Hypermobilität der Gelenke häufiger Befund, seltene Krankheit? Johannes Zschocke Division of Human Genetics Medical University Innsbruck.

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1 Hypermobilität der Gelenke häufiger Befund, seltene Krankheit? Johannes Zschocke Division of Human Genetics Medical University Innsbruck Bindegewebe Gewebe, das einzelne Organe und Zellen verbindet Komponenten: Fasern: kollagen, elastisch, retikulär Grundsubstanz: visköse Extrazellularflüssigkeit, enthält Glykosaminoglykane und Proteoglykane Wenige Zellen: z.b. Fibroblasten and Fibrozyten, Immunzellen, Fettzellen Funktionen: Verbindung und Schutz von Organen Strukturgerüst des Körpers Immunabwehr, hormonelle Funktionen 2 1

2 Bindegewebsfasern Kollagene Fasern: Fibrilläre Struktur aus vernetzten Tripelhelices, meist Typ 1 Kollagen (2x α1 und 1x α2 Ketten) Haupt Strukturprotein des Bindegewebes 25 35% des Körperproteins Hauptkomponente von Sehnen und Bändern, große Mengen in Haut, Cornea, Knorpel, Knochen, Blutgefäße, Darm, Bandscheiben Retikuläre Fasern: Geordnetes Netzwerk aus dünnen, zart gewobenen Strängen von Typ 3 Kollagen Wichtiger Bestandteil der Basalmembran, unterstützendes Geflecht in Weichteilen (Leber, Knochenmark, lymphatischem Gewebe etc.) Elastische Fasern: Vermitteln Elastizität und Mobilität Zwei Komponenten: Mikrofibrillen (aus Fibrillin und anderen Proteinen) Elastin Kern (vernetzte Tropoelastin Moleküle) 3 4 Erbliche Bindegewebskrankheiten Ehlers Danlos Syndrome (Störungen der Bindegewebsstabilität) Klassisch, hypermobil, vaskulär, kyphoskoliotisch, andere Störungen des Fibrillins und der TGFβ Signaltransduktion Marfan Syndrom Loeys Dietz Syndrom Andere Störungen von Knochen und Knorpel Osteogenesis imperfecta Verschiedene Osteochondrodysplasien Andere Alport Syndrom, manche Formen der Epidermolysis bullosa etc. Nicht erblich : Autoimmun Bindegewebskrankheiten z.b. Systemischer Lupus erythematosus, Scleroderma, Sjögren Syndrom, Dermatomyositis, Polymyositis, mixed connective tissue disease etc. 2

3 Ehlers Danlos Syndrom Erbliche Bindegewebsstörungen mit: Überstreckbarkeit der Gelenke Luxationen Haut überdehnbar, hyperelastisch, samtig, weich Fragilität verschiedener Gewebe Heterogene Gruppe; Haupttypen: Klassische Form Vaskuläre Form Hypermobile Form Andere Gesamtinzidenz 1: Erbliche Bindegewebsstörungen mit: Überstreckbarkeit der Gelenke Luxationen Haut überdehnbar, hyperelastisch, samtig, weich Fragilität verschiedener Gewebe Heterogene Gruppe; Haupttypen: Klassische Form Vaskuläre Form Hypermobile Form Andere Gesamtinzidenz 1:

4 2017 International EDS classification: Malfait et al., Am J Med Genet 2017;175C: Klassisches EDS (ceds) Klinisches Bild Überstreckbare Gelenke, Komplikationen (z.b. Luxationen) Haut überdehnbar (elastisch), weich, teigig Haut fragil, schlechte Wundheilung, faltige dunkle atrophe Narben (wie Zigarettenpapier) Molluscoide Pseudotumoren (fleischige Läsionen an Narben über Druckpunkten) Subkutane Sphenoide Skoliose, Hernien Muskuloskeletale Schmerzen z.t. Aortendilatation, selten Ruptur; Neigung zu blauen Flecken 8 Malfait et al., Am J Med Genet 175C:8 26, lexikon orthopaedie.com; 4

5 Klassisches EDS (ceds) Inzidenz ca. 1: Genetik > 90% COL5A1 oder COL5A2 = Typ V Kollagen mit Typ I Kollagen wichtiger Bestandteil kollagener Fasern selten spezifische COL1A1 Mutationen (z.b. p.arg312cys) Management Symptomatisch Schutz vor / Vermeidung von Verletzungen Bei Kindern z.b. Ellenbogen /Knieschoner Spannungsfreier Wundverschluss Physiotherapie bei Kindern mit Hypotonie, Kontaktsportarten vermeiden; Nicht belastende Sportarten, Schwimmen 9 Malfait et al., Am J Med Genet 175C:8 26, lexikon orthopaedie.com; Vaskuläres EDS (veds) Klinisches Bild Haut dünn, durchscheinend (Thorax), Neigung zu blauen Flecken Typische Facies (dünne Lippen/Philtrum, kleines Kinn, dünne Nase, große Augen) Hypermobilität der kleinen Gelenke Extreme Gewebe Fragilität! Arterien Dissektion/Ruptur, auch ohne Dilatation! Organ Perforation/Ruptur! (Colon!, Uterus etc.) Schwangerschaft: Schwere Komplikationen 14,5 %, Tod 5 % aber Mortalität ähnlich wie nicht Schwangere Mittlere Lebenserwartung 51 Jahre Erste Komplikationen Überleben Schwangerschaft Mutation 10 Pepin et al, Genet Med 2014;16: ; Murray et al, Genet Med 2014;16: ; J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:680 1; 5

6 Vaskuläres EDS (veds) Inzidenz ca. 1: Genetik Mutationen in COL3A1 = Typ III Kollagen wichtig in Gefäßen und Hohlorganen Management Interdisziplinäre Betreuung Regelmäßig MRT der großen Gefäße (unklare Empfehlungen bezüglich prophylaktischer Operationen) Blutdruckkontrolle Risikomanagement bei Schwangerschaft/Geburt, Operationen u. a. Kontaktsportarten vermeiden; Nicht belastende Sportarten, Schwimmen 11 J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:680 1; Hypermobiles EDS (heds) Klinisches Bild Generalisierte Überbeweglichkeit der Gelenke, ( Joint Hypermobility Syndrome der Rheumatologen) Allgemeine Bindegewebsschwäche : Haut weich, samtartig, oft leicht überdehnbar, Striae, abdominelle Hernien, atrophe Narben, Prolaps (Darm, Uterus), ggf. marfanoider Habitus blaue Flecken, z.t. Aortendilatation, selten Ruptur Chronische muskuloskeletale Symptome: Schmerzen! Gelenk Instabilität, Luxationen, Arthrose, Osteoporose, degenerative Gelenkveränderungen Funktionelle Störungen: Schlafen, Chronische Müdigkeit, Dysautonomie, funkt. Darmstörungen, Depression, etc. Andere EDS Typen (klinisch) ausgeschlossen Genetik Unklar: autosomal dominant / polygen; Inzidenz ca. 1: Management Symptomatisch; Schienen; Schmerzmedikation 12 Malfait et al., Am J Med Genet 175C:8 26 6

7 EDS: Andere (1) Kyphoskoliotisches EDS (keds) Muskuläre Hypotonie bei Geburt, Muskelschwäche Progrediente schwere Skoliose ab ersten Lebensjahren Hypermobilität, hyperelastische Haut, blaue Flecken Autosomal rezessiv 20 % PLOD1 (Lysyl Hydroxylase), Pyridinoline im Urin; FKBP14 Arthrochalasie EDS (aeds) Extreme Gelenkshypermobilität; angeborene bilaterale Hüftgelenksluxation Milde/moderate Gewebefragilität, Überdehnbarkeit der Haut bestimmte COL1A1 /COL1A2 Mutationen (Del. Exon 6) 13 Giunta et al., J Bone Joint Surg Am 1999;81(2): EDS: Andere (2) Peridontales EDS (peds) Früh beginnende, rasch fortschreitende Paradontitis mit vollständigem Zahnverlust im Lebensjahrzehnt Typische Auffälligkeiten der Gingiva Milde Bindegewebsschwäche, Hypermobilität der kleinen Gelenke Andere Merkmale Spezifische Mutationen in C1R oder C1S (Komplement 1 Untereinheiten) Weitere Dermatosparaxis EDS (deds) Syndrom der spröden Hornhaut (Brittle Cornea Syndrom, BCS) Spondylodysplastisches EDS (speds) Muskolocontracturales EDS (mceds) Myopathisches EDS (meds) 14 7

8 Marfan Syndrom Marfanoider Habitus : Lange Arme, Beine, Finger Typische Gesichtszüge Thorax Anomalien Andere Skelett Anomalien Dislokation der Augenlinse Dilatation der Aorta Hypermobilität nicht im Vordergrund Inzidenz 1 2: Genetik: Mutationen in FBN1 Fibrillin 1: strukturelle Funktionen, Regulation von Wachstumsfaktoren/Zytokinen 15 Hypermobilität in der Sprechstunde Anamnese Gelenkschmerzen, Ergüsse, Dislokationen (FA: Op.?) Haut: abnorme Narbenbildung, blaue Flecken Knochenbrüche Entwicklung: motorisch, mental Körperliche Untersuchung Beighton score (pathologisch: Kinder 6/9, Erw. bis 50 J. 5/9, über 50 J. 4/9) andere Skelettzeichen, Statur: z. B. Skoliose, marfanoider Habitus Haut: z. B. Überdehnbarkeit, abnorme Narben, Striae Herz: Geräusch; ggf. Echo anordnen Muskel: Kraft, Tonus Augen: Myopie, blaue Skleren; ggf. ophthalmologische Untersuchung 16 8

9 Hypermobiles EDS vs. klassisches EDS ceds Fragilität der Haut, typische Zigarettenpapiernarben etc. Mutationsnachweis heds Oft ausgeprägte Schmerzsymptomatik, unklare funktionelle Beschwerden A Posttraumatische atrophe breite Narbe B Atrophie des Unterhautgewebes C Atrophe Narbe nach Nävus Exzision D Hämosiderotische Zigarettenpapiernarbe, molluskoider Pseudotumor E Nicht hämosiderotische Zigarettenpapiernarbe, Cutis laxa F Subkutanes Sphenoid G Großer molluskoider Pseudotumor Ellenbogen 17 Malfait et al., The 2017 International Classification of the Ehlers Danlos Syndromes. Am J Med Genet 2017;175C:8 26 9