Pharmakotherapie der Depression. J.M. Fegert, Ulm

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2 Pharmakotherapie der Depression bei Kindern und Jugendlichen J.M. Fegert, Ulm

3 transparency on possible conflicts of finterest t during the last 5 years the presenter received: Research funding from EU,BMGS, BMBF, BMFSFJ, several state t ministries, state foundation BaWü, Volkswagenfoundation, European Academy, RAZ, CJD, Eli Lilly research foundation, Janssen Cilag, Medice, Celltech/UCB Travel grants, honoraria and sponsoring for conferences and medical educational purposes from DFG, AACAP, NIMH/NIH, EU, the Vatican, Goethe Institut, Pro Helvetia, Astra, Aventis,Bayer, Bristol-MS,Celltech/UCB, Janssen-Cilag (J&J), Lilly, Medice, Novartis, Pfitzer, Ratiopharm, Sanofi-Synthelabo, VfA, Generikaverband, several german states and the federal governement the presenter is not part of any speakers bureau Clinical trials for Astra, Janssen Cilag, Medice, Lilly, BMS Steering committees and DSMB for Pfitzer (DSMB), J & J, Lilly, Janssen-Cilag, Celltech/UCB annual declaration on conflicts of interest to BfArm (german regulatory agency), DGKJP and AACAP Every grant and every honorarium has to be declared to the law office of the medical faculty no stocks

4 Depression WHO:: first line public health issue quality of life enormous costs for systems of care and economies ((WHO 2002, EU Greenbook 2005) Children and adolescents prevalence %, (Birmaher et al. 1996, Doi et al 2001, TADS 2004 and KIGGS 2007) Gender ratio girls : boys (2:1) 50 % persist into adulthood (Weissman et al. 1999). Increased risk for suicide (Harrington 2001).

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6 Übersicht Antidepressiva Tricyclika SSRIs Phytopharmaka MPH Fettsäuren Neuroleptika Indikationen: Zwangsstörungen Enuresis Mutismus Essstörungen PTSD Depressive Störungen

7 Teil I Antidepressiva bei depressiven Störungen

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9 Emotional o Lability

10 Antidepressants in Youth: the prehistory of actual warnings Oct 2002 Sep 2003 Dec 2004 BBC Panorama MHRA Warns UK Nat l Institute Recommends Exposé Triggers Against Ped Use Effexor Be Limited to MHRA Review of Effexor Psychiatry Rx and EMAs CHMP Confirms Paxil s SandE in Jun 2003 Dec 2003 Adults and Signal of Risk in MHRA Advises MHRA Warns Against Peds Against Pediatric All Ped Use of ADs EMEA warning Use of Paxil Except Prozac April 2005 EMEA final decision Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Jun 2003 Mar 2004 FDA Review of Zoloft: FDA No Safety Signal Strengthens PI Warning Jul 2003 Feb 2004 FDA Peds FDA AC and Suicidality Ensuing Request Media Hype Nov 2003 FDA Asks Columbia for Peds Suicide Classification Aug 2004 Jan 2005 FDA FDA Requests Adult Reanalysis Suicidality Request and TADS Study Oct 2004 FDA Issues BB PI Request Sep 2004 AC Split Vote for BB and 2 House OC Hearings

11 TCAs are no effective alternative STUDY N AGES DRUG WKS DRG RES PLB RES Kramer A amitriptyline 6 80% 60% Kashani C amitriptyline 4 67% 56% Puig-Antich C imipramine 5 56% 68% Geller C nortriptyline 8 31% 17% Geller A nortriptyline 8 8% 21% Boulos A desipramine 6 50% 33% Kutcher A desipramine 6 48% 35% Kye A amitriptyline 8 56% (72%) 15% (85%) Conclusions: 1. No study provides evidence that treatment with TCA s leads to a more favorable outcome in depressed children and adolescents than does treatment with placebo 2. Meta-analysis also fails to support the superiority of TCA s compared with placebo in pediatric patients

12 Controlled Studies of Antidepressants in Youth Reviewed by The FDA: 427/4400 Cases to Panel (T. Hammad) 25 trials conducted in pediatric patients in nine drug development programs + TADS trial Drugs - number of trials: SSRIs Citalopram (Celexa) - 2 Fluoxetine (Prozac) 4 + TADS Fluvoxamine (Luvox) - 1 Paroxetine (Paxil) - 6 Sertraline (Zoloft) - 3 Atypical antidepressants Bupropion (Wellbutrin) - 2 Mirtazapine (Remeron) 1 Nefazodone (Serzone) - 2 Venlafaxine (Effexor XR) - 4

13 Data Domain, continued... Indications - number of trials Major Depressive Disorder (MDD) 15 (+ TADS) Anxiety Disorders - Obsessive Compulsive Disorder Generalized Anxiety Disorder Social anxiety Disorder/Social Phobia - 1 Attention Deficit Hyperactivity y Disorder 2 Two trials excluded (Paxil 453-relapse prevention, Wellbutrin 41-uncontrolled) Trial year: 1983 to 2004 Duration: 4 to 16 weeks

14 Codes for Columbia University Classification 1: suicide attempt (n=27) 2: preparatory actions (n=6) 3: self-injurious behavior, intent unknown (n=24) 4: self-injurious behavior, no intent, primarily to affect circumstance (n=2) 5: self-injurious behavior, no intent, primarily to affect internal state (n=5) 6: suicidal ideation (n=45) 7: other: accident 8: other: psychiatric 9: other: medical 10: not enough information (n=7) 11: self-injurious behavior, no suicidal intent (n=4) 12: other

15 427 Cases Scored by Columbia Panel Suicidal Non Suicidal Indeterminate Suicide Suicidal Self-Injurious Other: Non- Not Enough Attempt Ideation Behavior - Accidental Consensus Information: Unable Code = 1 Code = 6 Without Suicidal - Psychiatric N = 0 to Classify Whether N = 36 N = 62 Intent - Medical Deliberate Self Injury Codes = ,5,11 Codes = 7,8 Preparatory Actions Towards Imminent Suicidal Behavior Code = 2 N = 8 N = 17? Suicidal Self-Injurious Behavior With Unknown Intent Code = 3, N = 35 9,12 N = 260 or other Code = 10 N = 9

16 Study All trials, all indications (Fixed effect model) Risk ratio (95% CI) % Weight CELE(MDD,18) 0.46 (0.04,4.95) 6.5 CELE(MDD,94404) 174(060505) 1.74 (0.60,5.05) EFFEX(GAD, 397) 1.03 (0.07,16.11) 3.1 EFFEX(MDD,382) 7.43 (0.39,141.66) 1.5 EFFEX(MDD,394) (0.57,181.03) 1.6 FLUV(OCD, 01) 5.52 (0.27,112.55) 1.5 PAXIL(MDD,329) 3.78 (0.43,33.21) 3.2 PAXIL(MDD,377) 1.58 (0.33,7.69) 8.1 PAXIL(MDD,701) 1.96 (0.18,21.30) 3.1 PAXIL(OCD, 704) 3.24 (0.13,78.62) 1.5 PAXIL(SAD, 676) 6.62 (0.34,127.14) 1.6 PROZ(MDD, TADS) 4.62 (1.02,20.92) 6.1 PROZ(MDD,HCCJ) 0.30 (0.01,7.02) 4.9 PROZ(MDD,HCJE) 1.01 (0.34,3.03) 18.6 PROZ(MDD,X065) 1.00 (0.15,6.81) 6.2 PROZ(OCD,HCJW) 1.38 (0.06,32.87) 2.1 REMER(MDD,045) 1.58 (0.06,38.37) 2.0 ZOLO(MDD,501001) 6.57 (0.34,125.49) 1.6 ZOLO(MDD,501017) 1.01 (0.15,7.02) 6.2 ZOLO(OCD, 0498) 0.34 (0.01,8.16) 4.6 Overall (95% CI) 1.95 (1.28,2.98) Random-effects 1.75 (1.11, 2.76) Risk ratio Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6] 16

17 Study Paxil, all indications (Fixed effect model) Risk ratio (95% CI) % Weight PAXIL(MDD,329) 3.78 (0.43,33.21) 18.2 PAXIL(MDD,377) 1.58 (0.33,7.69) 46.3 PAXIL(MDD,701) 196( ) 1.96 (0.18,21.30) 17.9 PAXIL(OCD, 704) 3.24 (0.13,78.62) 8.5 PAXIL(SAD, 676) 6.62 (0.34,127.14) 9.1 Overall (95% CI) 2.65 (1.00,7.02) Risk ratio Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6] 17

18 Study Prozac, all indications (Fixed effect model) Risk ratio (95% CI) % Weight PROZ(MDD, TADS) 4.62 (1.02,20.92) 16.2 PROZ(MDD,HCCJ) 0.30 (0.01,7.02) 12.9 PROZ(MDD,HCJE) 101(034303) 1.01 (0.34,3.03) 48.9 PROZ(MDD,X065) 1.00 (0.15,6.81) 16.4 PROZ(OCD,HCJW) 1.38 (0.06,32.87) 5.6 Overall (95% CI) 1.52 (0.75,3.09) Risk ratio Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6] 18

19 Black box warning der FDA Suicidality in Children and Adolescents Antidepressants increase the risk of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Anyone considering the use of [Drug Name] or any other antidepressant in a child or adolescent must balance this risk with the clinical need. Patients who are started on therapy should be observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behavior. Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber. [Drug Name] is not approved for use in pediatric patients except for patients with [Any approved pediatric claims here]. (See Warnings and Precautions: Pediatric Use) Pooled analyses of short-term (4 to 16 weeks) placebo- controlled trials of nine antidepressant t drugs (SSRIs and others) in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive disorder (OCD), or other psychiatric disorders (a total of 24 trials involving over 4400 patients) have revealed a greater risk of adverse events representing suicidal thinking or behavior (suicidality) during the first few months of treatment in those receiving antidepressants. The average risk of such events on drug was 4%, twice the placebo risk of 2%. No suicides occurred in these trials.

20 In october 2007 only fluoxetine (capsules and liquid solution) is an approved indication for the use of SSRIs in the treatment of children & adolescents with depression in Germany historic labelling of some TCAs

21 Clinical examples of microanalysis of mood and self injurious behavior in adolescent inpatients 1372 questionaires of 42 patients with depression 30 female : 12 male Mean age 16;7 y

22 Patient t 708 with extreme e e daily mood changes Fluoxetine day 57 until day 112 SIB

23 Patient t 511 Fluoxetine from day 12; chlorprothixenel 20 mg in the evening from day 19 until day 48 SIB

24 Besonderheit NW bei Minderjährigen Safer und Zito (2006): Analyse aller publizierten Studien mit SSRI: deutliche altersspezifische Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum bei Minderjährigen. Generell: Risiko für Suizidalität Suizidalität SSRI 4%, Placebo 2% Müdigkeit seltener bei Kindern als bei Jugendlichen oder Erwachsenen, Erbrechen bei Kindern deutlich häufiger. Aktivierung bei Kindern 2 3-mal häufiger, als bei Jugendlichen, am seltensten bei Erwachsenen. Dubicka et al. (2006): Metaanalyse Daten Committee on Safety of Medicines (CSM) + Literatursuche Self-harm/suicide related behaviour bei knapp 5% (71) Jugendlichen vs. 3% (38) Pbo Suizidale Gedanken/suizidale Impulse nicht statist. signifikant häufiger

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26 Pharmakoepidemiologie Internationale Unterschiede in Verordnungspraxis: Bis 2004: 15fach höhere Verordnungen von AD in den USA vs. D 3fach höhere Verordnungen von AD in den NL vs. D Substanzspektrum sehr verschieden: USA, NL: SSRI D: TCA + Phytopharmaka Anstieg (vor 2004!) der AD Verordnungen in USA weit größer als In Europa. In den USA werden mehr Jungen mit AD behandelt In USA ist eine Polypharmazie üblicher

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28 Results 2.5 ATD Prevalence per 100 Youth Enrollees Ages 0-19 in Health-insured Populations in 3 Countries in Year lenc AT TD % Preva total male f emale total male f emale total male female Dutch German US S-CHIP

29 Results 20 Prevalence Rate Ratios in Paired Comparisons; US-Dutch, US-German and Dutch-German Prev valence Ra ate Ratio US-Dutch US-German Dutch-German

30 Results Proportional Subclass Use Among ATD Users in Year 2000 for 3 Subclasses; SSRIs, Other ATDs and TCAs Perc cent Dutch German US S-CHIP TCA Other ATDs SSRI

31 + St Johns wart ATD Prevalence ATD Prevalence (incl. per JOH) 100 per Youth 100 Youth Enrollees Ages 0-19 in in Germany Health- insured Populations in 2 Countries ATD % Prevalen nce 05 0,5 0,8 0,4 06 0,6 0,3 0,4 0,2 01 0,1 0 0 Dutch 2000 German German total male female

32 ATD Prevalence ATD Prevalence (incl. JOH) per 100 per Youth 100 Youth Enrollees Ages 0-19 in Germany Healthinsured Populations in 2 Countries ATD % Prevalen nce 0,2 0,8 0, ,6 0,12 0,4 0,08 0,2 0,04 SSRI total TCA male OAD female JOH Dutch German German

33 ATD Prevalence ATD Prevalence (incl. per JOH) 100 in Youth 2003 per 100 Youth Enrollees Enrollees Ages Ages in Health- in Germany insured Populations in 2 Countries ATD % Prevalen nce 0,4 0,8 0,3 06 0,6 0,2 0,4 0,2 0,1 SSRI total TCA male OAD female JOH y Dutch German00 5-9y 10-14y German y

34 Vergleich D-NL AD Verordnungen (GEK) Anteil der Substanzklassen, Kölch & Janhsen

35 BMBF klinische Studien - Johanniskrautstudie Preparation of WS 5570 in capsules (St. John s wort, SJW) in the treatment t t of mild to moderate Major Depressive Disorder (MDD) in adolescents from 12 to 17 years (inclusive): a placebocontrolled, double-blind, randomized clinical trial to evaluate the efficacy, safety, somatic and behavioral adverse events and pharmacokinetics of SJW in mild to moderate MDD in adolescents

36 Klinische Studien und Arzneimittelsicherheit

37 Diskussion in den USA

38 Suicide Trends Among Youths and Young Adults Aged Years United States, PRESS CONTACT: National Center for Injury Prevention and Control Media Relations (770) Suicide Trends Among Youths and Young Adults Aged Years-United States, Study results show the largest increase in youth and young adult suicide rates in 15 years. The most noted change occurred in hanging/suffocation suicides among year old girls. From 1990 through 2003, the total suicide rate for 10 to 24 year olds declined by 28.5 percent (9.48 to 6.78 deaths per 100,000), however, between 2003 and 2004, the overall rate of suicide climbed among this age group by 8 percent (6.78 to 7.32 deaths per 100,000), the largest single-year rise in 15 years. It is important for parents, health care professionals, and educators to recognize the warning signs of suicide in youth such as talking about taking one s life, feeling sad or hopeless about the future. Parents should also look for changes in eating or sleeping habits and even losing the desire to take part in favorite activities. Between 1990 and 2003, the overall suicide rate for year olds declined by 28 percent. Between 2003 and 2004, however, the rate climbed by 8 percent, the largest single-year climb in 15 years. The rate of hanging/suffocation suicides among year old girls more than doubled between 2003 and 2004, increasing by 119 percent. In 2004, approximately 161,000 youth and young adults between the ages of 10 and 24 received medical care for self-inflicted injuries at Emergency Departments across the United States. Copied from MMRM summary (

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42 Effects of regulators suicidality warnings Comparison between US and Dutch prescription rates for SSRIs from 2003 to 2005 in children and adolescents (patients up to age 19) and suicide rates for children and adolescents (available data US through 2004 Netherlands trough 2005). 22% decrease of prescription p SSRI in both US and NL Increase of suicide rates in the Netherlands between 2003 and 2005 of 49% Increase between 2003 and 2004 in the US of 14%. Largest year to year change in suicide rates in the last 20 years.

43 Therapie der MDD bei Kindern und Jugendlichen Bezug auf Leitlinien, Studien, eigene Erfahrung? Leitlinien nationale Unterschiede Datenbasis im Vergleich zu anderen Störungen klein: NICE (2005): 26 (17 publ.) klin. Studien, : Daten über Patienten Studien Übertragbarkeit b auf konkrete k Behandlungssituation? Studien meist nicht naturalistische Bedingungen, kaum kombinierte Behandlungen, ausgewählte Teilnehmer, Bias eigene Erfahrung Replizierbarkeit und Sicherheit? Wie wird Pharmakosicherheit erfasst, seltene NW, wie Wirkung oder Nicht- Wirkung?

44 Bridges et al. 2007: Metaanalyse der SSRI Trials zu MDD, Zwangsstörungen und Angststörungen MDD: 15 Studien (1552): NNT 10 Zwangsstör.: 6 Studien (363): NNT 6 Angststör.: 6 Studien (562): NNT 3 Effekte: jüngere Kinder unter 12 Jahren: nur Fluoxetin positiver Effekt Entscheidend für Effekt bei MDD: Dauer, Alter (und Anzahl der Studienzentren) Je kürzer die Dauer, desto effektiver: Spontanremission???

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48 CDRS: Adjusted Means 60 Mean CDRS Sco ore - Adjust ted entry COMB FLX CBT PBO 30 response Baseline Week 6 Week 12 Stage I Assessments

49 Effect Size 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0-0,2 COMB FLX CBT

50 ADAPT TRIAL Recruitment and follow-up (SSRI=selective serotonin reuptake inhibitor, CBT=cognitive behaviour therapy) Goodyer, I. et al. BMJ 2007;335:142 Copyright 2007 BMJ Publishing Group Ltd.

51 Flow of participants p ADAPT trial BRIEF INITIAL INTERVENTION 126 BII non- responders 85 bypassed BII (34 in CAMHS, 29 on SSRI, 22 urgent meds required) Minimum 2 sessions Support, psychoeducation, mental state monitoring, problem solving, attention to comorbidity, liaison, emotional first aid such as sleep hygiene, exercise and dietary advice (=routine clinical care) If remained depressed, research assessment for randomisation 510 assessed 261 excluded (109 not depressed, 48 DNA, 39 drug concerns, 38 refused, 6 too ill, 1 previous treatment, 20 other) 249:?BII 164 had BII 211 research interview 208 randomised 34 improved, 4 refused 2 refused, 1 improved

52 ADAPT vs TADS 90 ADAPT cases psychosis 70 (8%) ADAPT 40 TADS comorbidity CGAS suic thghts HoNOSCA

53 Fig 2 Mean outcome by treatment group (95% confidence interval) for the Health of the Nation outcome scale (SSRI=selective serotonin reuptake inhibitor, CBT=cognitive behaviour therapy) Goodyer, I. et al. BMJ 2007;335:142 Average treatment effect = 0.001, % CI-1.52, , p = Copyright 2007 BMJ Publishing Group Ltd.

54 CDRS-T Weeks SSRI CBT+SSRI Average treatment effect = 1.43, 95% CI-0.71, g ff,, +3.52, p = 0.19

55 Suicidality NICE/TADS: CBT may reduce the suicidality associated with SSRI use ADAPT: No suicides No significant difference in suicidal thoughts / ideation or suicide attempts: SSRI CBT + SSRI Baseline 20.4% 12.4% 6 weeks 9.2% 5.1% 12 weeks 8.0% 6.9% 28 weeks 6.4% 7.1% No significant difference Time*treatment p = 0.71

56 Langzeiteffekte? Was ist neu? Cheung et al J Child Adoles Psychopharm: Jugendliche mit MDD Sertralin (13) vs PBO (9) RCT (nach w Akut-Phase) 52 Wochen 38 % Sertralin gesund vs 0% PBO Keine Gruppenunterschiede TADS: Suizidalität verringerte sich bei allen Gruppen, am wenigsten aber bei Fluoxetin alleine. (TADS-Studie, March et al., 2007) Remissionsraten: Woche 12 Woche 18 Woche 36 Kombi 73% 85% 86% Fluoxetin alleine 62% 69% 81% CBT alleine 48% 65% 81%

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58 Was ist neu? Kennard B, et al. Cognitive-behavioral therapy to prevent relapse in pediatric i responders to pharmacotherapy for major depressive disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. y 2008 Dec; 47(12): Kennard and colleagues found that the youths who received only MM were significantly more likely to relapse than the youths who received MM+CBT. The researchers estimated that 37 percent of those in the MM group were likely to relapse, while 15 percent of those in the MM+CBT group were likely to relapse. Patients getting MM+CBT also reported higher rates of satisfaction compared to those getting MM only.

59 Prävention: Ist MPH ein präventives Antidepressivum? Does Pharmacotherapy for ADHD Predict Risk for Later MDD) Daviss et al J Child Adoles Psychopharm Retrospektive Studie über 75 Jugendliche (11-18 Jahre) mit ADHD Diagnose Analyse Patienten mit MDD vs nicht MDD hinsichtlich Psychotherapie, Psychopathologie und Risikofaktoren Gruppe mit MDD: längere Phasen unbehandelter ADHD mehr Mädchen häufiger Trauma häufiger frühe Angststörungen tö und externalisierende i Symptomatik tik Cox Regression: Pharmakotherapie ADHD protektiv bzw. vermindert Risiko einer MDD Trauma erhöht Risiko einer MDD

60 Leitlinien internationaler Vergleich Kölch, Fegert Praxis Kinderpsychol 2007 UK NICE (2005) 26 klinische Studien 17 publiziert, 9 nicht publ., Daten über Studienteilnehmer präzise Algorithmen zur Behandlungsentscheidung Hughes et al. Texas Algorithm Project DGKJP

61 Aktuelle Empfehlung NICE Pharmakotherapie nicht bei leichter MDD, nicht bei moderate to severe MDD as first line Kein Hinweis, dass Pharmakotherapie positiven Effekt auf psychosoziales Funktionsniveau hat Einzig Fluoxetin ausreichend wirksam bei schwerer und langdauernder Depression Andere SSRI nicht ausreichend wirksam bzw. cost-benefit Verhältnis negativ TCA keine Wirkung Wenn Fluoxetin nicht ausreichend wirksam: Citalopram und Sertralin als zweite Wahl

62 Texas Children s Medication Algorithm Project: Update From Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Childhood Major Depressive Disorder CARROLL W. HUGHES, PH.D., GRAHAM J. EMSLIE, M.D., M. LYNN CRISMON, PHARM.D., KELLY POSNER, PH.D., BORIS BIRMAHER, M.D., NEAL RYAN, M.D., PETER JENSEN, M.D., JOHN CURRY, PH.D., BENEDETTO VITIELLO, M.D., MOLLY LOPEZ, PH.D., STEVE P. SHON, M.D., STEVEN R. PLISZKA, M.D., MADHUKAR H. TRIVEDI, M.D.,AND THE TEXAS CONSENSUS CONFERENCE PANEL ON MEDICATION TREATMENT OF CHILDHOOD MAJOR DEPRESSIVE DISORDER J. AM. ACAD. CHILD ADOLESC. PSYCHIATRY, 46:6, JUNE 2007: Evidence and expert clinical consensus support the use of selected antidepressants in the treatment of depression in youths. The use of the recommended antidepressant medications requires appropriate monitoring of suicidality and potential adverse effects and consideration of other evidence-based treatment alternatives such as cognitive behavioral therapies.

63 Aktuelle Empfehlung Texas Medication Algorithm Project

64 DGKJPP-Leitlinie 2007 Nur als Teil eines therapeutischen Gesamtplans Klinischen Bild & Schweregrad, nicht ätiologischen Hypothesen Besonders bei schweren Formen und bei Suizidalität zu erwägen Umfassende Aufklärung der Patienten und Eltern auch über unerwünschte Nebenwirkungen & Engmaschige Betreuung und Beobachtung der Suizidgefahr TCA sollten (kardiale NW &weil kaum wirksamer als Placebo) nicht eingesetzt werden. Zurückhaltung beim Einsatz von Tranquilizern Vermeidung von Kombinationspräparaten Große Zurückhaltung ist bei MAO-Hemmern (Moclobemid) in höherer Dosierung wegen möglicher starker Nebenwirkungen und erhöhter Suizidgefahr SSRI (Fluoxetin, Sertralin) können empfohlen werden Seltenen schweren rezidivierenden Formen: Phasenprophylaxe mit Carbamazepin oder Lithiumsalzen Einschleichende Dosierung, in sehr schweren Fällen aber auch Infusionstherapie (stationär). Pulsmessung, Routine- (bzw. spezifische) Laboruntersuchungen, EEG und EKG vor Therapiebeginn i und zur Verlaufsdokumentation, ti Kontrolle des Zahnstatus t Zeitlich begrenzte, aber ausreichend lange verabreichte Medikation (mindestens 3 Wochen). Bei Nichtansprechen der Medikation Wechsel in eine andere Medikamentengruppe Schrittweises Ausschleichen

65 Fluoxetin: bis 40-60mg; oftmals 20mg ausreichend Pharmakodynamik: Wirkung: Wiederaufnahme-Hemmung von Serotonin in Synapsen Inhibitor von CYP2D6: Interaktion mit anderen AM!! (Benzos, Neuroleptika) Keine anticholinergen/antihistaminergen Eigenschaften Pharmakokinetik: Hauptmetabolit: Nor-Fluoxetin Lange HWZ 1-3 Tage: kumuliert Vorteil: Vergessen einer Dosis hat kaum Auswirkung Nachteil: Absetzen dauert lange, Gefahr von Interaktionen auch nach Absetzen CAVE: Kombination mit MAO-Hemmern Autoinhibition der Metabolisierung mögliche Nebenwirkungen häufig -leichte Unruhezustände -Schlafstörungen -Kopfschmerzen -SchwindelS h i d l -Übelkeit selten -allergische Hautreaktionen -Blutbildveränderungen mit Erniedrigung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) - Erhöhung des Blutdrucks - Sexuelle Funktionsstörungen

66 Routineuntersuchungen te u bei AD-Therapie e Tab Labor Labor Was Was Was Obligat Routineparameter SD- Werte TDM-Spiegel Wann Prämed, 2, 4w Prämed Nach Erreichen der Zieldosis und bei fehlendem Response Wann Ohne NW alle 8-12w Wann Mit NW: nach Bedarf häufiger Tab Apparative Untersuchungen Substanz EKG EEG SSRI Prämed Prämed Nach Aufdosierung Nach Aufdosierung TCA Prämed Prämed Nach Aufdosierung und regelmäßig im Verlauf Nach Aufdosierung w Woche/n

67 Influencing choice of treatment: Symptoms Diagnosis Severity/Impairment Comorbidity Evidence for efficacy/safety Previous response Available alternatives Clinician s preference and experience Family s ys preference/ e e expectations/ values Availability of treatment in the community Financial considerations Legal concerns Fluoxetine first line combined with social support and regular contacts Sertraline or (Es-) Citalopram second line

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69 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie / Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm Steinhövelstraße Ulm Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Jörg M. Fegert

70 Teil II weitere Indikationen von Antidepressiva

71 Weitere Indikationen I Zwangsstörungen Zugelassenes AM: Fluvoxamin ab 8 Jahren Hierarchie der Behandlungsentscheidungen und Beratung Die Behandlung wird in der Regel als multimodale Behandlung durchgeführt. Diese kann folgende Interventionen umfassen: Aufklärung und Beratung der Eltern, des Kindes oder Jugendlichen Intervention in der Familie zur Verminderung der Symptomatik mittels familiärer Kontrolle Psychotherapeutische Interventionen Pharmakotherapie zur Verminderung der Zwangssymptomatik.

72 Leitlinie DGKJPP: Pharmakotherapie bei Zwangsstörungen g Die längsten Erfahrungen liegen für das trizyklische Antidepressivum i Clomipramin i vor. Dosierung: 3 mg/kg KG und Tag liegen, höchstens jedoch bei 200 mg Tagesdosis. NW: Mundtrockenheit. SSRI vergleichbar effektiv und gelten aufgrund ihrer heterogeneren und oft geringeren Nebenwirkungen als Präparate der ersten Wahl. Dosierung Fluoxetin: mg/d, bei Fluvoxamin und Sertralin bis 200 mg/d. Paroxetin keine vergleichbaren Erfahrungen an Kindern und Jugendlichen NW: besonders zu Beginn und dosisabhängig. Beginn einschleichend

73 Zwangsstörungen ge Der Wirkungseintritt muss mindestens 4-6 Wochen abgewartet t werden. Wenn nach Wochen keine Veränderung: Wechsel des Medikamentes oder eine Kombinationsbehandlung. Bei sehr schweren Zwangserkrankungen hat sich die zusätzliche Gabe eines Neuroleptikums bewährt. Langfristige Pharmakotherapie, langsames Absetzen (Monate). Zu den erwähnten Substanzen gibt es gut kontrollierte o te randomisierte Studien Evidenzgrad von I-II

74 NICE-guideline zu Zwangsstörungen g There is evidence supporting the treatment of OCD in children and young people with SSRIs. NICE Studien: efficacy data MJ, tolerability data: MJ Wann sollten AM eingesetzt werden? However, in severe or chronic cases, where CBT has been ineffective or is unavailable, or where the patient chooses medication, this is an effective treatment option, either alone or ideally with, CBT. NICE 2006

75 Fluvoxamin Zugelassen ab Jahren bei Zwangserkrankungen Dosierung: 25-50mg initial Zieldosis1,5-4,5mg/d; mg/d Tgl. 2-3 Dosen HWZ: Stunden Riddle MA, et al.: Fluvoxamine for children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a randomized, controlled, multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry Feb;40(2):222-9.

76 Weitere Indikationen - Angststörungen SSRI nicht zugelassen, TCA nicht belegt in ihrer Wirksamkeit Leitlinie DGKJP Pharmaka als Therapieoption erwähnt: Von einer Ausnahme abgesehen ist die Wirksamkeit k it von SSRIs im Gegensatz zum Erwachsenenalter im Kindes- und Jugendalter nur durch offene Studien belegt. Panikstörung Pharmakotherapie; Antidepressiva ess (bevorzugt SSRIs), Benzodiazepine (z.b. Clonazepam) oder Beta- Rezeptorenblocker Generalisierte Angststörung Pharmakotherapie kann u.u. einer Psychotherapie vorgeschaltet werden; als Präparate stehen Antidepressiva (bevorzugt SSRIs, insbesondere Fluvoxamin)

77 Weitere Indikationen II - Enuresis Zugelassenes AM : Imipramin Imipramin i (auch andere TCA) haben einen eindeutig antidiuretischen Effekt (Evidenz I). Aufgrund von kardialen unerwünschten Wirkungen (Todesfälle): Indikation zunehmend zurückhaltender. Beachte bei Imipramin-Gabe: genaue Familienanamnese und körperliche Untersuchung, 3 EKG-Ableitungen (vor, während der Aufsättigungsphase und während des Steady-States mit einer Dauer von mindestens 2 Minuten). Keine Verschreibung von TCA bei verlängertem QTc. Beginn mit einer niedrigen Dosierung von mg abends (= 1 mg/kg g KG/d), Erhöhung alle 4-5 Tage um 20-30% bis maximal zum Steady-State von 3 mg/kg KG/d in 2-3 Dosen.

78 Weitere Indikationen III - Mutismus Nach den Leitlinien AACAP und DGKJP (DGKJP, 2007, American Academy 2007), off-label Behandlung mit SSRI als unterstützende Behandlung bei Patienten die nicht auf psychotherapeutische Behandlung allein ansprechen SSRIs haben größte Evidenz für einen positiven Effekt Black & Uhde (1994) double-blind, placebo controlled study: 16 Pat. PBO für 2 Wochen, dann 15 PBO-nonresp. doppelblind: 6 FLX (0.6 mg/kg/day) vs 9 PBO 12 Wochen. signifikante Verbesserung bei selektivem Mutismus unter Fluoxetin bei Eltern-Ratings, aber nicht bei anderen Ratings! Verschiedene case-reports und eine etwas größere offene Studie (n=21) von Dummit et al., 1996) unterstützen dieses Ergebnis. Eine Langzeit-Studie (n=17) (Manassis & Tannock, 2008) berichtete über signifikante Verbesserung im psychosozialen Funktionsniveau und der Sprache bei mutistischen Kindern mit SSRIs. Fluoxetine ist die am besten untersuchte Pharmakotherapie bei selektivem Mutismus (Kaakeh & Stumpf, 2008).

79 Weitere Indikationen III Fazit: Mutismus Pharmakotherapie ist indiziert, wenn eine deutliche Beteiligung von Angst vorliegt oder der ausschließliche h Einsatz nichtmedikamentöser Behandlungsverfahren keine Besserung erzielte. Günstige Wirkungen von SSRI berichtet (z.b. Fluoxetin in Tagesdosen von mg, derzeit jedoch nur als "Heilversuch" möglich). Erfahrungen mit anderen Antidepressiva sind begrenzt, also nicht zu verallgemeinern Kurzfristig kann die Gabe von angstreduzierenden Benzodiazepinen hilfreich sein.

80 Weitere Indikationen IV Posttraumatische Belastungsstörung: flash-backs Studien zur Wirksamkeit von SSRI Leitlinie DGKJPP: Pharmakotherapie: Relative Indikation Empfohlene Substanzen (IV): Propanolol (Typ II Kinder) Fluoxetin Carbamazepin Clonidin.

81 NICE- guideline (2005) zur Pharmakotherapie bei PTSD im Kindes- und Jugendalter Keine AM-Studie entsprach den NICE-Kriterien Nur ein RCT (Robert et al, 1999) wurde gefunden: 1 Woche Imipramine vs chloralhydrate (25 Kinder (Brandopfer), Alter 2 19J). Outcome measures: Remissionsrate verschiedener Symptome, aber nicht spezifisch für PTSD Open-label trials: Reduktion von Symptomen Propranolol (Famularo et al, 1988), Clonidine (Perry 1994; Harmon,Riggs 1996; Horrigan 1996), Carbamazepine (Loof et al, 1995)

82 Neuere Studie: Sertraline Cohen JA, Mannarino AP, Perel JM, Staron V. : A pilot randomized d controlled trial of combined traumafocused CBT and sertraline for childhood PTSD symptoms. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry Jul;46(7):811-9 Both groups experienced significant improvement in posttraumatic stress disorder and other clinical outcomes from pre- to posttreatment t t with no significant ifi group x time differences between groups except in Child Global Assessment Scale ratings, which favored the TF-CBT + sertraline group. CONCLUSIONS: Only minimal evidence suggests a benefit to adding sertraline to TF-CBT. A drawback of adding sertraline was determining whether TF-CBT or sertraline caused clinical improvement for children with comorbid depression. Current evidence therefore supports an initial trial of TF-CBT or other evidence-supported psychotherapy for most children with PTSD symptoms before adding medication.

83 Diskussion und Fragen

84 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie / Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm Steinhövelstraße Ulm Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Jörg M. Fegert