Die Zukunft ist molekular- Genetische Medizin fallbasiert

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1 Die Zukunft ist molekular- Genetische Medizin fallbasiert Workshop Ärztekongress Arosa 2016 Dr. med. Silvia Miranda Azzarello-Burri, FMH Medizinische Genetik Institut für Medizinische Genetik Universität Zürich Wagistrasse 12 CH-8952 Schlieren

2 Hereditäre Bindegewebserkrankungen Marfan-Syndrom oder ähnliche Syndrome Ehlers-Danlos-, Stickler-Syndrom oder ähnliche Syndrome Osteogenesis imperfecta

3 Marfan-Syndrom oder ähnliche Syndrome FBN1: Marfan-Syndrom ACTA2: Fam. thorakale Aneurysmen SMAD3: Loeys-Dietz-Syndrome 3 TGFBR1: Loeys-Dietz-Syndrom 1 TGFBR2: Loeys-Dietz-Syndrom 2 TGFB2: Loeys-Dietz-Syndrom 4 TGFB3: Loeys-Dietz-Syndrom 5 MYH11: Fam. thorakale Aneurysmen FBN2: Beals-Syndrom MYLK: Fam. thorakale Aneurysmen TNXB1: Ehlers-Danlos-Syndrom Typ III COL3A1: Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV COL5A1: Klass. Ehlers-Danlos-Syndrom COL5A2: Klass. Ehlers-Danlos-Syndrom PLOD1: Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VI

4 Marfan-Syndrom: Klinik Hohe klinische Variabilität; okuläre, skelettale und kardiovaskuläre Auffälligkeiten. Myopie als häufigste Augenauffälligkeit, 60% der Fälle mit Linsenluxation, erhöhtes Risiko für Retinaablösung, Glaukom und frühe Kataraktbildung. Vermehrtes Knochenwachstum und Gelenksüberbeweglichkeit, Dolichostenomelie, pectus excavatum oder carinatum, Skoliose. Dilatation der Aorta im Bereich des Sinus Valsalva, Prädisposition für Ruptur der Aorta, Mitralklappenprolaps, Trikuspidalklappenprolaps, Erweiterung der proximalen Pulmonalarterie.

5 Marfan-Syndrom: Therapie Mind. jährliche Vorstellung beim Kardiologen/ Echokardiografie, je nach Befund häufiger, intermittierende Überwachung der gesamten Aorta Erwägung einer medikamentösen Therapie mit einem Betablocker oder Losartan. CAVE: Losartan ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Augenärztliche Überwachung Orthopädische Kontrollen bei skeletalen Beschwerden, auch im Hinblick der Dura Ektasie. Verhaltensmassnahmen mit vermeiden von bestimmten Sportarten etc.!

6 Institute of Medical Genetics Loeys-Dietz-Syndrom: Klinik Faciale Dysmorphien (Dolichozephalie, hypoplastische Alae nasi, Micro/Retrognathie), marfanoider Habitus, muskuläre Hypotrophie, Skoliose, Pes planus Dilatation der Aorta ascendens Durchscheinende Haut mit subkutan sichtbaren Venen und Plattfüsse

7 Loeys-Dietz-Syndrom: Klinik Vaskuläre Auffälligkeiten: zerebrale, thorakale und abdominelle arterielle Aneurysmen oder Dissektionen. Skelettale Manifestationen: Pectus excavatum oder carinatum, Skoliose, Gelenksüberbeweglichkeit, Arachnodaktylie, talipes equinovarus. Z.T. craniofaziale Auffälligkeiten: weit auseinander liegende Augen, gespaltene Uvula/ Gaumenspalte, Craniosynostose. Krankheitsverlauf charakterisiert durch aggressive arterielle Aneurysmen und einer hohen Inzidenz von Schwangerschaftskomplikationen.

8 Loeys-Dietz-Syndrom: Therapie Aortale Dissektionen finden bereits bei kleinerem Durchmesser statt als bei Patienten mit Marfan-Syndrom und vaskuläre Auffälligkeiten sind nicht auf die Aortenwurzel beschränkt! Reduktion des hämodynamischen Stresses mittels Beta-Blocker oder weiterer Medikation. Aufgrund hohem Risiko für Instabilität der Halswirbelsäule sollte vor einer Intubation oder Manipulation am Hals ein Röntgen der Halswirbelsäule erfolgen. Regelmässige Echokardiografien, Häufigkeit von MRI/CT zur Überwachung des gesamten arteriellen Baumes je nach Klinik. Orthopädische Kontrollen. Verhaltensmassnahmen mit vermeiden von bestimmten Sportarten etc.!

9 Beals-Syndrom: Klinik Marfan-ähnliches Aussehen, Ohrauffälligkeit mit gefaltener oberen Helix, Gelenkskontrakturen, Kamptodaktylie, Hüftkontrakturen, aduzierte Daumen und Klumpfüsse, muskuläre Hypotonie. Kyphose/ Skoliose in ca. der Hälfte der Fälle, beginnend im Säuglingsalter mit progressivem Verlauf. Z.T. Dilatationen der Aorta oder schwerer Verlauf mit multiplen kardiovaskulären und gastrointestinalen Anomalien.

10 Beals-Syndrom: Therapie Physiotherapie zum Verbessern der Mobilität bei Gelenkskontrakturen und Verbesserung der muskulären Hypotonie. Alle 2 Jahre Echokardiografie. Jährliche Untersuchung bezüglich Kyphose/ Skoliose.

11 Institute of Medical Genetics Familiäres thorakales Aortenaneurysma Dilatation der ascendierenden thorakalen Aorta im Bereich des Sinus Valsalva oder der Aorta ascendens. Dissektion der thorakalen Aorta im Bereich der ascendierenden (Standford Typ A Dissektion) oder descendierenden Aorta (Stanford Typ B).

12 Familiäres thorakales Aortenaneurysma: Therapie Reduktion des hämodynamischen Stresses mittels Beta-Blocker oder weiterer Medikation. Regelmässige Bildgebung der Aorta (Echokardiografie, CT, MRI). Vermieden werden sollten: unkontrollierter Bluthochdruck, Rauchen, isometrische Übungen, Bodybuilding/Krafttraining und Wettkampfsportarten, bei welchen es zu einem plötzlichen Schlag auf die Brust kommen könnte (könnte die Erweiterung der Aortenwurzel beschleunigen oder die Ursache für eine Dissektion/Ruptur sein).

13 Diagnostik: Molekulargenetische Analysen Hochdurchsatzsequenzierung/ next generation sequencing - Mutationsscreening in vielen Genen durch paralleles Sequenzieren - Detektion von Punktmutationen und kleinen Indels - Mutationsscreening mittels whole exome Sequenzierung (alle Gene), klinisches Exom mit ca bekannten krankheitsverursachenden Genen oder gene-panel Analyse von wenigen diagnostisch relevanten Genen (z.b. Tumor-Panel)

14 Genetik von familiären Krebserkrankungen Darmkrebs Ca. 25% der Kolonkarzinome sind mit positiver Familienanamnese assoziiert, ca. 3-5% entstehen im Rahmen eines bestimmten familiären genetischen Syndromes. Das häufigste familiäre kolorektale Tumor-Syndrom ist das Lynch- Syndrom (HNPCC, vererbter nicht polypöser Darmkrebs) bei ca. 2-3% der Personen mit Darmkrebs.

15 Genetik von familiären Krebserkrankungen Darmkrebs/ Lynch-Syndrom Stark erhöhtes Lebenszeitrisiko für folgende Tumoren: 52-82% für kolorektales Karzinom (mittleres Alter bei Diagnose Jahre) 25-60% für Endometrium-Karzinom (mittleres Alter bei Diagnose Jahre) Zusätzlich erhöhtes Risiko für: Magenkarzinome (6-13%, mittleres Alter bei Diagnose 56 Jahre) und Ovarialkarzinome (4-12%, mittleres Alter bei Diagnose 42.5 Jahre, ca. 30% vor dem 40. LJ) Zusätzlich leicht erhöhtes Risiko für Tumore des hepatobiliären Systems, des Urogenitaltraktes, des Dünndarms, des ZNS, der Talgdrüsen und der Prostata, Brustkrebs.

16 Genetik von familiären Krebserkrankungen Darmkrebs/ Lynch-Syndrom-Vorsorgeuntersuchungen Regelmässige Kolonoskopien alle 1-2 Jahre, beginnend mit Jahren oder 2-5 Jahre vor dem frühsten Erkrankungsalter in der Familie (ggf. also bereits vor dem 20.LJ). Die Wirksamkeit der Überwachung bezüglich Tumore des Endometriums, Ovars, Magens, Duodenums und Harntrakts ist unbekannt.

17 Ehlers-Danlos-Syndrom-, Stickler o. ä. Syndrome COL5A1: Klass. Ehlers-Danlos-Syndrom COL5A2: Klass. Ehlers-Danlos-Syndrom COL1A1: Osteogenesis imperfecta/ EDS COL1A2: Osteogenesis imperfecta/ EDS COL2A1: Stickler-Syndrom u.a. COL3A1: Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV PLOD1: Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VI TNXB: Ehlers-Danlos-Syndrom Typ III SLC2A10: Syndrom der geschlängelten Arterien ELN: Cutis laxa/ Supravalvuläre Aortenstenose FBN1: Marfan-Syndrom COL11A1: Stickler-Syndrom Typ 2 u.a.

18 Klassisches Ehlers-Danlos-Syndrom: Klinik Hautüberstreckbarkeit, abnormale Wundheilung, Gelenksüberbeweglichkeit. Hypotonie, motorische Entwicklungsverzögerung, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Neigung zu Blutergüssen. Mitral- und Trikuspidalklappenprolaps, Dilatation der Aortenwurzel, spontane Ruptur der grossen Arterien.

19 Klassisches Ehlers-Danlos-Syndrom: Therapie Physiotherapie zur Muskelstärkung und Gelenkstabilisierung, angepasstes Wund-Management nach Verletzung oder Operationen (Hautwunden sollten spannungsfrei, am besten zweischichtig verschlossen werden, tiefe Stiche sollten grosszügig vorgenommen werden, Hautnähte sollten doppelt so lange als gewöhnlich belassen werden, durch zusätzliches Fixieren der Haut rund um die Wunde kann eine Dehiszenz der Narbe vermieden werden). Stark gelenkbelastende Sportarten (Kontakt- und Kampfsportarten, Fussball, Laufsport) sollten eher vermieden werden. Es werden hingegen Sportarten ohne Gewichtsbelastung, z.b. Schwimmen zur Verbesserung der Muskelkraft und Koordination empfohlen.

20 Klassisches Ehlers-Danlos-Syndrom: Therapie Die Einnahme von Acetylsalicylsäure (Aspirin) sollte wenn möglich vermieden werden. Für Kinder empfehlen sich gepolsterte Gelenkschoner/Helme, um stärkere Verletzungen aufgrund der Hautfragilität zu vermeiden. Jährliche Echokardiographien bei auffälligem kardialen Befund. Falls keine auffälligen Befunde im Echokardiogram eines Erwachsenen bestehen, sind spezifische Empfehlungen für Verlaufskontrollen eines Patienten schwierig zu geben, da sichere Langzeitdaten über die Progression der Aortendilatation nicht verfügbar sind. Laut Literatur werden Kontrolluntersuchungen im 3-Jahres-Intervall empfohlen (bei Individuen ab dem 11./12. Lebensjahr mit normaler Echokardiographie, welche Wettkampfsport betreiben, werden häufigere Evaluationen empfohlen.

21 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ III Subluxationen und Dislokationen, spontan oder durch minimales Trauma, degenerative Gelenksprobleme, chronische Schmerzen, Neigung zu Blutergüssen. Funktionelle Darmprobleme, autonome Dysfunktion mit orthostatischer Intoleranz. Milde Aortendilatation ohne erhöhtes Dissektions-Risiko bei fehlender signifikanter Dilatation. Häufig psychosoziale und emotionale Probleme.

22 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV Dünne, durchscheinende Haut, Neigung zu Hämatomen, z.t. charakteristische Gesichtszüge, arterielle, intestinale und uterine Brüchigkeit. Vaskuläre Dissektionen oder Rupturen, gastrointestinale Perforation, Organrupturen. Inguinalhernien, Pneumothorax, Gelenksluxationen, Hautblutungen.

23 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VI Hautüberstreckbarkeit, dünne Narben, Hämatomneigung, generalisierte Gelenksüberbeweglichkeit, schwere muskuläre Hypotonie bei Geburt. Progressive Skoliose mit Manifestation im ersten Lebensjahr, Sklera- Brüchigkeit. Risiko für Ruptur der Arterien, respiratorische Beeinträchtigung. Autosomal-rezessiver Erbgang.

24 Syndrom der geschlängelten Arterien Geschlängelt verlaufende und verlängerte grosse und mittelgrosse Arterien mit erhöhtem Risiko für Aneurysmen und Dissektionen und Stenosen der Aorta oder Pulmonalarterien. Charakteristische Gesichtszüge mit Mikrogenie, hohem Gaumen. Weiche und überdehnbare Haut, skelettale Auffälligkeiten (Skoliose, pectus excavatum/carinatum, Gelenksüberbeweglichkeit, Kontrakturen, Arachnodaktylie, Camptodaktylie), Hernien, Hypotonie, Augenauffälligkeiten (Myopie, Keratokonus). Autosomal-rezessiver Erbgang.

25 Cutis laxa, autosomal dominant Runzelige, überschüssige und hängende unelastische Haut mit normaler Wundheilung Anomalien der Herzklappen, kardiovaskuläre Manifestationen (u.a. Aortenaneurysma) Emphysem, Leistenhernien, gastrointestinale Divertikel

26 Stickler-Syndrom Augenauffälligkeiten wie Myopie, Katarakt, Retinaablösung Schwerhörigkeit (konduktiv, sensorineural), Mittelgesichtshypoplasie, Gaumenspalte (ev. Robin-Sequenz), milde spondyloepiphysale Dysplasie und frühzeitige Arthritis Mitralklappenprolaps

27 Vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom: Therapie/ Überwachung Patienten sollen bei unklaren plötzlichen Schmerzen sofort einen Arzt aufsuchen, Tragen eines Notfallarmbandes. Allenfalls periodisches arterielles Screening mittels Ultraschall, MRI oder CT; regelmässige Blutdruckkontrollen. Meiden von Traumas (Kollision-Sport, Krafttraining etc.), Arteriografien nur mit grosser Vorsicht bei lebensbedrohlicher Blutung, Koloskopie nur bei Symptomen oder starker familiärer Belastung mit Kolonkarzinom. Versterbensrisiko in Schwangerschaft aufgrund peripartaler arterieller Ruptur oder Uterus-Ruptur von ca. 5.3%.

28 Osteogenesis imperfecta COL1A1, COL1A2 ALPL ANO5 ATP6VOA2 B4GALT7 BMP1 CASR COL2A1 CRTAP DSPP FBN2 FGFR2 FGFR3 FKBP10 GORAB IFITM5 LEPRE1 LRP5 PLOD2 PPIB PLS3 PYCR1 SERPINF1 SERPINH1 SLC26A2 SOX9 SP7 STAT3 TMEM38B WNT1 ZNF469

29 Osteogenesis imperfecta (COL1A1/2) Frakturen ohne/ mit minimalem Trauma, dentinogenesis imperfecta, Schwerhörigkeit im Erwachsenenalter Variabler Phänotyp von perinataler Lethalität, schweren skelettalen Deformationen, Mobilitäts-Problemen und ausgeprägtem Kleinwuchs bis zu beinahe asymptomatisch Betroffenen mit milder Prädisposition gegenüber Frakturen, normaler Zahnentwicklung, normaler Körpergrösse und normaler Lebenserwartung