personal genomics services

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1 personal genomics services

2 Inhalt Einleitung 3 nõthi seautόn Erkenne dich selbst 5 Was ist personal genomics services (PS)? 6 Nutzenkategorie...Pharmakogenetik 8 Carrier-Status 10 Prävention 12 Wie funktioniert bio.logis PS? 14 Die einzelnen Schritte 16 Fragen und Antworten 18 Anhang 19 enetische Beratung 28 Über bio.logis 29

3 Einleitung Seit Menschengedenken werden Fragen gestellt wie Wie sind wir entstanden? Woher weiß ein einzelnes Organ oder ein ganzes Lebewesen wie es zu wachsen hat? Warum sind wir so wie wir sind? Was ist der rund dafür, dass wir emeinsamkeiten haben? Wodurch sind wir unterschiedlich? Die Suche nach Antworten auf Fragen, die unser Leben betreffen, führen zu vielen verschiedenen Antworten und tragen Schritt für Schritt zu wachsenden Erkenntnissen über Prozesse des Lebens und unsere Biologie bei. Ein Teil dieser Antworten steckt buchstäblich in uns, genauer gesagt in unseren Zellkernen: in unserer Erbinformation, der DNA. Nicht alle Informationen, die in der DNA codiert sind, führen aber bei allen Menschen zu demselben Ergebnis, zu derselben Ausprägung. Sowohl zusätzliche genetische Veränderungen, als auch Umweltfaktoren bewirken, dass genetische Veranlagungen bei verschiedenen Menschen zu ganz unterschiedlicher Ausprägung von Merkmalen und Erkrankungen führen (Abb. 1). Der genetische Code ist bis heute bei weitem noch nicht vollständig in seiner Bedeutung verstanden. Daher bringt es derzeit für einen einzelnen Menschen noch keinen direkten Nutzen, die Abfolge, also die Sequenz aller 3 Milliarden Bausteine der DNA zu ermitteln. Allerdings können heute schon Untersuchungen ausgewählter genetischer Varianten erfolgen, deren Bedeutung wissenschaftlich gut dokumentiert ist und mit deren Kenntnis sinnvolle Entscheidungen für die esundheit getroffen werden können. Dieser Schatz an interpretier- und nutzbarer genetischer Information wächst ständig und kann für den interessierten Nutzer aufbereitet werden. Wir alle sind Zeitzeugen einer spannenden Entwicklung von Technologien und hieraus entstehenden neuen Informationsquellen und Medien. Diese eröffnen die Chance, Informationen über die eigene Biologie, die eigenen ene zu erhalten und zu verstehen. Über das Verständnis dieser faszinierenden Prozesse hinaus können schließlich so auch Entscheidungen zur Erhaltung oder Verbesserung der eigenen esundheit getroffen werden. Abb. 1: Sowohl ene als auch Umweltfaktoren haben einen Einfluss darauf, ob und wie sich ein Merkmal ausprägt. Beispiele für Umweltfaktoren sind: Art und Menge der Nahrungsmittel, die ein Mensch zu sich nimmt, körperliche Aktivität, UV- Strahlung und vieles andere mehr. 3 4

4 Abb. 2. Am Eingang des Apollotempels in Delphi war der Überlieferung zufolge die Inschrift angebracht: gnôthi seautón, Erkenne dich selbst. In vielen anderen Kulturen finden sich ebenfalls schon sehr früh Hinweise auf ähnliche Leitgedanken. nōthi seautón Erkenne dich selbst In der antiken Welt riechenlands, also etwa 500 Jahre vor unserer Zeitrechnung, hat man das Erfahren und Verständnis der eigenen Person als etwas Besonderes angesehen. So wurde an verschiedenen ebäuden, wie dem Apollotempel in Delphi, ein kurzes Textmotiv angebracht, das auch von vielen philosophischen Schulen untersucht und beschrieben wurde. Dieser Spruch stellt eine Aufforderung dar, vielleicht auch eine Erinnerung an etwas Wesentliches im Leben: Erkenne dich Selbst!, (ΓΝΩ ΘΙ ΣΕΑΥΤΌΝ, nōthi Seautón). Ein solcher Kerngedanke ist interessanterweise auch schon sehr früh in einigen anderen Kulturen zu finden, so z. B. in Form des: Erkenne dein Selbst (atmanam vidhi. ) in den alten indischen Schriften, den Veden. Welchen Sinn soll es haben, sich selbst zu kennen oder zu erkennen? Eine mögliche Antwort hierauf lautet: um durch Kenntnis und Verständnis der eigenen Natur bessere Entscheidungen treffen zu können. Das Selbst besser zu verstehen, dazu kann auch der persönliche Zugang zu den eigenen enen und das Wissen über biologische Varianten etwas beitragen. Das Portal hierzu ist bio.logis personal genomics services (PS). bio.logis PS ist das Angebot zur Erkundung und Nutzung ausgewählter persönlicher genetischer Informationen. Es ist der Beginn eines Projektes, die Einladung dazu, auf eine spannende Entdeckungsreise in das eigene enom zu gehen. 5

5 = uanin A = Adenin C = Cytosin T = Thymin Was ist personal genomics services (PS)? bio.logis personal genomics services (PS) ermöglicht interessierten Menschen den Zugang zu ihrer persönlichen genetischen Information. PS ist eine Informationsdienstleistung und wurde von erfahrenen Spezialisten auf dem ebiet der Humangenetik entwickelt. enetische Varianten, die im Rahmen von PS analysiert werden, sind nach besonderen Kriterien zusammengestellt. Es werden für PS nur solche envarianten ausgewählt, die eine Bedeutung für die eigenen Nachkommen haben können, wenn der andere Elternteil ebenfalls eine Variante in demselben en trägt, durch deren Wissen Entscheidungen für vorbeugende Maßnahmen getroffen werden können, für die also ein präventiver Effekt angenommen oder diskutiert wird. Dies bedeutet, dass Sie durch PS nur solche Informationen erhalten, die für Ihre esundheit und die esundheit Ihrer Nachkommen mit wissenschaftlich belegbarem Nutzen einhergehen können. enetische Information kann von sehr unterschiedlicher Bedeutung sein. bio.logis hat daher ein Kategoriensystem zur Beurteilung der Bedeutung von genetischen Informationen entwickelt (s. Tab. 2, S. 27). Die für PS ausgewählten Varianten, auf die eine wie oben beschriebene Nutzbarkeit zutrifft, werden in diesem System der Kategorie 2, 3 und 4 zugeordnet. Im Rahmen von PS werden keine envarianten untersucht, für die, wenn sie nachgewiesen werden, invasive therapeutische Maßnahmen angezeigt wären. Zu diesen envarianten gehören zum Beispiel solche, die eines der BRCA-ene betreffen, die eine Bedeutung für die Entstehung von Brustkrebs haben. BRCA-enanalysen entsprechen der Informationskategorie 5. Außerdem werden mit PS auch keine envarianten nachgewiesen, die zu Erkrankungen führen, welche nicht heilbar und nicht therapeutisch beeinflussbar sind. Diese Varianten entsprechen ebenfalls der Kategorie 5. Solche envarianten können allerdings, wenn dies gewünscht ist, im Rahmen von ärztlich begleiteter medizinisch-genetischer Diagnostik untersucht werden. PS kann zusätzlich zu einer bereits bestehenden oder zukünftigen ärztlichen Begleitung genutzt werden. PS hat zum Ziel, wissenschaftliche Informationen, die teilweise bereits im Rahmen genetischer Diagnostik verfügbar sind, für interessierte Einzelpersonen zugänglich und somit nutzbar zu machen. bio.logis PS umfasst die folgenden Bestandteile: 1) die Analyse auf ausgewählte genetische Varianten aus der DNA des Nutzers (enotypisierung) 2) den gesicherten Zugang zu den persönlichen Ergebnissen der enotypisierung, Erläuterungen hierzu und Darstellungen von Entscheidungs- und Handlungsmöglichkeiten. Die persönlichen genetischen Informationen befinden sich in einem persönlichen Datenspeicher, der über das bio.logis PS-Portal zugänglich ist (PS.account). Die genetischen Informationen und damit verbundenen möglichen Entscheidungen und Aktionen können drei Nutzenkategorien zugeordnet werden: Pharmakogenetik die Möglichkeit, medikamentöse Therapie auf persönliche genetische Varianten abzustimmen (personalisierte Medizin) Carrier-Status die Kenntnis von genetischen Varianten, die für Ihre Nachkommen von Bedeutung sein können (Anlageträgerschaft) Prävention die Durchführung vorbeugender Maßnahmen, um bei entsprechender genetischer Disposition die esundheit zu erhalten. 6 7

6 Nutzenkategorie Pharmakogenetik Manche genetische Varianten haben einen Einfluss darauf, wie Medikamente wirken. Diese genetischen Varianten zu kennen, kann dazu beitragen, dass bei einer Medikamentengabe die Dosierung entsprechend angepasst wird. So kann eine Arzneitherapie sicherer und wirksamer gestaltet werden. Im Rahmen von PS wird diese Nutzenkategorie als Pharmakogenetik bezeichnet. Sie wird mit dem Symbol für eine Aktivitätskurve dargestellt. Die Pharmakogenetik beschäftigt sich mit dem Einfluss genetischer Varianten eines Menschen auf die Wirkung von Arzneimitteln. Wenn man weiß, welche genetischen Varianten zu Unterschieden in der Wirksamkeit von Medikamenten führen, kann eine Medikamententherapie im Prinzip an die vorhandene Variante angepasst werden. Dies ermöglicht, dass mehr erwünschte und weniger unerwünschte Wirkungen durch Medikamente auftreten. Man bezeichnet das auch als personalisierte Medizin. Die in Medikamenten enthaltenen Wirkstoffe reagieren im Körper mit speziellen Zielstrukturen, die entscheidend sind für ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit. Diese Zielstrukturen sind in der Regel Proteine oder werden durch sie beeinflusst. Die Bauweise und somit Funktionsfähigkeit eines Proteins hängt von seiner genetischen Bauanleitung ab, also von der Abfolge der Bausteine seines ens (ensequenz). Varianten der ensequenz (Mutationen) können zu Veränderungen in der Form des Proteins führen und so seine Wechselwirkung mit einem Wirkstoff beeinflussen. Dies kann dann zu erhöhter oder reduzierter Wirksamkeit bis hin zu vollständiger Wirkungslosigkeit eines Medikaments führen. Einige genetische Varianten, die von Bedeutung für Medikamentenwirkungen sind, sind heute bereits bekannt, so dass sie für die Therapie berücksichtigt werden können. aktiver Wirkstoff (Thiopurine) TPMT inaktivierte Thiopurine werden ausgeschieden aktiver Wirkstoff (Thiopurine) TPMT zu viel aktiver Wirkstoff zu starke Wirkung unerwünschte Wirkung Abb. 3: Im Körper wandelt das Enzym TPMT den aktiven Wirkstoff (Thiopurin) in eine unwirksame Form um. Varianten im TPMT-en können zu einer reduzierten Aktivität des TPMT-Enzyms führen. Die Thiopurine werden dann nur noch langsam oder gar nicht inaktiviert. Dies führt zu einer Ansammlung von Thiopurinen im Körper und dann zu verstärkten und unerwünschten Wirkungen. Ein Beispiel für eine sinnvolle Nutzung von solchem Wissen ist die Kenntnis von Varianten des TPMT-ens. Das TPMT-en kodiert für das Protein TPMT (Thiopurin- S-Methyltransferase). TPMT ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle bei der Verstoffwechslung von Medikamenten aus der ruppe der Thiopurine spielt. Diese Wirkstoffe werden im Körper von TPMT in eine unwirksame Form umgewandelt und dann ausgeschieden. Eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente ist ein Thiopurin mit der Bezeichnung Azathioprin. Es wird zur Behandlung von vielen entzündlichen Erkrankungen verwendet. Varianten des TPMT-ens können zu unterschiedlicher Aktivität des Enzyms führen. So kann bei envarianten, die zu einer mittleren Aktivität führen ( Intermediäre Metabolisierer ), die Aktivität des TPMT im Vergleich zu Schnellen Metabolisierern um etwa die Anzahl untersuchter Personen Niedrig Langsame Metabolisierer Mittel Intermediäre Metabolisierer Abb. 4: Die verschiedenen Werte der TPMT-Aktivität, untersucht an 1222 Personen: Dargestellt ist, wie häufig bestimmte Aktivitätswerte vorkommen. Die meisten der untersuchten Personen haben eine Aktivität zwischen 30 und 40. Werte 1) Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, Wernet D, Moerike K, Eichelbaum M, Zanger U, Schwab M. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a Hälfte reduziert sein. Bei Langsamen Metabolisierern kann die Aktivität sogar weniger als 6 % der Aktivität von Schnellen Metabolisierern betragen (Abb. 4). Wenn man envarianten trägt, die dazu führen, dass man Thiopurine langsam verstoffwechselt, kann bei der abe von Standarddosen leicht eine Überdosierung auftreten. Die Folge hiervon können unerwünschte, weil schädliche Arzneimittelwirkungen sein (Abb. 3).Wenn man allerdings schon vor einer Behandlung weiß, dass man solche envarianten hat, wird man eine eher niedrige Dosis einnehmen. So kann man dann die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels reduzieren. Die Untersuchung des TPMT-ens kann somit zu einer verbesserten Behandlung mit bestimmten Medikamenten beitragen. Hoch Schnelle Metabolisierer TPMT-Aktivität in roten Blutkörperchen zwischen 24 und 57 werden als hohe Aktivität bezeichnet. Aktivitätswerte zwischen 6 und 23 werden der ruppe mittlere Aktivität (intermediär) zugeordnet. Werte, die darunter liegen, werden als niedrige Aktivität bezeichnet (1). large population of erman-caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics, 2004, 14(7):

7 Nutzenkategorie Carrier-Status Mit PS wird auch auf das Vorhandensein genetischer Varianten untersucht, die für die Nachkommen eine Bedeutung haben können. Für die Anlageträger selbst (Carrier) haben sie jedoch keine gesundheitlichen Auswirkungen. Im Rahmen von PS wird diese Nutzenkategorie als Carrier-Status bezeichnet und mit dem abgebildeten Symbol eines autosomal-rezessiven Erbgangs gekennzeichnet. Wie ist das zu verstehen? Eine Relevanz für die Nachkommen kann dann bestehen, wenn beide Elternteile Träger (Carrier) einer Veränderung in demselben en sind. Die verschiedenen Möglichkeiten für Nachkommen von Eltern, die beide Carrier einer Veränderung in einem en sind, sind in Abb. 5 dargestellt. Dieser Erbgang wird als autosomal-rezessiv bezeichnet. In dem Beispiel wurde eine Veränderung eines ens gewählt, das sich auf Chromosom 7 befindet. Ein Beispiel für ein autosomal-rezessiv vererbtes Merkmal ist die Erkrankung cystische Fibrose. Sie kommt dann zur Ausprägung, wenn eine Veränderung des CFTR-ens auf beiden Chromosomen 7 (homozygot) vorliegt. Cystische Fibrose, auch CF oder Mukoviszidose genannt, ist gekennzeichnet durch die Bildung eingedickter Körpersekrete, wie zum Beispiel zähflüssigem Schleim in der Lunge. Liegt eine genetische Veränderung nur in einer Kopie des CFTR-ens, also nur auf einem der beiden Chromosomen 7 vor, bezeichnet man dies als heterozygot. Die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein Mensch mitteleuropäischer Abstammung heterozygoter Träger (Carrier) für eine krankheitsverursachende Veränderung im CFTR-en ist, beträgt etwa 1:25. Das bedeutet, dass von 25 Personen mindestens eine Person heterozygoter Carrier ist. Es handelt sich somit also um eine nicht so seltene Situation. Die Tatsache, dass relativ viele Menschen heterozygote Träger für Mutationen im CFTR-en sind, wird durch mögliche positive Effekte für Carrier im Verlauf der Evolution erklärt. Im Falle der cystischen Fibrose vermutet man, dass Carrier manche Körpersekrete in geringfügig veränderter Form bilden. Dies konnte in früheren Zeiten, als Durchfallerkrankungen nicht behandelbar waren, und so insbesondere für Säuglinge schnell lebensgefährlich wurden, zu erhöhten Überlebenschancen geführt haben (1). (1) Reinhardt D, ötz M, Kraemer R, Schöni MH (Hrsg.). Cystische Fibrose, Springer Verlag, Berlin, X Y Carrier (heterozygot), keine Merkmalsausprägung 46 Chromosomen Carrier (heterozygot) beide enkopien verändert (homozygot), Merkmalsausprägung Abb. 5: Carrier-Status: Bedeutung für Nachkommen (autosomal-rezessiver Erbgang) XX kein Carrier, keine Merkmalsausprägung 46 Chromosomen Carrier (heterozygot) 23 Chromosomen 23 Chromosomen 23 Chromosomen 23 Chromosomen 46 Chromosomen 46 Chromosomen 46 Chromosomen 46 Chromosomen Carrier (heterozygot), keine Merkmalsausprägung Das Chromosom, das ein verändertes en trägt, ist durch ein X gekennzeichnet. Die Chromosomenpaare werden bei der Bildung von Keimzellen, also Eizellen und Spermien, so aufgeteilt, dass in einer Keimzelle nur jeweils eines von einem Chromosomenpaar vorhanden ist. Daher befinden sich in befruchtungsfähigen Ei- und Samenzellen jeweils nur 23 Chromosomen. Bei der Verschmelzung der Keimzellen werden die Chromosomen von Mutter und Vater vereint, es entsteht somit ein Embryo mit 46 Chromosomen

8 Nutzenkategorie Prävention Das Wissen um persönliche genetische Varianten ist mit der Chance verbunden, seine Veranlagungen (Dispositionen) kennen zu lernen, zu verstehen und Entscheidungen für Maßnahmen zu treffen, die eine positive Auswirkung haben können (Prävention). Im Rahmen von PS wird diese Nutzenkategorie als Prävention bezeichnet. Sie wird mit dem Symbol einer Häufigkeitskurve dargestellt. Ein Beispiel für eine genetische Information mit einem solchen Nutzen ist die Kenntnis von Varianten des AAT-ens. Lungengewebe schädigen. Dies wird bei gesunden Personen dadurch verhindert, dass das AAT die Elastase hemmt. Bis heute sind über 120 verschiedene Varianten im AAT-en bekannt. Einige der Varianten können zu einem AAT-Mangel führen. Der AAT-Mangel kommt in Europa mit einer Häufigkeit von 1:600-1:2500 vor. Modell des AAT-Proteins Kopien des ens vorhanden, zu einer reduzierten Menge von AAT im Blut. Weltweit tragen etwa 161 Millionen Menschen eine Kopie des S- oder Z-Allels. Bei Trägern der Varianten-Kombinationen S / S, S / Z oder Z / Z ist der AAT-Mangel ausgeprägt und Lungen- und Lebererkrankungen treten besonders häufig auf. Anteil lebender Personen (Prozent) 1, Z / Z Raucher Bei Kenntnis eines AAT-Mangels können präventive Maßnahmen ergriffen werden, die einen deutlich positiven Effekt auf die esundheit haben können. Rauchen stellt eine Belastung für das Lungengewebe dar und kann im Fall von AAT-Mangel zu einer ausgeprägten Verschlechterung des esundheitszustandes führen (siehe Abb. 7). Z / Z Nichtraucher M / M Das AAT-en kodiert für das Protein Alpha1- Antitrypsin (AAT). AAT wird vorwiegend in der Leber hergestellt und über das Blut in die Lunge transportiert. Es hemmt dort die Wirkung eines in der Lunge vorhandenen Enzyms. Dieses Enzym, genannt Elastase, baut geschädigte und alte Zellen der Lunge ab und spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Bakterien. Somit ist das Enzym für die Erhaltung der normalen Lungenfunktion von großer Bedeutung. Bei zu hoher Aktivität kann die Elastase jedoch das gesunde Abb. 6: Das Enzym AAT wird in der Leber gebildet und dann in die Lunge transportiert. In der Lunge spielt AAT eine wichtige Rolle beim Schutz des Lungengewebes. (Quelle 3D-Modell: PDB-ID 1QLP). Bei den meisten Personen liegt eine Variante (Allel) des ens vor, die als M-Allel bezeichnet wird. Träger von zwei Kopien dieser Variante (M / M) produzieren normale Mengen an AAT. Andere envarianten wie das S- oder Z-Allel führen, wenn in beiden (1) Vogel, Motulsky. Human enetics Third Edition. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, 1996, Lebensalter (Jahre) Abb. 7: Darstellung der Folge von Zigarettenkonsum bei AAT-Mangel und Effekte des Verzichts hierauf. Verglichen wird die Lebenserwartung von Trägern der envarianten Z (Z/ Z) in beiden enkopien, die mit einem AAT-Mangel einhergeht und homozygoten Trägern der envariante, bei der keine Veränderung der AAT-Produktion im Körper vorliegt. Die mit Z / Z bezeichnete Personengruppe wird unterschieden in Raucher und Nichtraucher. Die rafik zeigt, dass bei einem AAT-Mangel die Lebenserwartung durch die Entscheidung nicht zu Rauchen deutlich positiv beeinflusst wird (nach 1)

9 Internet Telefon oder Apotheke Arzt Wie funktioniert bio.logis PS? Von der PS.box zur persönlichen genetischen Information Der erste Schritt zur persönlichen genetischen Information führt über die PS.box. Die Box enthält alles, um eine Speichelprobe für die DNA-Analyse (enotypisierung) im Labor von bio.logis vorzubereiten. Die im Labor gewonnen Daten der DNA-Analyse können Sie schließlich über Ihren persönlichen PS.account auf dem bio.logis PS-Portal einsehen und abrufen. Der ebenfalls in der Box enthaltene gene.key ist ein Zugangsschlüssel zu Ihrem PS.account. In Ihrem PS.account finden Sie Informationen zur enotypisierung: Ergebnisse im Überblick, Informationen zu den untersuchten enen, mögliche Merkmalsausprägung so- wie die mit dem Wissen um vorhandene genetische Varianten verbundenen Handlungsvorschläge, Chancen und Möglichkeiten. Die Menge an Erkenntnissen über ene, deren Varianten und Bedeutung wächst ständig. Daher steht mit der bio.logis PS.- box außerdem ein gene.update-service zur Verfügung. Er beinhaltet die Aktualisierung der Information bereits untersuchter genetischer Varianten. gene.updates stehen bis zu 12 Monate nach Kauf der PS.box ohne zusätzliche Kosten zur Verfügung. Anschließend können gene.updates abonniert werden. enotypisierungen weiterer genetischer Varianten, die nach dem Kauf der Box in das bio.logis PS-Programm aufgenommen werden (gene.upgrades), sind ebenfalls möglich. Wenn Ihre DNA bei bio.logis gelagert ist, können Sie diese gene.upgrades vergünstigt erhalten. Wo kann ich die PS.box erhalten? Die bio.logis PS.box ist zu erhalten: online auf dem Portal von bio.logis unter telefonisch unter der Nummer in einer Apotheke oder bei Ärzten, die Sie zu PS beraten können In der PS.box enthalten sind: Röhrchen mit Trichter für die Entnahme einer Speichelprobe Sicherheitsbeutel für die Verpackung des Probenröhrchens Versandtasche mit Adress-Aufkleber und Frankierung Zugangsdaten (Benutzername und Passwort) gene.key zum Zugang zu den persönlichen Ergebnissen (PS.account) auf dem bio.logis PS-Portal 14 15

10 Wie PS funktioniert: Die einzelnen Schritte Probenentnahme 1 Die Probenentnahme können Sie selbst durchführen. Hierzu füllen Sie das in der PS.box enthaltene Probenröhrchen bis zur Markierung mit Speichel. Sie sollten etwa eine halbe Stunde zuvor nichts gegessen oder getrunken haben. Das Röhrchen wird nach dem Füllen verschlossen, wobei sich durch das Verschließen eine im Deckel enthaltende Flüssigkeit (Pufferlösung) mit dem Speichel im Röhrchen mischt. Die Pufferlösung ist wichtig, um die in der Speichelprobe enthaltene DNA für den Transport haltbar zu machen. 2 Danach kann das verschlossene Probenröhrchen mit der Post an das bio.logis- Labor gesendet werden. Die dafür nötigen Versandbeutel befinden sich ebenfalls in der PS.box. Alternativ zu einer Speichelprobe kann auch eine Blutprobe eingesendet werden. enauere Informationen hierzu finden Sie in Ihrem PS.acccount. 3 Laboranalyse Im Labor angekommen, wird die Probe im Laborinformationssystem von bio.logis registriert. Es wird dafür eine spezielle anonyme Kennzeichnung genutzt, nämlich der Barcode (Probennummer), der auf dem Probenröhrchen aufgedruckt ist. Hierdurch ist für alle folgenden Arbeitsschritte eine eindeutige Identifikation der Probe bei kompletter Anonymität gewährleistet. Um die Informationsdienstleistung PS zu nutzen, sind keine persönlichen Angaben der untersuchten Person erforderlich. Im weiteren Verlauf des Laborprozesses wird zunächst die DNA aus der Speichelprobe gewonnen. Sie bildet das Ausgangsmaterial für die anschließende Analyse auf die genetischen Varianten (enotypisierung). Als Ergebnis der Laboranalyse erhalten Sie eine Beschreibung der untersuchten ene und der hiermit verbundenen biologischen Funktionen, sowie Erläuterungen zu möglichen Aktionen, zu denen Sie sich entscheiden können. Ergebnisse Sobald die Resultate der enanalysen die Qualitätskontrollen erfolgreich durchlaufen haben, werden diese im persönlichen Bereich des Portals (PS.account) bereitgestellt. 4 Der Zugang zu den Ergebnissen erfolgt mit den Zugangsdaten, die Sie auf der Rückseite der mitgelieferten Broschüre finden. Sie bestehen aus einem anonymen Benutzernamen und einem sicheren Passwort für den ersten Anmeldevorgang (Log-In). 5 Außerdem enthält die PS.box den gene.key. Dieser gene.key wird über den USB-Port mit Ihrem Computer verbunden. Der gene.key enthält eine Datei, ein Sicherheits-Zertifikat, das wie ein zusätzlicher Schlüssel genutzt werden kann. Sie können so sicherstellen, dass nur der Besitzer dieses gene.key Zugriff auf Ihre Resultate hat. 6 Die Resultate werden im gene.card- Browser angezeigt. Dies ist eine Benutzeroberfläche für die schnelle und intuitive Vermittlung von genetischem Wissen. Mit dem gene.card-browser kann jeder Nutzer seine persönlichen Ergebnisse einsehen sowie biologisches Faktenwissen und Chancen bewerten und verwalten. Der gene.card-browser ermöglicht die Erkundung der enetik und der eigenen genetischen Information. Resultate der enanalyse, die beachtenswert sind, sind in einer Spalte hervorgehoben, die durch ein Augensymbol gekennzeichnet ist. Im gene.- card-browser kann nach Nutzenkategorien gefiltert werden, um beispielsweise gezielt ene mit Bedeutung für den Bereich Pharmakogenetik zu sehen. In diesem Bereich kann auch nach einzelnen Medikamenten gesucht werden, um weitere Informationen zu möglichen unerwünschten Wirkungen eines Arzneimittels zu erhalten, die mit genetischen Varianten im Zusammenhang stehen können. Die Abfrage nach solchen Informationen kann über den pharma.sensor erfolgen. Telefonischer Kontakt und Beratung Wenn vor oder während der Nutzung von PS Fragen entstehen, können Sie sich zu ihrer Klärung an unsere telefonische Beratung wenden: Tel

11 Anhang Basiswissen Humangenetik Fragen und Antworten Wie sicher sind meine Daten? Die Resultate des Nutzers sind ausschließlich mit dem anonymen Benutzernamen am Portal verbunden. Ein Rückschluss von diesem Benutzernamen auf Personendaten ist niemandem außer dem Nutzer möglich. gemeinnützige wissenschaftliche Zwecke zur Verfügung stellen. Der Nutzer kann so ein aktiver Teilnehmer an Forschungsprojekten werden und, falls hieraus Resultate und Erkenntnisse gewonnen werden, diese unmittelbar erfahren. Hier finden Sie einige wichtige Erläuterungen zu den rundlagen und Prinzipien der enetik. Weitere Ausführungen und Erklärungen hierzu sind auf dem bio.logis Portal in Form von kurzen Filmen (gene.clips) zugänglich. Die Erbinformation: DNA, verpackt als Chromosomen Die gesamte Erbinformation eines Menschen (enom) besteht aus DNA (Desoxyri- bonucleic acid engl. für Desoxyribonukleinsäure). Die DNA ist ein langgestrecktes, fadenartiges Molekül, das aus paarweise angeordneten Bausteinen (Basen) besteht. Die Basen heißen Adenin, Cytosin, uanin, Thymin und werden mit ihren ersten Buchstaben abgekürzt dargestellt (A,C,,T). Die DNA liegt dicht gewickelt, in Form von Chromosomen, in fast allen menschlichen Körperzellen vor (Abb. 8). Falls dies gewünscht wird, lässt sich der Zugang zusätzlich durch das auf dem gene.key enthaltene Sicherheitszertifikat schützen. Die Daten sind nicht dauerhaft auf dem Portal gespeichert, sondern werden jeweils auf Anforderung des Nutzers live aus einer Datenbank abgerufen. Welche Funktion hat der gene.key? Er ist ein Zugangsschlüssel für den persönlichen PS.account. Seine Funktion kann je nach Bedarf ein- bzw. ausgeschaltet werden. Wenn die Funktion eingeschaltet ist, ist ein Zugang nur mit dem gene.key möglich. Der gene.key kann außerdem als Datenspeicher für die PS-Befunde des Nutzers verwendet werden. Was passiert mit meiner Probe nach der Untersuchung? Die Probe kann für weitere Untersuchungen aufbewahrt werden oder wird auf Ihren Wunsch vernichtet. Ein Nutzer kann zu einem späteren Zeitpunkt seine Angaben und seine DNA über das noch entstehende Science-Portal in anonymisierter Form für Wird die DNA bei bio.logis gelagert, können gene.upgrades zu einem vergünstigten Preis erfolgen, da eine erneute Probenentnahme und somit Materialkosten entfallen. Wer erfährt mein Resultat? Die Ergebnisse der genetischen Analyse können nur durch den PS-Nutzer selbst zugeordnet werden. Andere Personen können die Ergebnisse nur erfahren, wenn der Nutzer selbst sie mitteilt. Auch wenn ein Nutzer gegenüber bio.logis seine Anonymität aufgibt, z. B. durch telefonische oder direkte Beratung oder schriftliche Anfrage, besteht weiterhin ein Schutz, da bio.logis ein ärztlich geleitetes, medizinisch-diagnostisches Institut ist und somit zur ärztlichen Schweigepflicht verpflichtet ist. Dies ist durch esetze geregelt (z. B. Art. 321 StB). Darf ich auch das Material einer anderen Person, ohne deren Einwilligung, untersuchen lassen? Nein, dies ist über das endiagnostikgesetz geregelt und ausdrücklich verboten. Mit einem Verstoß gegen dieses esetz macht man sich strafbar. DNA (Desoxyribonukleinsäure) Basen / Nukleotide Adenin = A Cytosin = C uanin = Thymin = T Chromosomen en Abb. 8: Die Ebenen der genetischen Information: DNA ist in Form von Chromosomen in den Zellkernen verpackt. Ein Abschnitt der DNA, der die Information zur Herstellung eines Proteins enthält, wird als en bezeichnet

12 Anhang Protein A U U A C Asn XX X Y C A A T A DNA C mrna U A A C T T mrna A U C trna A U Arg C U Leu trna A A C U trna A C Abb. 9: Chromosomen einer Frau Abb. 10: Chromosomen eines Mannes C T A A Ribosom Jede Körperzelle enthält 46 Chromosomen. Davon liegen 22 paarweise vor und werden nach ihrer Anordnung mit Zahlen bezeichnet (Chromosomen 1-22). Zusätzlich ist ein Paar eschlechtschromosomen (onosomen) vorhanden: eine Frau besitzt in ihren Körperzellen, neben den Chromosomenpaaren 1-22, zwei sogenannte X-Chromosomen, ein Mann besitzt ein X- und ein Y-Chromosom (siehe Abb. 9 und Abb. 10). Eizelle und Spermien (Keimzellen) enthalten 23 Chromosomen mit jeweils einem Chromosom der Chromosompaare 1-22 sowie entweder ein X- oder ein Y-Chromosom. ene und envarianten Als ene bezeichnet man bestimmte Abschnitte der DNA, die den Code, die Bauanleitung für ein bestimmtes Protein enthalten. Die DNA ist jedoch nicht die direkte Vorlage für die Herstellung eines Proteins (Proteinbiosynthese), diese Aufgabe erfüllen sogenannte RNA-Moleküle. Um genau zu sein, die mrna. Dabei steht m für das englische Wort messenger, das soviel wie Kurier bedeutet. Die Proteinherstellung findet außerhalb des Zellkerns in der Zelle statt. DNA ist zu groß, um den Zellkern zu verlassen. mrna kann dies, weil sie viel kleiner als DNA ist. RNA enthält immer nur den Abschnitt der DNA-Information, der die Bauanleitung für ein Protein ist. RNA ist wie die DNA aus 4 Basen aufgebaut. Mit dem Unterschied, dass in ihr der Baustein Uracil (U) anstelle von Thymin vorkommt. Die Sequenz der mrna ist eine Kopie der DNA- Vorlage (Abb. 11). Der Vorgang der Übersetzung von DNA in RNA wird als Transkription bezeichnet. Ein en wird nicht an einem Stück in RNA übersetzt, sondern in einzelnen Abschnitten. Das RNA-Molekül umfasst meistens nur die Abschnitte eines ens, welche die eigentliche Bauanleitung für das Protein beinhaltet, die codierenden Bereiche. Das fertige RNA-Molekül wird dann vom Zellkern ins Zytoplasma, einem anderen Teilbereich innerhalb der Zelle, transportiert. Im Zytoplasma dient die RNA dann als Vorlage für die Entstehung eines Proteins (Translation, Abb. 12). DNA bzw. RNA bestehen aus aneinandergereihten Bausteinen, die als Basen bezeichnet werden. Jeweils drei Basen (Triplett) bilden den Code für einen bestimmten Proteinbaustein, auch Aminosäure genannt. Es gibt insgesamt Abb. 11: Das Kopieren der genetischen Information von DNA in RNA wird als Transkription bezeichnet. 20 Aminosäuren im menschlichen Körper. Aus diesen 20 Aminosäuren bestehen alle der vielen tausend verschiedenen Proteine, die der Körper herstellt und aus denen er schließlich auch besteht. Um möglichst einfach zu erkennen, welches Triplett für welche Aminosäure codiert, kann man die so genannte genetische Sonne benutzen (Abb. 13). Aminosäuren sind die rundbausteine für Proteine. Proteine sind Eiweiße, die alle möglichen Funktionen ausüben, die Lebewesen benötigen, um zu leben. ene können in unterschiedlichen Varianten vorliegen. Eine Veränderung in einem en kann zu einer Veränderung des Proteins führen. Eine Veränderung eines Proteins wiederum kann zu einer Änderung seiner Funktion führen. Und dies ist es, was Menschen und andere Lebewesen unterschiedlich erscheinen lässt. Abb. 12: Das Übersetzen des genetischen Codes in ein Protein wird als Translation bezeichnet. Jeweils drei Bausteine (Triplett) codieren für eine bestimmte Aminosäure. Unterschiede in den enen und somit Proteinen und Proteinfunktionen sind Ursache unterschiedlicher Ausprägung von Merkmalen (Phänotyp). Varianten in den enen, im enotyp, können zu verschiedenen Phänotypen führen. Solche Veränderungen in den enen, die auch als Mutationen bezeichnet werden, können spontan auftreten oder von den Eltern vererbt worden sein. Man unterscheidet Mutationen, die ein vollständiges Chromosom oder einen Teil davon betreffen (Chromosomenmutation) und solche, die sich auf der molekularen Ebene, in der DNA, in einem en befinden (enmutation). Chromosomenmutationen können sowohl die Anzahl der Chromosomen (numerisch) als auch ihre Struktur betreffen. Trisomie 21 ist ein Beispiel für eine numerische Chromosomenmutation, bei der das Chromosom mit der Bezeichnung 21 in dreifacher Kopie vorliegt. Dies führt zur Ausprägung des Down-Syndroms

13 Anhang A Alanin V Valin X Arginin Z Serin K Lysin N Asparagin E lutaminsäure D Asparaginsäure T reonin M Methionin Start Abb. 13: Eine Code-Sonne zur Entzifferung des genetischen Codes. Die Buchstaben in den bunten Kreisen stehen jeweils für einen Baustein eines ens. Die DNA-Bausteine werden in mrna umkopiert. Bausteine der mrna sind uanin (), Uracil (U), Adenin (A), Cytosin (C). Der Code wird von innen nach außen gelesen. Jeweils drei Bausteine (=Triplett oder Codon) kodieren für eine Mutationen einzelner DNA-Bausteine Zeitzeugen der Evolution Wenn neue Zellen entstehen, wird die komplette Erbinformation kopiert, um die Tochterzellen ebenfalls mit der vollständigen genetischen Information auszustatten. Der Kopiervorgang ist relativ akkurat, doch es kommt immer wieder auch vor, dass die DNA-Bausteine nicht exakt nach der Vorlage kopiert werden. So kommt es zu Veränderungen einzelner DNA-Bausteine, die dann auch weitervererbt werden können. Varianten einzelner DNA-Bausteine werden auch SNPs genannt (engl. für single nucleotide polymorphisms). lycin I Isoleucin Phenylalanin F Arginin R Leucin J lutamin Q Serin S Histidin H Tyrosin Y Stop Ocker U Stop Bernstein B Cystein C Stop Opal O Tryptophan W Leucin L Prolin P Aminosäure. So kodiert zum Beispiel das Triplett UCA für die Aminosäure Serin. Das Triplett AU enthält die Information für die Aminosäure Methionin und ist gleichzeitig ein Signal zum Start der Proteinherstellung (Start). UAA, UA und UA sind Signale für die Beendigung der Proteinherstellung (Stop). Das menschliche enom enthält etwa 10 Millionen SNPs, von denen einige für Unterschiede in der äußeren Erscheinung verantwortlich sind oder andere z. B. dafür, wie wir auf Medikamente ansprechen. Viele SNPs führen zu keinerlei offensichtlichen Veränderungen oder sind in ihrer Wirkung noch nicht näher erforscht. SNPs sind sowohl Triebfedern, als auch Zeitzeugen der Evolution. Sie können zu Verwandtschaftsanalysen herangezogen werden und zwar sowohl zwischen Einzelpersonen, als auch zwischen ganzen Populationen. Tab. 1: Vererbung monogener Merkmale und Erbgänge Erbgang Chromosom mit veränderter enkopie autosomal-dominant autosomal-rezessiv X-chromosomal-dominant X 1 Anzahl veränderter enkopien zur Ausprägung des Merkmals X-chromosomal-rezessiv X 1 (bei Männern) 2 (bei Frauen) Y-chromosomal Y 1 (Ausprägung nur bei Männern) Merkmalsausprägungen warum wir sind, wie wir sind Merkmale bzw. deren Ausprägung bezeichnet man auch als Phänotyp. Die verschiedensten Phänotypen werden durch die Wechselwirkung von enen und Umweltfaktoren beeinflusst. Diese Wechselwirkung beginnt bereits im Mutterleib und setzt sich im Verlauf des Lebens fort. Ein typisches Beispiel für eine solche Wechselwirkung ist der Phänotyp Körpergröße. Körpergröße ist zum einen genetisch beeinflusst, zum anderen auch von Umweltfaktoren wie Nährstoffen, die während der Wachstumsphase zur Verfügung stehen. Erbgänge: Wie Merkmale vererbt werden Merkmale werden auf unterschiedliche Arten vererbt, die bestimmte Muster oder auch Regelhaftigkeiten erkennen lassen. Nach dem Erstbeschreiber regor Mendel, der solche Vererbungsmuster als erster Mensch beschrieben hat, nennt man diese Regeln oder Erbgänge auch Mendelsche Regeln. Die Architektur der genetischen Ursachen von Merkmalen ist sehr unterschiedlich. Bei manchen Merkmalen genügt schon eine einzige Veränderung in einem einzigen en. Das nennt man dann ein monogen erbliches Merkmal. Für die Ausprägung anderer Merkmale hingegen müssen Veränderungen in mehreren enen vorhanden sein. Dies nennt man polygene Merkmale. Wieder andere Merkmale hingegen haben genetische Veränderungen in vielen enen und das Zusammenkommen von Umweltfaktoren als Ursache. Diese Merkmale werden als multifaktoriell erblich bezeichnet. Für die Vererbung monogener Merkmale gelten die Mendelschen Regeln (Tab. 1, Abb. 5, 14-16). Tritt ein Merkmal bereits dann auf, wenn nur eine enkopie auf einem Chromosom eines Chromosomenpaares verändert ist, bezeichnet man dies als dominant erblich (Abb. 15). Müssen beide enkopien auf einem Chromosomenpaar verändert sein, damit das Merkmal zur Ausprägung kommt, bezeichnet man dies als rezessiv erblich (Abb. 5). Je nach dem, auf welchen Chromosomen sich das veränderte en befindet, ob auf den Autosomen (Chromosomen 1-22) oder auf den onosomen (eschlechtschromosomen), unterscheidet man noch nach autosomalen oder gonosomalen Erbgängen. Bei den letzteren spielen nur die X-chromosomalen eine wesentliche Rolle. Die verschiedenen Erbgänge lassen sich durch die verschiedenen Kombinationen ableiten, die bei der Weitergabe einzelner Chromosomen an die Nachkommen auftreten können. Dies wird in den Abbildungen 5 und im Einzelnen dargestellt

14 Anhang 46,XY 46,XX 46 Chromosomen Anlageträger (heterozygot) Merkmalsausprägung 46 Chromosomen Nicht-Anlageträger X Y XX X Y XX 23,X 23,Y 23,X 23,X 23 Chromosomen 23 Chromosomen 23 Chromosomen 23 Chromosomen 46,XX 46,XX 46,XY 46,XY 46 Chromosomen 46 Chromosomen 46 Chromosomen 46 Chromosomen Mädchen Mädchen Junge Junge Anlageträger heterozygot, Merkmalsausprägung Anlageträger heterozygot, Merkmalsausprägung Nicht-Anlageträger Nicht-Anlageträger Abb. 14: Die Weitergabe von Erbinformation an Nachkommen: Kombinationen der Vererbung von Chromosomen als Basis zur Erklärung der Mendelschen Regeln. Abb. 15: Autosomal-dominanter Erbgang: in diesem Beispiel ist der Vater Träger einer Veränderung in einer enkopie auf dem Chromosom

15 Anhang 46 Chromosomen Nicht-Anlageträger X Y Abb. 16: X-chromosomal-rezessiver Erbgang: in diesem Beispiel ist die Mutter Trägerin einer 46 Chromosomen Carrier (heterozygot) XX 23,X 23,Y 23,X 23,X 46,XX 46,XX 46,XY 46,XY Nicht-Carrier Carrier (heterozygot), keine Ausprägung des Merkmals Nicht-Anlageträger Anlageträger (keine 2. intakte enkopie vorhanden, weil nur ein X-Chromosom) Merkmalsausprägung Veränderung in einer enkopie auf dem X-Chromosom. Tab. 2: Kategorien von Informations- und Nutzen-Qualitäten genetischer Information Kategorie Beschreibung Beispiele: Varianten im... Nutzen PS außerhalb von enen, dienen als Marker Varianten ohne klinische Ausprägung (Polymorphismen) 1 Abstammungsanalysen, Identifikation a b Für Forschungszwecke (Assoziationsstudien) zur Untersuchung großer Probandengruppen. Können Hinweise auf ene liefern, die möglicherweise mit Ausprägung eines Merkmals in Verbindung stehen moderater Einfluss auf Ausprägung schwache Dispositionen für Erkrankungen 2 präventive Maßnahmen möglich Faktor 5-en (->Thromboseneigung) größerer Einfluss auf Ausprägung Dispositionen für Erkrankungen 3 präventive / therapeutische Maßnahmen möglich HFE-en (->erhöhte Eisenspeicherung) bessere Medikamententherapie VKORC1-en (->Wirkung Marcumar-Therapie) Pharmakogenetische Varianten hohe Vorhersagbarkeit der Ausprägung (z. B. rezessiv erbliche monogene Erkrankungen) 4 für Nachkommen und bei Kinderwunsch von Bedeutung HBB-en (->Mittelmeeranämie) Carrier-Status (Anlageträgerschaft ohne Erkrankung) a präventive / therapeutische Maßnahmen möglich PAH-en (->Phenylketonurie) sehr gute Prognose nur bei Behandlung b hohe Vorhersagbarkeit der Ausprägung (z. B. dominant erbliche monogene Erkrankungen) 5 wirksame präventive aber invasive Maßnahmen BRCA1-en (erblicher Brustkrebs) sehr gute Prognose bei Therapie vor Erkrankung a keine präventiven oder therapeutischen Maßnahmen PSEN1-en (erbliche Alzheimer-Erkrankung) schlechte Prognose b für PS geeignete Analysen nicht relevant, oder nur im Rahmen konventioneller genetischer Diagnostik 26 27

16 enetische Beratung Über bio.logis Was ist eine genetische Beratung? Eine genetische Beratung ist ein espräch zwischen einer Person, die eine genetische Fragestellung hat, und einem speziell ausgebildeten Arzt. In einer genetischen Beratung werden Fragen zu Erkrankungen oder anderen Merkmalen, die eine mögliche erbliche Ursache haben können, besprochen. Eine genetische Beratung kann einen Ratsuchenden dabei unterstützen, Wahrscheinlichkeiten für das Eintreten von erblichen Merkmalen oder Erkrankungen zu bewerten, sich auf sie einzustellen oder Lösungsmöglichkeiten bei entsprechenden Fragestellungen zu finden. Das Treffen einer Entscheidung während oder nach einem Beratungsgespräch erfolgt selbstbestimmt durch den Ratsuchenden. enetische Berater können eine solche persönliche Entscheidungsfindung begleiten und unterstützen, sollen diese aber nicht beeinflussen. Man spricht daher auch von einer Nicht-Direktivität der Beratung. Wer bietet genetische Beratungen an? enetische Beratungen werden von Fachärzten für Humangenetik oder von anderen Ärzten mit einer entsprechenden Ausbildung durchgeführt. Das bio.logis Zentrum für Humangenetik in Frankfurt am Main bietet genetische Beratungen an. Informationen zu anderen genetischen Beratungsstellen sind auf dem bio.logis PS-Portal und über die telefonische Beratung von bio.logis zu erhalten. bio.logis ist ein Team aus Menschen, die viele Jahre Erfahrung in der genetischen Diagnostik und in verschiedenen wissenschaftlichen und technischen Disziplinen haben. Mit unserem Engagement möchten wir genetische Information fachlich exzellent und in ethisch verantwortungsvoller Weise für andere Menschen nutzbar machen. Das Team besteht aus Ärzten für Humangenetik, Ärzten in der Weiterbildung, Naturwissenschaftlern, Informatikern, Bioinformatikern, spezialisierten technischen Labormitarbeitern und anderen im Bereich Humangenetik erfahrenen Kollegen. Wir befassen uns mit der Erstellung von genetischen Informationen durch jeweils modernste Analysemethoden. Darüber hinaus entwickeln wir IT-Systeme zum Management biologischer und medizinischer Daten. Die medizinischen Leistungen werden in einer Kooperation der bio.logis mbh mit den ärztlichen Mitarbeitern des bio.logis Zentrum für Humangenetik erbracht. emeinsamer Standort ist das FIZ Frankfurter Innovationszentrum Biotechnologie. bio.logis verpflichtet sich zur Ausführung genetischer Untersuchungen nach dem jeweiligen aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik. Kontinuierliche Fort- und Weiterbildung des Teams tragen zur Ausprägung einer besonderen Qualität bei. bio.logis beteiligt sich regelmäßig an Maßnahmen zur Qualitätssicherung, ist international akkreditiert durch das College of American Pathologists (CAP) sowie in Deutschland im Akkreditierungsprozess durch die Deutsche Akkreditierungsstelle (DAKKS)

17 life is information bio.logis mbh bio.logis mbh 2011