischer Herzinsuffizienz kann wie folgt zusammengefasst werden: Prostanoide Obwohl für das Prostazyklinanalogon Epoprostenol bei Patienten mit schwerer PAH ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden konnte [6], ließ sich bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz und postkapillärer PH kein therapeutischer Nutzen dokumentieren. In der FIRST-Studie wurde bei 471 Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion untersucht, ob die zusätzliche, intravenöse Gabe von Epoprostenol zu einer Verbesserung der klinischen Symptomatik und Prognose führt. Trotz einer signifikanten hämodynamischen Verbesserung unter Epoprostenol wurde die Studie aufgrund einer erhöhten Mortalität in der Behandlungsgruppe vorzeitig abgebrochen [8]. Für die inhalative Verabreichung des stabilen Prostazyklinanalogons Iloprost konnte allerdings bei Patienten, die zur Herztransplantation anstanden bzw. direkt nach einem kardiochirurgischen Eingriff eine kurzfristige Reduktion des pulmonal vaskulären Widerstands ohne nachweisliche negative Effekte auf Lungenödem oder Volumenbelastung gezeigt werden [29, ]. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und PH existieren jedoch zu inhalativen Prostanoiden keine Daten aus kontrollierten Studien. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten In Therapiestudien mit verschiedenen dualen (Tezosentan, Bosentan) Endothelin-Rezeptor- Antagonisten (ETRA) oder Endothelin-Rezeptor-Typ-A (ET A )-selektiven Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Darusentan) konnte bei Patienten mit Herzinsuffizienz unabhängig vom Vorliegen einer PH kein klinisch relevanter Behandlungserfolg belegt werden. Die intravenöse Gabe von Tezosentan führte bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz zwar zu einer Verbesserung hämodynamischer Parameter, nicht jedoch der klinischen Symptomatik und Prognose [8]. Eine Studie mit Bosentan (2 20 mg/tag oral) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (REACH-I) wurde aufgrund erhöhter Transaminasen in der Behandlungsgruppe vorzeitig abgebrochen. Bei Studienabbruch zeigte sich hinsichtlich des klinischen Schweregrades kein Unterschied zwischen der Bosentan- und der Placebogruppe [48]. In den ENABLE I/II-Studien wurde Bosentan bei Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III oder IV in einer niedrigeren Dosierung (2 12 mg/tag oral) verabreicht. Auch hier zeigte sich nach einer 9-monatigen Beobachtungsphase im Hinblick auf klinischen Schweregrad und Mortalität kein Vorteil der Bosentantherapie [33, 2]. Für den ET A -selektiven Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Darusentan wurde in der HEAT-Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz eine Zunahme des Herzindex dokumentiert [41]. Jedoch zeigte sich in der EARTH-Studie, dass eine 6-monatige

9 S 110 Darusentan-Therapie ( mg/tag) keinen Einfluss auf linksventrikuläres Remodeling, klinische Symptomatik und Sterblichkeit hatte [3]. Phosphodiesterase--Inhibitoren Eine Reihe klinischer Pilot-Studien weist auf eine mögliche Wirksamkeit von Phosphodiesterase- -Inhibitoren, insbesondere von Sildenafil, bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und PH hin [2, 7, 26, 27, 39, 39]. So verbesserte Sildenafil in einer Dosierung von 0 mg akut die pulmonale Hämodynamik (Abnahme des pulmonal vaskulären Widerstands und des pulmonal arteriellen Mitteldrucks, Zunahme des Herzzeitvolumens) [39, 40], und eine chronische Sildenafil-Therapie (3 2 7 mg/tag) über 3 bzw. 6 Monate führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung verschiedener Parameter wie der Belastungstoleranz, Atemeffizienz, Sauerstoffaufnahme, Endothelfunktion, Lebensqualität und hämodynamischer Parameter mit Senkung des pulmonal vaskulären Widerstands [26, 39, 40]. Das hämodynamische Wirkprofil spricht in diesen Studien für eine relative pulmonale Selektivität von Sildenafil, da linksventrikulärer Füllungsdruck, systemischer Blutdruck und Herzfrequenz unbeeinflusst blieben. Obgleich diese Studienergebnisse vielversprechend sind, so können sie derzeit allenfalls als präliminäre Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit von Phosphodiesterase--Inhibitoren bei Herzinsuffizienz und begleitender PH betrachtet werden, die in größeren randomisierten, kontrollierten Studien bestätigt werden müssen. In Anbetracht dieser Datenlage schließt sich die Arbeitsgruppe den Empfehlungen der Europäischen Leitlinien an, bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz und PH keine Behandlung mit PAH-Medikamenten zu empfehlen. Dies gilt unabhängig von der Form der Linksherzinsuffizienz (systolisch/diastolisch). Im Vordergrund steht in solchen Fällen eine Leitlinien-gerechte Therapie der zugrunde liegenden Herzinsuffizienz [17]. Grundsätzlich muss jedoch festgestellt werden, dass die Patientenselektion in sämtlichen oben genannten Studien nach heutigem Kenntnisstand wahrscheinlich nicht adäquat war. So wurden die klinischen Studien mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Herzinsuffizienz unabhängig vom Vorhandensein einer begleitenden PH durchgeführt. Die Studien zu Sildenafil wurden zwar bei Patienten mit Herzinsuffizienz und PH durchgeführt, jedoch lagen meist nur geringe Erhöhungen des pulmonal arteriellen Drucks vor. So betrug der invasiv gemessene pulmonal arterielle Mitteldruck in der Studie von Lewis et al. lediglich 30 ± 2 mm Hg [39, 40], und bei den von Guazzi et al. untersuchten Patienten lag der echokardiographisch abgeschätzte systolische Pulmonalarteriendruck sogar nur bei 33,7 ± 3,1 mm Hg [26]. Zudem wurden die Füllungsdrucke des linken Ventrikels entweder direkt oder als pulmonal kapillärer Verschlussdruck gemessen entweder gar nicht erfasst [26] oder fanden keine ausreichende Berücksichtigung bei der Interpretation der erhobenen Daten [39, 40]. In den Europäischen PH-Leitlinien wird erstmals zwischen einer rein passiven Druckerhöhung in der pulmonalen Strombahn aufgrund erhöhter Füllungsdrucke im linken Herzen mit konsekutiv erhöhtem pulmonal kapillärem Druck (PCP) und pulmonal arteriellem Druck, aber normalem transpulmonalem Gradienten (rein pulmonalvenöse oder postkapilläre PH) und einer zusätzlichen, reaktiven Druckerhöhung durch funktionelle (Vasokonstriktion) oder strukturelle (Remodeling) Veränderungen der Lungengefäße unterschieden ( out of proportion -PH mit präkapillärer Komponente) (Tab. 1 und qabb. 2). Dieser wichtige Aspekt wurde in den seitherigen Studien zur Evaluation von PAH- Medikamenten bei Herzinsuffizienz nicht berücksichtigt. Jedoch könnte er zukünftig für das therapeutische Vorgehen bedeutsam sein, da denkbar ist, dass die bei erhöhtem transpulmonalem Gradienten bestehende präkapilläre Komponente durch gezielte Therapien beeinflussbar ist, und dass dies für die klinische Symptomatik und Prognose bedeutsam sein könnte. Erste Hinweise für eine therapeutische Wirksamkeit in solchen Fällen existieren bereits. Insofern sind Patienten mit Linksherzinsuffizienz, die unter bereits optimierter Herzinsuffizienztherapie (über einen ausreichend langen Zeitraum unter Anwendung der jeweiligen Zieldosierungen) eine schwere PH aufweisen, insbesondere dann, wenn der transpulmonale Gradient deutlich erhöht ist, möglicherweise gesondert zu betrachten. In solchen Fällen kann es schwierig bis unmöglich sein, festzulegen, ob ein Patient an einer Linksherzinsuffizienz mit resultierender PH oder aber an einer PAH mit begleitender, aber nicht ursächlicher Linksherzinsuffizienz leidet. Es ist im Einzelfall durchaus möglich, dass neben einer moderaten Linksherzerkrankung eine PAH vorliegt, welche das Krankheitsbild dominiert, so dass eine gezielte PAH-Therapie gerechtfertigt sein kann. Darüber hinaus könnte eine chronische pulmonal venöse Druckerhöhung bei systolischer oder diastolischer Herzinsuffizienz einen Triggermechanismus für die Ausbildung einer präkapillären PH darstellen. Da Patienten mit einem pulmonal kapillären Verschlussdruck > 1 mm Hg bisher von Therapiestudien zur PAH ausgeschlossen waren, existiert für solche Patientengruppen derzeit keine Evidenz zum klinischen Nutzen dieser Wirkstoffe. Eine wichtige Aufgabe der klinischen Forschung ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit PAH-spezifischer Medikamente (Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase--Inhibitoren, Prostanoide) bei genau selektionierten Patienten mit Herzinsuffizienz, PH und erhöhtem transpulmonalem Gradienten bzw. pulmonal vaskulärem Widerstand zu reevaluieren wie auch die Wirksamkeit anderer Wirkstoffe (z.b. Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (sgc), Nitrate) zu untersuchen. Erste kontrollierte Studien zu verschiedenen Wirkprinzipien laufen derzeit an (z.b. LEPHT, CAES- AR). Die Europäischen Leitlinien empfehlen zu Recht, dass Patienten mit Herzinsuffizienz und überproportional schwerer PH in solche Studien eingeschlossen werden sollen (Tab. 4). Jedoch befinden sich die meisten diesbezüglichen Studien erst in Planung. Zudem werden zahlreiche Patienten die Ein- und Ausschlusskriterien nicht erfüllen, so dass ein Studieneinschluss nicht immer in Frage kommt. Erfüllt ein Patient die oben genannten Kriterien einer ausgeprägten reaktiven PH, so liegt die Entscheidung bezüglich einer gezielten Therapie im Ermessensspielraum des behandelnden Arztes. Solche Therapien sollten jedoch zurzeit Expertenzentren vorbehalten sein. Für die diastolische Herzinsuffizienz existiert bis heute keine evidenzbasierte Therapie zur Senkung der Morbidität und Mortalität. Aktuelle Daten zeigen, dass die PH möglicherweise ein pathophysiologisches Korrelat der symptomatischen diastolischen Herzinsuffizienz im Unterschied zur reinen Myokardhypertrophie bei hypertensiver Herzerkrankung darstellt, und dass sie zudem prognostische Bedeutung besitzt [37]. Dementsprechend könnte die Beeinflussung der pulmonalen Hämodynamik bei Patienten mit symptomatischer diastolischer Herzinsuffizienz und dokumentierter PH einen viel versprechenden therapeutischen Ansatz darstellen, so dass eine Wirksamkeitsprüfung PAH-spezifischer Medikamente bei diastolischer Herzinsuffizienz sinnvoll erscheint. Dies-