Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens

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1 Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens german society of human genetics Indikationskriterien für die Krankheit: Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I-VII 1. Allgemeine Angaben zum Verfasser Name und Adresse der Einrichtung: Name: Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin Dr. Klein & Dr. Rost Anschrift: Lochhamer Str. 29 PLZ: Ort: Martinsried Tel.: 089/ Fax: 089/ Internet: Leiter der Einrichtung: Name: Dr. med. Hanns-Georg Klein, Dr. med. Imma Rost Telefon: 089/ Fax: 089/ Diese Indikationskriterien wurden entwickelt von/am: Name: Dr. rer. nat. Karin Mayer Telefon: 089/ Fax: 089/ Datum: Diese Indikationskriterien wurden validiert von/am: Name: Prof. Dr. med. Dipl. biol. Ingo Kennerknecht Telefon: 0251/ Fax: 0251/ Datum: Vorsitzender Prof. Dr. med. Peter Propping, Bonn Stellvertretende Vorsitzende Prof. Dr. rer. nat. Bernhard Weber, Regensburg Prof. Dr. med. André Reis, Erlangen Schatzmeisterin Prof. Dr. med. Evelin Schröck, Dresden Schriftführerin Prof. Dr. rer. nat. Christine Zühlke, Lübeck Wissenschaftlicher Beirat Prof. Dr. med. Olaf Riess, Tübingen Prof. Dr. med. Stefan Mundlos, Berlin Prof. Dr. med. Gerd Utermann, Innsbruck Prof. Dr. med. Jörg Schmidtke, Hannover (Tagungspräsident 2008) Prof. Dr. med. Klaus Zerres, Aachen (Tagungspräsident 2009) Adresse des Vorsitzenden Institut für Humangenetik Rheinische Friedrich-Wilhelms- Universität Wilhelmstr Bonn Telefon Telefax Geschäftsstelle Dipl.-Soz. Christine Scholz Inselkammerstr München-Unterhaching Telefon +49 (089) Telefax +49 (089) organisation@gfhev.de gfh Bankverbindung Postbank München Konto BLZ IBAN DE BIC PBNK DEFF Vereinsregister München VR 12341

2 GfH-Indikationskriterien zur Bewertung genetischer Diagnostik Seite 2 2. Angaben zur Krankheit und Herangehensweise 2.1 Name der Krankheit (ggf. Synonyme): Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I/II, III, IV, VI, VIIA/B, VIIC, bzw. nach der Villefranche Klassifikation (Beighton et al. 1998): Klassischer Typ (EDS I und II), Hypermobilitäts Typ (EDS III), Vaskulärer Typ (EDS IV), Kyphoskoliose Typ (EDS VI), Arthrochalasie Typ (EDS VIIA und VIIB) und Dermatosparaxis Typ (EDS VIIC), sowie Varia und nicht spezifizierte Formen. 2.2 OMIM# der Krankheit: , , , , , , Name des/der untersuchten Gen/e oder Bezeichnung des/der untersuchten DNA- oder Chromosomensegments/segmente: COL5A1, COL5A2, TNXB, COL3A1, PLOD1, COL1A1, COL1A2, ADAMTS2 2.4 OMIM# des Gens/der Gene: , , , , , , , Angaben zum Mutationsspektrum Missensemutationen, Nonsensemutationen, Spleissmutationen, Insertionen, Deletionen, genomische Rearrangements Derzeit sind für alle 8 Kandidatengene insgesamt mehr als 270 verschiedene Mutationen beschrieben, wobei Mutationen im COL3A1-Gen mit etwa 170 den größten Anteil ausmachen. 2.6 Angaben zur Untersuchungsmethode Sequenzanalyse der codierenden Genregion aus genomischer DNA, ggf. MLPA (Multiplex Ligation Dependent Analysis) zur Detektion von genomischen Rearrangements 2.7 Angaben zum analytischen Validierungsverfahren (Ermittlung der Testrichtigkeit) Direktsequenzierung beider DNA-Stränge; Bestätigung des Ergebnisses bei Sequenzierung und MLPA aus einer zweiten DNA-Extraktion oder einer zweiten PCR bzw. Hybridisierung (MLPA) 2.8 Geschätzte Häufigkeit der Krankheit in Deutschland: (Häufigkeitsangabe als Inzidenz bei Geburt ("Geburtsprävalenz") und/oder Prävalenz in der Bevölkerung) Prävalenz 1: : je nach EDS-Typ 2.9 Falls die Prävalenz der Krankheit in bestimmten Bevölkerungsgruppen, aus der zu untersuchende Personen stammen, hiervon abweichen, Prävalenz und Bevölkerungsgruppe hier beispielhaft angeben: entfällt 2.10 In welchem "Setting" soll die Diagnostik zur Anwendung kommen? A. (Differential)diagnostik B. Prädiktive Diagnostik C. Risikoermittlung bei Angehörigen D. Pränatal ja nein Ggf. Kommentar: Pränataldiagnostik bei Ehlers-Danlos-Syndrom wird selten nachgefragt.

3 GfH-Indikationskriterien zur Bewertung genetischer Diagnostik Seite 3 3. Testcharakteristika Genotyp bzw. Krankheit vorhanden fehlend A: richtig Positive C: falsch Negative B: falsch Positive D: richtig Negative pos. A B Sensitivität: Spezifität: pos. prädikt. Wert: neg. prädikt. Wert: A/(A+C) D/(D+B) A/(A+B) D/(C+D) Test neg. C D 3.1 Analytische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp vorhanden ist) Annähernd 100%, sofern bei Genen mit der Möglichkeit von genomischen Rearrangements eine Deletions-/Duplikationsdiagnostik eingesetzt wird. 3.2 Analytische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp nicht vorhanden ist) annähernd 100% 3.3 Klinische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn die Krankheit vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Sensitivität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. 5% (TNXB; EDS Typ III) - 50% (COL5A1, COL5A2; EDS Typ I/II) bei EDS-Typen, die genetisch heterogen mit zusätzlichen, bisher unbekannten Genorten sind. Bis 95% (COL3A1; EDS Typ IV); (COL1A1, COL1A2; EDS Typ VIIA/B); nicht bekannt bei EDS Typ VI (PLOD1) und EDS Typ VIIC (ADAMTS2). Stark abhängig von der Erfüllung der klinischen Kriterien, sowie von biochemischen und ultrastrukturellen Hautbefunden entspr. der Villefranche- Nosologie. 3.4 Klinische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn die Krankheit nicht vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Spezifität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. vermutlich 100% 3.5 Positiv klinisch prädiktiver Wert (Lebenszeitrisiko für das Auftreten der Krankheit, wenn der Test positiv ist). 100%ige Penetranz bei je nach EDS-Typ extrem variabler klinischer Expressivität

4 GfH-Indikationskriterien zur Bewertung genetischer Diagnostik Seite Negativ klinisch prädiktiver Wert (Wahrscheinlichkeit die Krankheit nicht zu entwickeln, wenn der Test negativ ist). Gehen Sie hier bitte von einem familiär bedingt erhöhten Risiko für ein nicht betroffenes Individuum aus. Es sind hier sind ggf. allelische und Locus- Heterogenität zu berücksichtigen. Indexfall in der Familie wurde vorab untersucht: nahezu 100% Indexfall in der Familie wurde vorab nicht untersucht: 5%-95%, entspricht der Detektionsrate in den jeweiligen Kandidatengenen bei den unterschiedlichen EDS-Typen. Diese Fragestellung ist besonders häufig bei EDS Typ IV, wenn der Indexpatient bereits verstorben ist.

5 GfH-Indikationskriterien zur Bewertung genetischer Diagnostik Seite 5 4. Klinischer Nutzen 4.1 (Differential)diagnose: Die untersuchte Person ist klinisch betroffen (Zu beantworten wenn in 2.10 "A" angekreuzt wurde) Kann eine Diagnosesicherung anders als durch genetische Untersuchungen erfolgen? Nein (weiter mit 4.1.4) Ja klinisch bildgebend endoskopisch biochemisch elektrophysiologisch auf andere Weise (bitte beschreiben) elektronenmikroskopische Untersuchung der Ultrastruktur einer Hautbiopsie Da es sich beim EDS um eine Gruppe unterschiedlicher Entitäten mit jeweils sehr variabler klinischer Ausprägung handelt, ist eine primäre molekulargenetische Differentialdiagnositik nur in Ausnahmefällen mit klassischer Symptomatik und bekannterweise damit assoziierten Mutationen (z.b. beim EDS VII) indiziert. Wenn immer möglich, sollten histologische (elektronenmikroskopische), biochemische/biophysikalische (elektrophoretische Mobilität des Kollagens aus der Zellkultur) Untersuchungen vorgeschaltet werden Wie ist die Belastung alternativer Diagnosemethoden für den Patienten zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) Klinische, bildgebende, biochemische und elektronenmikroskopische Untersuchungen ergänzen im Vorfeld die molekulargenetische Untersuchung, die wiederum die Erstgenannten nicht ersetzt. Die Hautbiopsie wird von den Patienten als besonders belastend empfunden, bei denen die Hautmanifestationen im Vordergrund stehen, da hier Komplikationen bei der Wundheilung entstehen können Wie ist die Wirtschaftlichkeit alternativer Diagnosemethoden für den Kostenträger zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) nicht bekannt Wird die Art der Behandlung des Krankheitsfalls durch die genetische Diagnostik beeinflusst? Nein Ja Therapie (bitte beschreiben) gezielte Gelenk- und Muskulatur-unterstützende Therapie bei Patienten mit EDS Typ I/II, III, VI. Überwachung der Entstehung von Aneurysmen, besondere Vorsicht bei Operationen, Überwachung der Schwangerschaft bei EDS Typ IV. Frühzeitig chirurgisch-orthopädische Maßnahmen bei EDS Typ VIIA/B. Prognose (bitte beschreiben) Die genetische Diagnostik kann ein wesentlicher Beitrag zur Einordnung eines aufgrund vorheriger klinischer, biochemischer und ultrastruktureller Befunde unklaren EDS-Typs sein. Die Typenzuordnung ist Voraussetzung für die klinische Prognose. Management (bitte beschreiben)engmaschige, interdisziplinäre Kontrolluntersuchungen je nach EDS-Typ

6 GfH-Indikationskriterien zur Bewertung genetischer Diagnostik Seite Prädiktives Setting: Untersuchte Person ist frei von spezifischen Symptomen, trägt aber ein familiär bedingtes erhöhtes Risiko (Zu beantworten wenn in 2.10 "B" angekreuzt wurde) Werden Lebensführung und Prävention durch das Ergebnis einer genetischen Diagnostik beeinflusst? Bei positivem Testergebnis: (bitte beschreiben) Engmaschige, interdisziplinäre Kontrolluntersuchungen je nach EDS-Typ. Gezielte Gelenk- und Muskulatur-unterstützende Therapie, Vermeidung von Kontaktsportarten bei EDS-Typen mit vorherrschender Gelenkbeteiligung. Überwachung der Entstehung von Aneurysmen, besondere Vorsicht bei Operationen, Überwachung der Schwangerschaft, Notfallausweis bei EDS-Typen mit Gefäßbeteiligung. Schutz vor Traumata bei EDS-Typen mit Hautbeteiligung und Hämatomneigung. Bei negativem Testergebnis: (bitte beschreiben) Kontrolluntersuchungen entfallen, wenn eine familiäre Mutation ausgeschlossen wurde Welche Optionen im Hinblick auf Lebensführung und Prävention stehen der Risikoperson offen, wenn keine genetische Diagnostik erfolgt? (bitte beschreiben) Interdisziplinäre Kontrolluntersuchungen bezüglich mehrerer in Frage kommender EDS-Typen, wenn der Indexpatient nicht genetisch untersucht wurde. Regelmäßige gezielte Kontrolluntersuchungen, wenn der EDS-Typ beim Indexpatienten bekannt ist 4.3 Ermittelung genetischer Risiken bei Angehörigen (bitte jeweils begründen) (Zu beantworten wenn in 2.10 "C" angekreuzt wurde) Klärt das Testergebnis beim Indexpatienten die genetische Situation in der Familie? Kann eine genetische Diagnostik beim Indexpatienten genetische oder andere Untersuchungen bei Familienangehörigen ersparen? Nein Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine prädiktive Diagnostik bei Angehörigen? 4.4 Pränataldiagnostik (Zu beantworten wenn in 2.10 "D" angekreuzt wurde) Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine vorgeburtliche Diagnostik?

7 GfH-Indikationskriterien zur Bewertung genetischer Diagnostik Seite 7 5. Ggf. weitere Konsequenzen aus der genetischen Diagnostik. Gehen Sie davon aus, dass sich aus dem Ergebnis einer möglichen genetischen Diagnostik keine unmittelbaren medizinischen Konsequenzen ergeben. Gibt es Evidenz, dass eine durchgeführte genetische Diagnostik gleichwohl einen Nutzen für den Patienten und Angehörige darstellen kann? (bitte beschreiben) Die genetische Diagnostik ist in vielen Fällen ein wesentlicher Beitrag zur Einordnung eines aufgrund vorheriger klinischer, biochemischer und ultrastruktureller Befunde unklaren EDS-Typs. Die Einordnung des Krankheitsbilds in die Gruppe Ehlers-Danlos-Syndrom und die Klassifikation des EDS-Typs ist Voraussetzung für die klinische Prognose, die gezielte Therapie, die Anerkennung einer Schwerbehinderung. Gerade bei Kindern mit Hämatomneigung kann durch die gesicherte Diagnose EDS der mögliche Verdacht auf Kindesmisshandlung relativiert werden. Für Erwachsene endet mit der gesicherten Diagnose EDS eine Odyssee in der Diagnosefindung und sie werden den Verdacht des Hypochonders los. Schliesslich erleichtert die Diagnose EDS die Kontaktaufnahme zur "richtigen" Selbsthilfegruppe.