Hagop Kantarjian, Jorge Cortes Chronische myeloische Leukämie. Für die deutsche Ausgabe Susanne Saußele

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1 133 Hagop Kantarjian, Jorge Cortes Chronische myeloische Leukämie Für die deutsche Ausgabe Susanne Saußele Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen. Dieser Krankheit liegt das chimäre BCR-ABL1-Genprodukt zugrunde, eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase. Diese Tyrosinkinase entsteht durch eine balancierte reziproke Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22, t(9;22) (q34;q11.2), die auch als Philadelphia-Chromosom (Ph) bezeichnet wird und zytogenetisch nachgewiesen werden kann (Abb ). Unbehandelt verläuft die CML biphasisch oder triphasisch mit einer frühen indolenten oder chronischen Phase, auf die oft eine akzelerierte Phase und dann eine terminale Blastenphase, die Blastenkrise, folgen. Vor der Einführung der selektiven BCR- ABL1-Tyrosinkinasehemmer betrug die mediane Überlebenszeit 3 7 Jahre und die 10-Jahres-Überlebensrate lag bei etwa 30 %. Die im Jahr 2000 in die CML-Therapie eingeführten Tyrosinkinasehemmer haben die Behandlung und die Prognose der CML revolutioniert. Heute liegt die 10-Jahres-Überlebensrate unter der Behandlung mit Imatinib, dem ersten zugelassenen BCR-ABL1-Tyrosinkinasehemmer, bei 85 %. Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist ein kurativer, aber risikoreicher Ansatz, der heute nur noch als Zweit- oder Drittlinientherapie nach dem Versagen der Tyrosinkinasehemmer angeboten wird. INZIDENZ UND EPIDEMIOLOGIE Die CML macht 15 % aller Leukämie-Erkrankungen aus. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (Männer : Frauen = 1,6 : 1). Das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt Jahre. Bei Kindern ist die Erkrankung selten; nur 3 % der CML-Patienten sind jünger als 20 Jahre. Die Inzidenz der CML nimmt mit dem Alter langsam zu und steigt ab einem Alter von Jahren stärker an. Die jährliche Inzidenz liegt bei 1,5 Fällen auf Einwohner. In den USA entspricht dies jährlich Neuerkrankungen, in Deutschland ca In den letzten Jahrzehnten ist die Inzidenz weitgehend unverändert geblieben. Durch Extrapolation ergibt sich eine weltweite Inzidenz von etwa Fällen. Bei einem medianen Überleben von 6 Jahren lag die Prävalenz in den USA vor dem Jahr 2000 bei Erkrankungen. Seit der Einführung der Tyrosinkinasehemmer wurde die jährliche Mortalität von % auf etwa 2 % gesenkt. Daher wird auch die Prävalenz der CML in den USA zunehmen (etwa im Jahr 2013) und bis zum Jahr 2030 ein Plateau bei etwa Fällen erreichen. Die weltweite Prävalenz wird von der Verbreitung der Tyrosinkinasehemmer und ihrem Effekt auf die Reduktion der weltweiten jährlichen Mortalität abhängen. Im Idealfall, bei dem die Tyrosinkinasehemmer flächendeckend eingesetzt werden, sollte sich die weltweite Prävalenz beim 35-Fachen der Inzidenz einpendeln. Das entspricht etwa 3 Millionen Patienten. ÄTIOLOGIE Es gibt keine familiäre Häufung. Das Risiko für eine CML ist weder bei eineiigen Zwillingen noch bei Verwandten von Betroffenen erhöht. Hinsichtlich der Ätiologie gibt es keine eindeutigen Hinweise auf einen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Toxinen, Düngemittel, Insektiziden oder Viren. Allerdings kann die chronische Exposition von Benzol unter bestimmten Voraussetzungen in Deutschland als Berufskrankheit anerkannt werden. Nur selten tritt die CML sekundär nach der Therapie anderer Krebserkrankungen und/oder Strahlentherapien auf. Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung (z. B. nukleare Zwischenfälle, Strahlentherapie bei Spondylitis ankylosans oder Zervixkarzinom) erhöht dosisabhängig das CML-Risiko, das 5 10 Jahre nach der Exposition ein Maximum erreicht. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer CML bei den Überlebenden der Atombomben betrug 6,3 Jahre. Da die Inzidenz der CML nach dem Tschernobyl-Unfall nicht anstieg, ist zu vermuten, dass nur hohe Strahlendosen zu einer CML führen können. Aufgrund des adäquaten Arbeitsschutzes war weder das CML-Risiko von Menschen, die im Bereich der Kernernergie arbeiten noch das CML-Risiko von Radiologen in der Vergangenheit erhöht. 838 PATHOPHYSIOLOGIE In mehr als 90 % der CML-Fälle findet sich das klassische Philadelphia-Chromosom t(9;22) (q34;q11.2). Es entsteht durch eine balancierte reziproke Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22 und kann in hämatopoetischen Zellen (myeloischen und erythrozytären Zellen, Megakaryozyten und Monozyten; seltener in reifen B-Lymphozyten und reifen T-Lymphozyten, aber nicht in Stromazellen), nicht jedoch in anderen Zellen des menschlichen Körpers nachgewiesen werden. Durch diese Translokation werden DNS-Sequenzen des zellulären Onkogens ABL1 in die Majorbreakpoint-cluster-Region (M-BCR) auf Chromosom 22 transloziert, wodurch das Hybrid-Onkogen BCR-ABL1 entsteht. Dieses Fusionsgen kodiert für ein neuartiges Onkogen mit einem Molekulargewicht von 210 kda, das als p210-bcr-abl1 bezeichnet wird (b2a2 oder b3a2 oder auch e13a2 und e14a2 genannt) (Abb B). Die konstitutive Kinaseaktivität dieses BCR-ABL1-Onkoproteins führt zur exzessiven Proliferation und zur reduzierten Apoptose der CML-Zellen, sodass sie einen Wachstumsvorteil gegenüber den normalen Blutzellen haben und es im Verlauf zur Suppression der normalen Hämatopoese kommen kann. Normale Stammzellen können aber persistieren und nach einer effektiven Therapie, z. B. mit Tyrosinkinasehemmern, wieder aktiv werden. Bei der Ph-positiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sowie selten auch bei CML liegt die Bruchstelle in der BCR-Region näher am Zentromer, der sog. Minor-BCR-Region (mbcr). Dadurch fusioniert eine kürzere BCR-Sequenz mit ABL1 und es entsteht das kleinere BCR-ABL1-Onkoprotein p190-bcr- ABL1 (e1a2). Bei CML kann diese Translokation mit einer schlechten Prognose assoziiert sein. Eine dritte, seltene BCR-Bruchstelle tritt telomer der Major-BCR-Region auf und wird als Mikro-BCR (μ-bcr) bezeichnet. Sie führt zur Juxtaposition eines größeren BCR-Fragmentes an ABL1 und produziert ein größeres Onkoprotein, das sog. p230- BCR-ABL1 (e19a2), das mit einem indolenteren Verlauf der CML assoziiert ist. Die konstitutive Aktivierung von BCR-ABL1 führt zur Autophosphorylierung und Aktivierung von zahlreichen Downstream-Signalwegen, welche die Gentranskription, die Apoptose, die skelettale Organisierung und die Degradierung inhibitorischer Proteine modifizieren. Zu diesen Transduktionswegen gehören RAS, mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAP-Kinasen), Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription (STAT), Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), MYC und andere. Diese Interaktionen werden überwiegend durch eine Tyrosinphosphorylierung vermittelt und setzen die Bindung von BCR-ABL1 an Adapterproteine, wie GRB-2, CRK, CRK-like (CRK-L) Protein und Src Homology Containing Proteins (SHC), voraus. BCR- ABL1-Tyrosinkinasehemmer binden an die BCR-ABL1-Kinasedomäne (KD), verhindern die Aktivierung dieser Transduktionssignalwege und hemmen die nachgeschaltete Signalgebung. Dadurch wird die Proliferation der CML-Zellen gehemmt und Apoptose induziert, sodass die normale Hämatopoese regenerieren kann. Insgesamt sind an der BCR-ABL1-vermittelten Zelltransformation unzählige Signalwege beteiligt. Es handelt sich um ein komplexes Netzwerk. Noch komplexer wird die Situation durch Unterschiede in der Signaltransduktion zwischen differenzierten CML-Zellen und frühen Vorläuferzellen. Beta-Catenin, Wnt1, Foxo3a, Transforming Growth Factor β, Interleukin-6, PP2A, SIRT1 wurde unter anderen eine Beteiligung am Überleben der CML-Stammzellen zugesprochen. In experimentellen Modellen konnte der kausale Zusammenhang zwischen der Ph-bedingten molekularen BCR-ABL1-Translokation und der Entstehung von CML nachgewiesen werden. In Tiermodellen wurde durch Transfektion von BCR-ABL1 in normale hämatopoetischen Zellen eine CML-ähnliche Erkrankung oder eine lymphatische Leukämie induziert, wodurch das leukämogene Potenzial von BCR- ABL1 als Onkogen nachgewiesen werden konnte. Die Ätiologie der Entstehung des molekularen BCR-ABL1-Rearrangements ist unbekannt. Mittels sensitiver molekularer Verfahren wie der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), die BCR-ABL1 in einer

2 Chronische myeloische Leukämie 133 q11.2 nische Veränderungen, denen andere Diagnosen zugrunde liegen, wie die atypische CML oder die chronische myelomonozytäre Leukämie, die nicht auf Tyrosinkinasehemmer ansprechen und eine schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von 2 3 Jahren haben. Durch den Nachweis von Mutationen in dem für den Granulocyte-colony-stimulating-Faktor-Rezeptor kodierenden Gen (CSF3R) bei chronischer Neutrophilenleukämie und einem Teil der atypischen CML sowie von SETBP1-Mutationen bei atypischer CML wird bestätigt, dass es sich um eigenständige Krankheitsentitäten handelt. Die Mechanismen, die mit dem Übergang der chronischen Phase der CML in die akzelerierte Phase oder der Blasenkrise assoziiert sind, sind schlecht verstanden. Häufig finden sich zusätzliche chromosomale Veränderungen, wie ein doppeltes Philadelphia-Chromosom, eine Trisomie 8, ein Isochromosom 17 oder eine Deletion des kurzen Armes von Chromosom 17 (17p, assoziiert mit dem Verlust von TP53), 20q und anderen. Weitere molekulare Ereignisse, die zur Transformation beitragen, sind Mutationen von TP53, des Retinoq34 A t(9;22)(q34;q11.2) Chromosomen 9 5' 22 Minor BCR e1 e1' e2' BCR Major BCR e12 e13 e14 e15 e16 ABL Mikro BCR e19 5' Normal 1b ABL- Bruchstelle 1a a2 a3 3' e1a2 e13a2 e14a2 e19a2 B Translokation (9;22) a11 3' p190 BCR-ABL1 p210 BCR-ABL1 p230 BCR-ABL1 Abbildung A. Die zytogenetische Aberration, das Philadelphia-Chromosom (Ph). B. Die Bruchstellen in den langen Armen von Chromosom 9 (ABL-Locus) und Chromosom 22 (BCR-Region) führen zu drei verschiedenen BCR-ABL-Onkoprotein-Transkripten: p210-bcr-abl1 (am häufigsten bei chronischer myeloischer Leukämie [CML]), p190-bcr-abl1 (bei zwei Drittel der Patienten mit Ph-positiver akuter lymphatischer Leukämie; selten bei CML) und p230-bcr-abl1 (selten bei CML und mit einem indolenten Verlauf assoziiert). ( 2013 The University of Texas MD Anderson Cancer Center.) Konzentration von 1 : 10 8 erfassen können, wurde die Translokation im Blut von bis zu 25 % von gesunden Erwachsenen und 5 % gesunden Kindern nachgewiesen, jedoch in 0 % von Nabelschnurblutproben. Daraus lässt sich schließen, dass BCR-ABL1 wohl nicht CML auslösen kann. Da die Inzidenz der CML jährlich bei 1,5 pro Menschen liegt, sind für die Entstehung der CML offensichtlich weitere molekulare Ereignisse oder eine schlechte Immunerkennung von Zellen mit BCR-ABL-Rearrangement erforderlich. Die CML ist durch den Nachweis der BCR-ABL1-Translokation bei einem Patienten mit einer myeloproliferativen Neoplasie definiert. Bei manchen Patienten mit dem typischen morphologischen Bild der CML findet sich in der Standard-Zytogenetik kein Philadelphia-Chromosom, während die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und molekulare Methoden wie die PCR BCR-ABL1 nachweisen können. Die CML verläuft bei diesen Patienten wie die Ph-positive CML und spricht auf Tyrosinkinasehemmer an. Bei Patienten, bei denen dieser Nachweis nicht gelingt, bestehen atypische morphologische oder kli- 839

3 Teil 7 Onkologie und Hämatologie blastoma-1-gens (RB1), der myeloischen Transkriptionsfaktoren wie Runx1, und von Zellzyklusregulatoren wie p16. Unzähligen weiteren Mutationen oder funktionellen Veränderungen wurde eine Beteiligung an der blastären Transformation zugeschrieben, aber bislang konnte kein gemeinsames Muster nachgewiesen werden. Sicher ist bislang nur, dass BCR-ABL1 selbst eine genetische Instabilität bedingt, durch die es zu weiteren Mutationen und schließlich zur Blastenkrise kommt. Ein kritischer Effekt der Tyrosinkinasehemmer ist in diesem Zusammenhang die Stabilisierung des CML-Genoms mit Reduktion von BCR-ABL und damit der Transformationsrate. Insbesondere die früher beobachteten plötzlichen blastären Transformationen (d. h. eine abrupte Blastenkrise bei einem Patienten mit zytogenetischem Ansprechen) sind inzwischen selten und treten manchmal bei jüngeren Patienten in den ersten 1 2 Jahren der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern auf (meist als plötzliche lymphoblastäre Transformation). Nach dem dritten Behandlungsjahr sind Blastenkrisen bei anhaltender Therapie mit Tyrosinkinasehemmer selten. Zudem zeigen erste Erfahrungen, dass die CML unter der Therapie mit Tyrosinkinasehemmern auch ohne zytogenetisches Ansprechen signifikant indolenter verläuft als früher unter Hydroxyurea/Busulfan. Bei den Patienten, die eine Resistenz gegenüber Tyrosinkinasehemmern entwickeln, wurden mehrere Resistenzmechanismen identifiziert. Die größte klinische Relevanz hat das Auftreten anderer Mutationen der ABL1-Kinase-Domäne, welche die Bindung der Tyrosinkinasehemmer an die katalytische Stelle (ATP-Bindungsstelle) der Kinase verhindern. Inzwischen sind mehr als 100 Mutationen von BCR- ABL1 beschrieben, von denen viele eine relative oder absolute Resistenz gegenüber Imatinib vermitteln. Daraufhin wurden die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation (z. B. Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib) entwickelt sowie ein Tyrosinkinasehemmer der dritten Generation (Ponatinib) mit selektiver Wirkung gegen T315I, eine Mutation der sog. Gatekeeper-Region der Kinase, der zur Resistenz gegenüber allen anderen Tyrosinkinasehemmern führt. KLINISCHES BILD Die vorherrschenden Symptome der CML hängen von der Verfügbarkeit und dem Zugang zur Gesundheitsversorgung ab, wie körperlichen Untersuchungen und Screeningtests. In den USA und auch in Deutschland wird die Diagnose der CML, aufgrund des leichten Zugangs zum System, bei % der Patienten bei einer routinemäßigen Blutentnahme gestellt, sodass nur geringfügige klinische Symptome, wie z. B. Müdigkeit, vorliegen. In Gegenden mit schlechterem Zugang zum Gesundheitssystem weisen die Patienten oft Symptome auf, die mit einer höheren CML-Last und der deutlicheren Splenomegalie und Anämie einhergehen. Diese assoziierten Symptome sind u. a. Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Müdigkeit. In diesen Gegenden ist zudem die Inzidenz der Hochrisiko-CML erhöht. Die bei den in den USA diagnostizierten Patienten vorherrschenden Symptome sind in Tabelle zusammengefasst. Dies ist auch auf Patienten in Deutschland übertragbar. & SYMPTOME Die meisten Patienten mit CML (90 %) werden in der indolenten oder chronischen Phase vorstellig. Abhängig vom Zeitpunkt der Diagnose sind sie oft asymptomatisch (bei Diagnosestellung im Rahmen eines Gesundheitschecks). Häufige Symptome, sofern vorhanden, sind Folgen der Anämie und der Splenomegalie. Dazu gehören Müdigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust (bei hoher Leukämielast), ein frühes Sättigungsgefühl und Schmerzen im linken Oberbauch aufgrund der Splenomegalie, die auch als Raumforderung wahrgenommen werden kann. Seltener sind thrombotische oder vasookklusive Ereignisse (verursacht durch eine ausgeprägte Leukozytose oder Thrombozytose). Zu ihnen gehören z. B. Priapismus, kardiovaskuläre Komplikationen wie auch Myokardinfarkte, Venenthrombosen, Sehstörungen, Dyspnoe und respiratorische Insuffizienz, Benommenheit, Koordinationsstörungen, Verwirrtheit oder zerebrovaskuläre Ereignisse. Zeichen der hämorrhagischen Diathese sind Netzhauteinblutungen, gastrointestinale und andere Blutungen. Patienten, die sich in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise präsentieren, zeigen zusätzliche Symptome, die auch bei akuter Leukämie auftreten können, wie Fieber unklarer Ursache, signifikanten Gewichtsverlust, starke Müdigkeit, Knochen- und Gelenkschmerzen, Blutungen und Thrombosen sowie Infektionen. TABELLE Symptome und Befunde bei neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase Symptom/Befund Prozent Alter 60 Jahre (Median) 18 (46) Weibliches Geschlecht Splenomegalie 30 Hepatomegalie 5 Lymphadenopathie 5 Andere extramedulläre Erkrankungen 2 Hämoglobin < 10 g/dl Thrombozyten > Zellen/l < Zellen/l 3 5 Leukozyten Zellen/l Knochenmark 5 % Blasten 5 5 % Basophile Peripheres Blut 3 % Blasten % Basophile 10 Zytogenetik: andere klonale Entwicklung als Philadelphia-Chromosom 4 5 Sokal-Risiko Niedrig Intermediär Hoch 10 & KÖRPERLICHE BEFUNDE Der häufigste körperliche Befund ist eine Splenomegalie, die abhängig von der Screeningfrequenz und dem Gesundheitssystem bei % der Patienten auftritt. Seltenere Befunde sind eine Hepatomegalie (10 20 %), eine Lymphadenopathie (5 10%) und eine extramedulläre Erkrankung (Blasten-Nachweis außerhalb des Knochenmarks und der Milz, häufig als Hautläsionen oder subkutane Läsionen). Letztere sind ein Zeichen für eine CML-Transformation, sofern mittels Biopsie CML-Blasten nachgewiesen werden können. Weitere körperliche Befunde können durch die bereits beschriebenen Manifestationen der Komplikationen durch die hohe Tumorlast (z. B. kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Blutungen) erhoben werden. Eine hohe Zahl an Basophilen kann mit einer Überproduktion von Histamin einhergehen und zu Pruritus, Diarrhö, Hitzewallungen und sogar gastrointestinalen Ulzera führen. & HÄMATOLOGISCHE BEFUNDE Bei unbehandelter CML findet sich oft eine Leukozytose im Bereich von /l. Das periphere Differenzialblutbild zeigt eine Linksverschiebung der Hämatopoese mit Dominanz von Neutrophilen und dem Vorhandensein von Stabkernigen, Myelozyten, Metamyelozyten, Promyelozyten und Blasten (meistens 5 %). Basophile und/oder Eosinophile sind oft vermehrt vorhanden. Thrombozytosen sind häufig, Thrombozytopenien hingegen selten und ein Hinweis auf eine schlechtere Prognose, eine Akzeleration oder eine andere Ätiologie. Bei einem Drittel der Patienten besteht eine Anämie. Unbehandelt finden sich bei 25 % der Patienten zyklische Oszillationen der Zellzahlen. Biochemische Veränderungen sind eine niedrige Konzentration der leukozytären alkalischen Phosphatase sowie hohe Spiegel von Vitamin B 12, Harnsäure, Laktatdehydrogenase und Lysozym. Eine dauerhafte, nicht erklärbare Leukozytose mit oder ohne Splenomegalie sollte zu einer Untersuchung des Knochenmarks mit zytogenetischer Analyse veranlassen. Das Knochenmark ist hyperzellulär mit ausgeprägter myeloischer Hyperplasie und das Verhältnis von Granulo-/Erythropoese (G/E- Quotient) mit : 1 hoch. Das Knochenmark enthält weniger als 840

4 5 % Blasten (wenn der Patient sich in chronischer Phase befindet). Bei höheren Werten ist die Prognose schlechter oder es besteht eine Akzeleration oder Blastenkrise (bei Werten 15 %). Häufig findet sich eine Retikulinfaservermehrung Silberfärbung nach Gomori), die bei % der Patienten im Grad 3 4 vorliegt. Vor Einführung der Tyrosinkinasehemmer wurde dieser Befund als ungünstig gewertet. Unter TKI-Therapie verschwindet die Retikulinfaservermehrung bei den meisten Patienten und ist kein prognostisch ungünstiger Faktor. Eine Kollagenfibrose (Giemsa-Färbung) ist bei Diagnosestellung selten. Unter der Behandlung mit Busulfan war eine Progression mit einer Verbrauchsphase und Myelofibrose (Myelophthise oder leeres Mark) häufig (20 30 %), was aber seit Einführung der TKI selten geworden ist. & ZYTOGENETISCHE UND MOLEKULARE BEFUNDE Die Diagnose der CML ist unkompliziert und mit dem zytogenetischen Nachweis des Philadelphia-Chromosoms t(9;22)(q34;q11.2) gesichert, der in 90 % der Fälle gelingt. Diese Aberration wurde in Philadelphia entdeckt und initial als verkürztes Chromosom bezeichnet, das später als Chromosom 22 (22q ) identifiziert wurde (Abb ). Bei manchen Patienten finden sich komplexe Translokationen (variantes Ph-Chromosom) bei denen zusätzlich zu den Chromosomen 9 und 22 weitere Chromosomen transloziert sind (insgesamt drei oder mehr). Andere Patienten haben ein maskiertes Philadelphia-Chromosom mit Translokationen zwischen Chromosom 9 und einem anderen Chromosom als Chromosom 22. Die Prognose dieser Patienten und ihr Ansprechen auf Tyrosinkinasehemmer ist vergleichbar zu Patienten mit dem klassischen Philadelphia-Chromosom. Bei etwa 5 10 % der Patienten finden sich in den Ph-positiven Zellen zusätzliche chromosomale Aberrationen. Dazu gehören meistens eine Trisomie 8, ein doppeltes Philadelphia-Chromosom, ein Isochromosom 17 oder eine 17p-Deletion, 20q oder andere. Inzwischen werden Techniken, wie die FISH und die PCR, zur Diagnose der CML eingesetzt. Sie bilden die CML-Last der Patienten unter Tyrosinkinasehemmern sensitiver ab und können an peripheren Blutproben durchgeführt werden, sind damit also schmerzfreier und angenehmer. Bei CML-Patienten sollte zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine FISH durchgeführt werden, um den Anteil der Phpositiven Zellen zu ermitteln, sofern die FISH statt der zytogenetischen Knochenmarkuntersuchung zum Monitoring des Therapieansprechens eingesetzt werden soll. Da die FISH zusätzliche chromosomale Veränderungen (klonale Evolution) übersieht, wird zum Zeitpunkt der Diagnose eine zytogenetische Analyse empfohlen. Das BCR-ABL1-Transkript liegt meist in einer der zwei Varianten: e13a2 (früher b2a2) und e14a2 (früher b3a2) vor. Etwa 2 5 % der Patienten haben andere RNA-Fusionstypen (z. B. e1a2, e13a3 oder e14a3). Bei diesen Patienten amplifizieren die Routine-PCR-Primer oft nicht die BCR-ABL1-Transkripte, v. a. in der quantitativen PCR, sodass es zu falsch negativen Ergebnissen kommt. Daher sind molekulare Untersuchungen bei Diagnosestellung wichtig, um Art und Vorhandensein von BCR-ABL1-Transkripten zu dokumentieren und fälschlicherweise nicht nachweisbare BCR-ABL1-Transkripte bei Kontrolluntersuchungen zu vermeiden, die als ein sehr gutes molekulares Ansprechen fehlinterpretiert werden. Sowohl die FISH als auch die PCR können aufgrund technischer Probleme falsch positiv oder falsch negativ sein. Daher muss sich die CML-Diagnose immer auf eine Knochenmarkuntersuchung mit Zytogenetik stützen. Das diagnostische Knochenmark bestätigt das Vorhandensein eines Philadelphia-Chromosoms, weist eine klonale Evolution nach, d. h. zusätzliche chromosomale Aberrationen in Ph-positiven Zellen (die von prognostischer Relevanz sein können), und quantifiziert den Anteil von Blasten und Basophilen im Knochenmark. Bei 10 % der Patienten kann der Anteil der Blasten und Basophilen im Knochenmark signifikant höher sein als im peripheren Blut, was eine schlechtere Prognose oder sogar eine Transformation der Krankheit definieren kann. Das Monitoring von CML-Patienten mittels Zytogenetik, FISH und/oder molekularen Techniken ist inzwischen Standard zur Ermittlung des Therapieansprechens. Sie sind zudem wichtig für die Beurteilung der Compliance und den Nachweis von möglichen Therapieresistenzen. Bei Verdacht einer Resistenz sind weitere Maßnahmen wie Mutationsuntersuchungen und eventuell Therapieanpassungen notwendig. Wichtig ist, dass die Messverfahren des Monitorings vergleichbar sind. Ein partielles zytogenetisches Ansprechen ist definiert TABELLE Einheitliche Internationale Skala zur Angabe der molekularen Remission MR-Level MR3 Nachweisbare Transkripte (BCR-ABL pos.) (IS) 0,1 % BCR-ABL MR4 0,01 % BCR-ABL ABL MR4,5 0,0032 % BCR-ABL ABL MR5 0,001 % BCR-ABL ABL Chronische myeloische Leukämie 133 Nicht nachweisbare Transkripte (BCR-ABL neg.) als das Vorhandensein von höchstens 35 % Ph-positiven Metaphasen in der Zytogenetik. Es entspricht ca. 10 % BCR-ABL1-Transkripten auf der Internationalen Skala (IS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen ist gekennzeichnet durch das Fehlen von Ph-positiven Metaphasen (0 % Ph-positiv) und entspricht etwa 1 % BCR-ABL1- Transkripten (IS). Bei einem guten molekularen Ansprechen (major molecular response, MMR) finden sich 0,1 % BCR-ABL1-Transkripte (IS) oder reduziert sich die CML-Last um etwa 3 log-stufen gegenüber dem Ausgangswert. Bei einem sehr guten molekularen Ansprechen finden sich < 0,01 % BCR-ABL1-Transkripte (IS) was einer Reduktion der CML-Last um 4 log-stufen entspricht oder < 0,0032 % BCR-ABL1-Transkripte (IS), was einer Reduktion um mehr als 4,5 log-stufen entspricht. Bei < 0,001 % spricht man von MR5. Die molekulare Remission wird in log-stufen gemessen und kann von standardisierten Laboren nach der so genannten einheitlichen Internationalen Skala (IS), wie in Tabelle gezeigt, angegeben wird. Dabei kann die PCR positiv oder negativ sein. Im negativen Falle ist eine Mindestmenge an Housekeeping-Gen definiert, um die Sensitivität der einzelnen Probe sicherzustellen. & BEFUNDE BEI CML-TRANSFORMATION Die Progression der CML geht in der Regel mit einer therapierefraktären Leukozytose, einer zunehmenden Anämie, Fieber und Allgemeinsymptomen sowie einem erhöhten Anteil von Blasten und Basophilen in Knochenmark und peripherem Blut einher. Zu den Kriterien (nach WHO, unterscheiden sich zu den Kriterien, die z. B. in Studien zur Anwendung kommen; siehe auch Baccarani et al. 2006) für eine akzelerierte Phase, die früher mit einem medianen Überleben von < 1,5 Jahren assoziiert war, gehören das Vorhandensein von 15 % peripheren Blasten, 30 % peripheren Blasten und Promyelozyten, 20 % peripheren Basophilen, eine zytogenetische klonale Evolution (das Vorhandensein von zusätzlichen chromosomalen Aberrationen zum Philadelphia-Chromosom) und eine Thrombozytopenie von < /l (unabhängig von der Therapie). Etwa 5 10 % der Patienten weisen bei Diagnosestellung eine akzelerierte Phase oder Blastenkrise auf. Die Prognose der akzelerierten Phase, die direkt bei Diagnose besteht, hat sich durch die Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern signifikant verbessert. Die mediane 8-Jahres- Überlebensrate beträgt 75 %. Auch das mediane Überleben einer akzelerierten Phase, die aus einer chronischen Phase hervorgeht, hat sich von früher im Median 18 Monaten auf eine 4-Jahres-Überlebensrate von 70 % unter Tyrosinkinasehemmern verbessert. Wegen der veränderten prognostischen Signifikanz sollten die Kriterien für eine akzelerierte Phase revidiert werden. Die Blastenkrise ist durch das Vorhandensein von 30 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark oder durch extramedullären Befall (Blastennachweis außerhalb von Knochenmark und Milz, meistens Haut, Weichgewebe oder lytische Knochenläsionen) gekennzeichnet. Die Blastenkrise ist oft myeloisch (60 %), kann aber selten auch erythrozytär, promyeloisch, monozytär oder megakaryozytär sein. Bei etwa 25 % der Patienten tritt eine lymphatische Blastenkrise auf. Die Lymphoblasten enthalten eine terminale Deoxynukleotidtransferase und keine Peroxidase (gelegentlich geringe Positivität von 3 5 %) und exprimieren lymphatische Marker (CD10, CD19, CD20, CD22). Allerdings exprimieren sie oft auch myeloische Marker (50 80 %), was diagnostisch verwirrend ist. Dies ist wichtig, weil die lymphatische Blastenkrise der CML im Gegensatz zu anderen morphologischen Blastenkrisen auf eine ALL- Chemotherapie (z. B. Hyper-CVAD [Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason]) in Kombination mit Tyrosinkinasehemmern ansprechen kann. 841

5 Teil 7 Onkologie und Hämatologie PROGNOSE UND KRANKHEITSVERLAUF Vor der Einführung von Imatinib betrug die jährliche Mortalität an CML in den ersten beiden Jahren 10 % und danach %. Die mediane Überlebenszeit der CML betrug 3 7 Jahre (unter Hydroxyurea, Busulfan und Interferon-α-Therapie). Ohne die kurative Option der allogenen SZT war das Fortschreiten der CML unaufhaltbar und verlief tödlich durch die Transformation in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Die Krankheitsstabilität war nicht vorhersehbar und bei manchen Patienten kam es plötzlich zur Blastenkrise. Unter der Behandlung mit Imatinib ist die Mortalität der CML in den ersten 12 Jahren auf 2 % gesunken. Die Hälfte der Todesfälle ist auf andere Ursachen als die CML zurückzuführen, wie hohes Alter, Unfälle, Suizide, andere Krebserkrankungen und andere Krankheiten (z. B. kardiale Ursachen, Infektionen, Operationen). Die 8- bis 10-Jahres-Überlebensrate beträgt nun 85 % oder 93 %, wenn nur die CML-assoziierten Todesfälle berücksichtigt werden (Abb ). Auch der Verlauf der CML ist gut vorhersehbar geworden. In den ersten zwei Jahren der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern treten selten plötzliche Transformationen auf (1 2 %). Dabei handelt es sich meistens um lymphatische blastäre Transformationen, die durch eine Kombination aus Chemotherapie und Tyrosinkinasehemmer mit nachfolgender allogener SZT behandelt werden können. Diese plötzlichen Transformationen lassen sich durch intrinsische Mechanismen der bereits vor Therapiebeginn bei CML existierenden Klone erklären, die nicht auf die Tyrosinkinasehemmer und insbesondere Imatinib ansprechen. Die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib), die zur Erstlinientherapie eingesetzt werden, haben die Inzidenz der Transformation in den ersten 2 3 Jahren von 6 8 % unter Imatinib auf 2 4 % unter Nilotinib oder Dasatinib gesenkt. Unter kontinuierlicher Therapie mit Tyrosinkinasehemmern ist eine Transformation zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise selten und wird in den ursprünglichen Studien mit Imatinib bei einer Beobachtungszeit von 4 8 Jahren mit < 1 % pro Jahr beziffert. In der Regel entwickeln die Patienten eine Resistenz in Form eines zytogenetischen Rezidivs mit anschließendem hämatologischem Rezidiv und Transformation und nicht wie früher plötzlich und ohne Warnsignale eine Transformation. Vor der Einführung von Imatinib gab es mehrere Faktoren zum Diagnosezeitpunkt, die ein schlechtes Therapieansprechen bedingten und die in prognostische Modelle und Scoring-Systeme einflossen. Dazu gehörten unter anderem ein höheres Alter, eine signifikante Splenomegalie, eine Anämie, eine Thrombozytopenie oder Thrombozytose, ein hoher Anteil von Blasten und Basophilen (und/oder Eosinophilen), eine Knochenmarkfibrose, Deletionen in den langen Armen von Chromosom 9 und eine klonale Evolution. Zur Definition von Risikogruppen wurden verschiedene Risikomodelle und Scoring- Systeme, die aus multivariaten Analysen abgeleitet worden waren, empfohlen. Ebenso wie Cisplatin nach seiner Einführung in die Therapie des Hodenkarzinoms, haben auch die Tyrosinkinasehemmer nach ihrer Einführung in die Behandlung der CML den prognostischen Wert der meisten dieser Prognosefaktoren und die Signifikanz der CML-Modelle (z. B. Sokal, EUROord, European Treatment and Outcome Study [EUTOS]) reduziert oder aufgehoben. In der Ära der Imatinibtherapie stehen nunmehr behandlungsassoziierte Faktoren prognostisch im Vordergrund. Der wichtigste therapeutische Endpunkt ist das Erzielen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCR), das sicher prognostisch günstig für das Überleben ist. Eine gute molekulare Remission (MMR) reduziert das Rezidivrisiko und die CML-Progression, ist ein Prognosefaktor für das ereignisfreie Überleben (abhängig von der Definition eines Ereignisses) und für die Transformationsraten, verbessert aber bislang nicht eindeutig das Überleben. Patienten mit komplettem zytogenetischem Ansprechen haben ein vergleichbares Überleben unabhängig davon, ob sie eine MMR erreichen. Der Grund dafür liegt vermutlich in der Effizienz der Zweitlinientherapie mit Tyrosinkinasehemmern, die bei ersten Hinweisen auf ein zytogenetisches Rezidiv gegeben werden (sollten). Ein sehr gutes molekulares Ansprechen (MR4 oder besser) ermöglichte in experimentellen Studien insbesondere bei längerer Dauer (> 2 Jahre) ein dauerhaftes molekulares Ansprechen auch ohne Therapie (molekulare vs. funktionelle Heilung?). Frauen mit Kinderwunsch kann eine zeitweise Therapiepause gewährt werden. Sofern keine gute oder sehr gute molekulare Remission erreicht werden kann, sollte nicht vom Versagen des jeweiligen Tyrosinkinasehemmers ausgegangen und ein Wechsel des Tyrosinkinasehemmers oder eine allogene SZT erwogen werden. Die bei Diagnosestellung erhobenen Prognosemodelle haben bei der Auswahl der Therapie viel von ihrer klinischen Relevanz eingebüßt. Das therapeutische Ansprechen auf Tyrosinkinasehemmer ist inzwischen ein wichtiger klinischer Faktor (Meilensteine definiert durch das ELN, Tab ) und setzt eine sorgfältige und regelmäßige Überwachung der Patienten voraus, um deren Behandlung zu optimieren. Behandlungsära TKI 2001 bis heute (CML-assoziierte Todesfälle) TKI 2001 bis heute (alle Todesfälle) Gesamt Todesfälle CML-Phase Akzeleriert Akzeleriert Blastenkrise Blastenkrise Überweisungsjahr Gesamt Todesfälle Median (Monate) Überlebenswahrscheinlichkeit 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 92 % 83 % 68 % 43 % 35 % 8 % Jahre Überlebenswahrscheinlichkeit 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 p = 0,015 p < 0, Jahre p < 0, % 19 % 5 % 2 % A B Abbildung A. Überleben bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, abhängig von der Behandlungsära (M.D. Anderson Cancer Center, Erfahrungen von 1965 bis heute). Die Ursachen der nicht CML-assoziierten Todesfälle bei 22 Patienten waren andere Krebserkrankungen (n = 7), postoperative Komplikationen (n = 3), Autounfälle (n = 2), Suizid (n = 1), neurologische Ereignisse (n = 3), kardiale Ereignisse (n = 3), Pneumonie (n = 1) und unbekannt (n =2).B. Überleben bei Patienten mit akzelerierter Phase und Blastenkrise, die an das M.D. Anderson Cancer Center überwiesen wurden, abhängig von der Behandlungsära. Zu erkennen ist ein signifikanter Überlebensvorteil durch Tyrosinkinasehemmer (TKI) in der akzelerierten Phase, aber nur ein mäßiger Effekt in der Blastenkrise. Bei den überwiesenen Patienten handelte es sich um Transformationen bei Diagnose und Transformationen nach der chronischen Phase

6 Chronische myeloische Leukämie 133 TABELLE Kriterien des TKI-Versagens NCCN vs. ELN Zeit nach Diagnose ELN NCCN 3 Monate Ph+ > 95 % Ph+ > 35 % oder BCR-ABL > 10% 6 Monate Ph+ > 35 % und/oder BCR-ABL > 10 % Ph+ > 35 % oder BCR-ABL > 10 % 12 Monates Ph+ > 0 und/oder BCR-ABL > 1 % Ph+ > 0 oder BCR-ABL > 1 % Abkürzungen: ELN = European LeukemiaNet; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; TKI = Tyrosinkinasehemmer. BEHANDLUNG: CHRONISCHE MYELOISCHE LEUKÄMIE Die Einführung der Tyrosinkinasehemmer im Jahr 2001, Imatinib als erste Generation, hat Behandlung und Prognose der CML revolutioniert. Vor dem Jahr 2000 war die allogene SZT, sofern möglich, aufgrund des kurativen Potenzials die Erstlinientherapie der Wahl. Andernfalls erhielten die Patienten Interferon α (im Jahr 1986 zur Behandlung der CML zugelassen), das von mäßigem Nutzen war (Verbesserung des Überlebens von im Median 3 4 Jahren unter Hydroxyurea/Busulfan auf im Median 6 7 Jahre) und erhebliche Nebenwirkungen aufwies. Weitere Alternativen waren Hydroxyurea, Busulfan und andere unspezifische Chemotherapien. Bei der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern beträgt das geschätzte 10-Jahres-Überleben 85 %. Seit dem Jahr 2001 wurden von der U.S. Food und Drug Administration (FDA) sechs Substanzen zur Behandlung der CML zugelassen. Dazu gehören fünf oral applizierbare BCR-ABL1-selektive Tyrosinkinasehemmer: Imatinib (Glivec), Nilotinib (Tasigna), Dasatinib (Sprycel), Bosutinib (Bosulif) und Ponatinib (Iclusig). Zur Erstlinientherapie ist Imatinib in einer Dosis von 400 mg/d p.o., Nilotinib in einer Dosis von mg/d p.o. (Nüchtern-Einnahme) und Dasatinib in einer Dosis von 100 mg/d p.o. zugelassen. Ebenso wie Bosutinib (500 mg/d) und Ponatinib (45 mg/d) sind diese drei Substanzen auch zur Salvage-Therapie zugelassen (Nilotinib in einer Dosis von mg/d). Imatinib, Dasatinib (140 mg/d), Bosutinib und Ponatinib können auch zur Behandlung der CML-Transformation (akzelerierte Phase und Blastenkrise) eingesetzt werden, Nilotinib hingegen nur zur Behandlung der chronischen und akzelerierten Phase. Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib werden als Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation bezeichnet, Ponatinib als Tyrosinkinasehemmer der dritten Generation. Die sechste zugelassene Substanz (nicht in Europa!) ist Omacetaxin (Synribo), ein Proteinsynthesehemmer, der das BCR-ABL1-Onkoprotein vermutlich noch selektiver hemmt. Es ist zur Behandlung der CML in der chronischen und akzelerierten Phase nach dem Versagen von mindestens zwei Tyrosinkinasehemmern zugelassen. Zur Induktionstherapie wird Omacetaxin für 14 Tage in einer Dosis von 2 1,25 mg/m 2 /d subkutan gegeben und zur Konsolidierungstherapie für 7 Tage. Die Struktur von Nilotinib ähnelt derjenigen von Imatinib, es ist aber 30-mal potenter. Dasatinib und Bosutinib sind duale SRC/ABL1-Tyrosinkinasehemmer (Dasatinib ist 300-mal potenter und Bosutinib 30- bis 50-mal potenter als Imatinib). Ponatinib wirkt gegen den Wildtyp und mutierte BCR-ABL1-Klone. Es ist derzeit der einzige verfügbare BCR-ABL1-Tyrosinkinasehemmer, der auch gegen die T315I-Mutation aktiv ist. Diese Mutation ist eine sog. Gatekeeper-Mutation gegen die die anderen vier Tyrosinkinasehemmer resistent sind (Tab ). Imatinib, Nilotinib und Dasatinib sind bei der CML zur Erstlinientherapie zugelassen. Die Langzeitergebnisse von Imatinib sind ausgesprochen gut. Bei einer Beobachtungsdauer von 8 Jahren beträgt die kumulative Inzidenz der kompletten zytogenetischen Remission 83 % (zumindest einmal nachgewiesen), die bei % der Patienten auch nach 5 Jahren schon vorhanden ist. Die ereignisfreie 8-Jahres-Überlebensrate beträgt 81 % und die Gesamtüberlebensrate 85 %. Unter den Patienten, die weiterhin Imatinib einnehmen, treten innerhalb von 4 8 Jahren < 1 % in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise ein. In zwei randomisierten Studien, von denen eine die zweimal tägliche Gabe von 300 mg bzw. die zweimal täglichen Gabe von 400 mg Nilotinib mit Imatinib verglich (ENEST-nd) und die andere die tägliche Gabe von 100 mg Dasatinib mit Imatinib (DASISION), erzielten die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation für die frühen Surrogatendpunkte signifikant bessere Ergebnisse. Dazu gehörten eine häufigere komplette zytogenetische Remission (85 87 % im Vergleich zu %), eine gute molekulare Remission (MMR) (65 76 % im Vergleich zu %), eine sehr gute molekulare Remission (MR4 und besser) (32 37 % im Vergleich zu %) sowie seltenere Transformationen zur akzelerierten Phase und Blastenkrise (2 4 % im Vergleich zu 6%). Allerdings wies keine der Studien für die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation einen Überlebensvorteil nach (mediane Beobachtungszeit: 4 5 Jahre). Dies könnte daran liegen, dass die Salvage-Therapie mit anderen Tyrosinkinasehemmern (nach engmaschiger Überwachung und Therapieumstellung bei Progression) hocheffektiv ist und den negativen Effekt eines Rezidivs aufwiegt. Die Salvage-Therapie mit Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib oder Ponatinib führt in der chronischen Phase abhängig vom Salvage- Status (zytogenetisches oder hämatologisches Rezidiv), vom Remissionstatus unter bisheriger Tyrosinkinasehemmertherapie sowie vom Mutationsstatus zum Zeitpunkt der Umstellung bei % der Patienten zur kompletten zytogenetischen Remission. Diese Remission ist in der Regel und insbesondere bei fehlender klonaler Evolution und Mutationen von Dauer. Ponatinib ist der einzige Tyrosinkinasehemmer, der bei einer T315I-Mutation aktiv ist % der Patienten mit dieser Mutation erreichen unter Ponatinib eine komplette zytogenetische Remission. Mit den neuen Tyrosinkinasehemmern liegen die 3- bis 5-Jahres-Überlebensraten TABELLE Medizinische Therapieoptionen bei chronischer myeloischer Leukämie Substanz (Handelsname) Zugelassene Indikationen Dosierung Wichtige Toxizitäten Imatinib (Glivec) Alle Phasen 400 mg/d Siehe Text Dasatinib (Sprycel) Alle Phasen Erstlinientherapie: 100 mg/d Salvage-Therapie: 140 mg/d Myelosuppression, Pleura- und Perikardergüsse, pulmonale Hypertonie Nilotinib (Tasigna) Alle Phasen außer der Blastenkrise Erstlinientherapie: mg/d Salvage-Therapie: mg/d Bosutinib (Bosulif) Ponatinib (Iclusig) Omacetaxinmepesuccinat (Synribo) Alle Phasen, aber nicht als Erstlinientherapie Alle Phasen, aber nicht als Erstlinientherapie Versagen von 2 Tyrosinkinasehemmern 500 mg/d Diarrhö 45 mg/d (künftig evtl. niedrigere Dosen, z. B. 30 mg/d) 2 1,25 mg/m 2 /d für 14 Tage zur Induktionstherapie und für 7 Tage einmal im Monat zur Erhaltungstherapie Diabetes mellitus, vasookklusive Erkrankungen, Pankreatitis Exantheme, Pankreatitis; vasookklusive Erkrankungen (10 20 %) Myelosuppression 843

7 Teil 7 Onkologie und Hämatologie bei Salvage-Therapie bei % (im Vergleich zu < 50 % vor ihrer Zulassung). So erzielte Dasatinib in der Salvage-Therapie nach dem Imatinib-Versagen in der chronischen Phase der CML in % eine gute molekulare Remission (MMR), eine 6-Jahres-Überlebensrate von % und eine progressionsfreie Überlebensrate von %. Derzeit hat der Einsatz der Tyrosinkinasehemmer in der Salvage-Therapie die jährliche Mortalität durch die CML von früher % auf 5 % gesenkt. Das Ziel der CML-Therapie wird im Rahmen von Studien anders betrachtet als im klinischen Alltag. Derzeit ist in der Praxis eine sog. funktionelle Heilung, definiert als ein vergleichbares Überleben von CML-Erkrankten im Vergleich zur Normalbevölkerung, das Ziel. Inzwischen gilt die CML als indolente Erkrankung, die bei entsprechender Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern, guter Compliance, engmaschiger Überwachung und bei Bedarf frühzeitiger Therapieumstellung auf andere Tyrosinkinasehemmer mit einem fast normalen Überleben assoziiert ist. Daher sind im klinischen Alltag das Erreichen und der Erhalt einer kompletten zytogenetischen Remission das Ziel, da dies bislang der Faktor ist, der sicher das Überleben verlängert. Eine gute molekulare Remission ist mit einem längeren ereignisfreien Überleben assoziiert (und nicht gesichert auch mit einem längeren Überleben) und eine sehr gute molekulare Remission (MR4 oder tiefer) bietet die Möglichkeit einer Unterbrechung der Tyrosinkinasehemmertherapie in experimentellen Studien. Bei Nichterreichen dieser Therapieziele sollte weder ein anderer Tyrosinkinasehemmer gegeben noch eine allogene SZT durchgeführt werden. In Europa gilt der Verlust der MMR und der Anstieg der BCR-ABL-Transkripte um > 1 log-stufe als Therapieversagen und es sollte eine Therapieumstellung erfolgen. Allgemein üblich ist es, den jeweiligen Tyrosinkinasehemmer in der am besten vertragenen Dosis, die nicht zu Grad-3- bis -4- Nebenwirkungen nach WHO oder zu chronischen unerwünschten Ereignissen führt, so lange wie möglich weiter zu geben, bis entweder ein zytogenetisches Rezidiv auftritt oder inakzeptable Nebenwirkungen persistieren. Diese beiden Faktoren (also ein zytogenetisches Rezidiv und aus Sicht von Arzt und Patient nicht tolerierbare Nebenwirkungen) sind Indikatoren eines Versagens des jeweiligen Tyrosinkinasehemmers. Aufgrund der zunehmenden Prävalenz von CML (Kosten der Tyrosinkinasehemmer) und der auch bei Langzeitbehandlung seltenen organtoxischen Nebenwirkungen definieren Studien als Ziel der CML-Therapie eine prolongierte und dauerhafte Eradikation der Krankheit (molekulare Heilung) mit anhaltender nicht neoplastischer, nicht klonaler Hämatopoese nach Absetzen der Tyrosinkinasehemmer. Der erste Schritt in diese Richtung ist das Erzielen möglichst hoher Raten von sehr guter molekularer Remission (MR4 und besser) für mindestens zwei Jahre. Die Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des European LeukemiaNet (ELN) definieren optimale erwartete, suboptimale/warnung und ausbleibende Remission zu verschiedenen Zeitpunkten im Verlauf der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern. Diese Definitionen wurden wohl teilweise in der Praxis fehlinterpretiert, weil Onkologen in den USA) wiederholt als Behandlungsziele ein gutes molekulares Ansprechen und eine Eradikation der Krankheit angeben. Außerdem erwägt ein erheblicher Anteil der Onkologen bei einem Patienten mit komplettem zytogenetischem Ansprechen einen Wechsel auf einen anderen Tyrosinkinasehemmer, sofern sie einen Verlust des guten molekularen Ansprechens (Anstieg der BCR-ABL1-Transkripte [IS] von < 0,1 % auf > 0,1 %) bemerken (in Europa nach ELN- Empfehlungen unter bestimmten Voraussetzungen empfohlen). Dies dürfte auf verschiedene Leitlinien von NCCN und ELN zurückzuführen sein, die aufgrund neuer Daten immer wieder aktualisiert wurden und verschiedene Behandlungsendpunkte berücksichtigen. Obwohl beide Leitlinien molekulare Endpunkte als mögliche Kriterien eines Versagens vorschlagen, muss betont werden, dass bislang keine randomisierte Studie belegen konnte, dass ein Umstellen auf einen anderen Tyrosinkinasehemmer bei Patienten in kompletter zytogenetischer Remission aufgrund des MMR- Verlusts für das Überleben besser ist als eine Umstellung zum Zeitpunkt des zytogenetischen Rezidivs. Der Grund dafür dürfte die hohe Wirksamkeit der Salvage-Therapie mit Tyrosinkinasehemmern bei einem zytogenetischen Rezidiv sein. 844 Die Nebenwirkungen der Tyrosinkinasehemmer sind in der Regel leicht bis mittelschwer, können aber bei einer Langzeittherapie die Lebensqualität einschränken. Schwere Nebenwirkungen treten bei weniger als 5 10 % der Patienten auf. Häufige unerwünschte Wirkungen von Imatinib sind Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Übelkeit, Diarrhö, Exantheme, ein Periorbitalödem, Knochen- oder Muskelschmerzen, Müdigkeit und andere (Häufigkeit: %). Insgesamt lösen die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation diese störenden Ereignisse seltener aus. Allerdings führt Dasatinib häufig zu einer Myelosuppression (20 30 %), insbesondere einer Thrombozytopenie, sowie zu Pleuraergüssen (10 25 %) oder Perikardergüssen ( 5 %). Unter der Behandlung mit Nilotinib finden sich häufiger eine Hyperglykämie (10 20 %), Pruritus und Exantheme sowie Kopfschmerzen. Außerdem löst es selten eine Pankreatitis aus (< 5 %). Bosutinib führt häufig und frühzeitig im Therapieverlauf zu selbstlimitierenden gastrointestinalen Komplikationen wie Diarrhö (50 70 %). Unter der Therapie mit Ponatinib sind Exantheme (10 15 %), Pankreatitiden (5 %), Erhöhungen von Amylase/Lipase (10 %) sowie vasospastische/vasookklusive Ereignisse (10 20 %) häufiger. Da Nilotinib und Dasatinib das QTc-Intervall verlängern können, sollten sie bei Patienten mit im EKG verlängertem QTc-Intervall (> ms) zurückhaltend eingesetzt werden. Außerdem sollten gleichzeitig nur Substanzen gegeben werden, die einen relativ kleinen oder gar keinen Effekt auf das QTc-Intervall haben. Diese Nebenwirkungen sind oft dosisabhängig und in der Regel bei Therapieunterbrechung und Dosisreduktion reversibel. Dosisreduktionen sind individualisiert möglich. Die minimalen effektiven Dosierungen der Tyrosinkinasehemmer (aus verschiedenen Studien und Behandlungserfahrung) sind: Imatinib 300 mg/d, Nilotinib mg/d, Dasatinib 20 mg/d, Bosutinib 300 mg/d und Ponatinib 15 mg/d. Durch Langzeitbeobachtungen werden seltene, aber klinisch relevante, schwere Toxizitäten offensichtlich. Bei 2 3 % der Patienten kommt es unter TKI-Therapie zu Nierenfunktionsstörungen und zur Niereninsuffizienz (Anstieg des Kreatininwertes um > 2 3 mg/ dl), die nach dem Absetzen des Tyrosinkinasehemmers und empirischer Gabe anderer Tyrosinkinasehemmer abklingen. Unter Dasatinib wurden pulmonale Hypertonien beobachtet (< 1 2 %). Der Verdacht besteht bei Kurzatmigkeit und einem normalen Thorax- Röntgenbefund (Echokardiografie mit Messung des Pulmonalarteriendrucks). Diese sind nach Absetzen von Dasatinib sowie unter gelegentlich notwendiger Gabe von Sildenafil rückläufig. Eine systemische Hypertonie findet sich öfter unter Therapie mit Ponatinib sowie anderen Tyrosinkinasehemmern. Hyperglykämien und Diabetes mellitus sind unter Nilotinib häufiger. Außerdem wurden selten, aber doch signifikant häufiger unter Nilotinib- und Ponatinib-Therapie vasookklusive und vasospastische Ereignisse der mittelgroßen und kleinen Gefäße beobachtet, die vermutlich mit den Tyrosinkinasehemmern zusammenhängen und Anlass für eine Unterbrechung der Therapie oder eine Dosisreduktion sein sollten. Zu diesen Ereignissen gehören Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkte, periphere arterielle Verschlusskrankheit, transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Ereignisse, das Raynaud-Phänomen und eine progressive Atherosklerose. Diese Ereignisse sind zwar selten (< 5 %), aber für die Langzeitprognose des Patienten relevant und treten deutlich häufiger auf (5- bis 20-mal öfter) als in der Allgemeinbevölkerung. ALLOGENE STAMMZELLTRANSPLANTATION Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) stellt eine kurative Therapie der CML dar und führt zu Langzeitüberlebensraten von %, nach neueren Studien zu % wenn sie in der chronischen Phase durchgeführt wird. Die Frühmortalität nach SZT (innerhalb des ersten Jahres) beträgt 5 30 %. Obwohl 5- bis 10-Jahres-Überlebensraten von % beschrieben (und als Heilungsrate bewertet) wurden, verstarben % der Patienten in den folgenden Jahren an subtilen Langzeitkomplikationen der Transplantation (und nicht an einem CML-Rezidiv). Todesursachen sind eine chronische Graft-versus-host Disease (GvHD), ein Organversagen, die Entwicklung sekundärer Krebserkrankungen. Insgesamt ist die Hazard Ratio für Mortalität höher als in der Allgemeinbevölkerung. Weitere bedeutende Begleiterkrankungen sind Infertilität, chronische immunvermittelte Komplikationen, Katarakte, Hüftkopfnekrose und andere Krankheiten mit Auswir-

8 Chronische myeloische Leukämie 133 kungen auf die Lebensqualität. Der Erfolg der Transplantation, die Heilung und die Frühmortalität in der chronischen Phase der CML sind von folgenden Faktoren abhängig: dem Patientenalter, der Dauer der chronischen Phase, dem Verwandtschaftsstatus des Spenders (verwandt oder unverwandt), der HLA-Übereinstimmung von Spender und Empfänger, der Konditionierungstherapie und anderen. In der akzelerierten Phase erzielt die allogene SZT abhängig von der Definition der Akzeleration Heilungsraten von %. Sofern nur eine klonale Evolution vorliegt, beträgt die Heilungsrate bis zu %. Bei einer allogenen SZT in der zweiten chronischen Phase liegt die Heilungsrate bei % und in der Blastenkrise bei 15 %. Inzwischen werden Strategien implementiert, die bei einem molekularen oder zytogenetischen Rezidiv oder einem hämatologischen Rezidiv bzw. einer Transformation nach allogener SZT zur Anwendung kommen. Dazu gehören unter anderem der Einsatz von Tyrosinkinasehemmern zur Prävention oder Behandlung des Rezidivs, Infusionen von Spenderlymphozyten und eine sekundäre allogene SZT. Tyrosinkinasehemmer scheinen bei zytogenetischem oder molekularem Rezidiv nach allogener SZT hochwirksam erneut zytogenetische/molekulare Remissionen zu induzieren. Wahl und Zeitpunkt der allogenen SZT Vor dem Jahr 2000 war die allogene SZT die Erstlinientherapie bei CML. Aufgrund der durchweg positiven Erfahrungen mit Tyrosinkinasehemmern wird sie nunmehr erst bei einem Versagen der Erstlinien-Tyrosinkinasehemmer eingesetzt. Wichtige Aspekte sind der optimale Zeitpunkt und die Abfolge von Tyrosinkinasehemmern und allogener SZT (ob die allogene SZT als Zweit- oder Drittlinientherapie eingesetzt werden sollte). Bei Patienten in der Blastenkrise oder mit sich entwickelnder Blastenkrise sollten Kombinationen aus Chemotherapeutika und Tyrosinkinasehemmern zur Induktion der Remission verwendet werden und dann möglichst bald eine allogene SZT durchgeführt werden. Dasselbe gilt für Patienten, die aus der chronischen in eine akzelerierte Phase übergehen. Bei akzelerierter Phase zum Diagnosezeitpunkt ist eine Langzeittherapie mit Tyrosinkinasehemmern gut wirksam (geschätzte 8-Jahres-Überlebensrate von 75 %); der Zeitpunkt der allogenen SZT hängt vom optimalen Ansprechen auf den Tyrosinkinasehemmer (Erreichen eines kompletten zytogenetischen Ansprechens) ab. Bei Rezidiven in der chronischen Phase hängt die Behandlungsabfolge von mehreren Faktoren ab: (1) dem Patientenalter und der Verfügbarkeit geeigneter Spender, (2) den Risiken einer allogenen SZT, (3) dem Vorhandensein oder Fehlen einer klonalen Evolution und Mutationen, (4) der Anamnese des Patienten und Begleiterkrankungen sowie (5) dem Patientenwunsch oder der Arztempfehlung (Tab ). Patienten, die zum Zeitpunkt des Rezidivs eine T315I-Mutation haben, sollten Ponatinib erhalten und es sollte eine allogene SZT geplant werden (aufgrund der unzureichenden Langzeiterfahrungen mit Ponatinib). Patienten mit Mutationen von Y253H, E255K/ V und F359V/C/I sprechen besser auf Dasatinib oder Bosutinib an und solche mit Mutationen von V299L, T315A und F317L/F/I/C besser auf Nilotinib. Die Wahl des Tyrosinkinasehemmers hängt ab von Begleiterkrankungen, wie Diabetes mellitus, Hypertonie, pulmonalem Hypertonus, chronischen Lungenerkrankungen, Herzkrankheiten und Pankreatitis. Patienten mit klonaler Evolution, ungünstigen Mutationen oder fehlender guter/kompletter zytogenetischer Remission innerhalb eines Jahres nach Therapieumstellung des Tyrosinkinasehemmers erreichen nur kurz anhaltende Remissionen. Daher sollte bei ihnen die allogene SZT im Rahmen der Salvage-Therapie als dringlicher angesehen werden. Patienten ohne klonale Evolution oder Mutationen beim Rezidiv, die unter der Salvage-Therapie mit Tyrosinkinasehemmern eine komplette zytogenetische Remission erreichen, erzielen lang anhaltende Remissionen, sodass die allogene SZT als Drittlinientherapie in Betracht kommen kann. Ältere Patienten (65 70 Jahre oder älter) und Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko bzgl. allogener SZT sollten diese kurative Option bei Krankheitskontrolle in der chronischen Phase mit oder ohne zytogenetische Remission um mehrere Jahre hinauszögern (Tab ). Vor der Einführung der Tyrosinkinasehemmer waren die Überlebenszeiten von Patienten ohne zytogenetische Remission unter Interferon α oder Hydroxyurea mit 2 3 Jahren kurz mit einer zu erwartenden rasch TABELLE Allgemeine Empfehlungen/Vorschläge zum Einsatz der Tyrosinkinasehemmer und der allogenen Stammzelltransplantation (SZT) bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) CML-Phase Akzelerierte Phase oder Blastenkrise Versagen von Imatinib in der chronischen Phase, T315I-Mutation Versagen von Imatinib in der chronischen Phase, keine klonale Evolution, keine Mutationen, gutes initiales Ansprechen Versagen von Imatinib in der chronischen Phase, klonale Evolution oder Mutationen oder keine zytogenetische Remission unter Zweitlinien- Tyrosinkinasehemmern Ältere Patienten ( Jahre) nach Versagen von Imatinib in der chronischen Phase Einsatz der Tyrosinkinasehemmer Interimstherapie zur Reduktion der CML-Last auf ein Minimum Ponatinib zur Reduktion der CML-Last auf ein Minimum Langzeittherapie mit Zweitlinien-Tyrosinkinasehemmern Interimstherapie zur Reduktion der CML-Last auf ein Minimum Langzeittherapie mit Salvage-Tyrosinkinasehemmern Erwägen der allogenen SZT Sobald wie möglich (Ausnahme: akzelerierte Phase zum Diagnosezeitpunkt der CML) Abhängig von den Langzeitergebnissen von Ponatinib Drittlinientherapie nach Versagen der Zweitlinientherapie mit Tyrosinkinasehemmern Zweitlinientherapie Nicht zwingend zugunsten einer guten Lebensqualität in chronischer Phase Merke: Bei Mutationen von Y253H, E255K/V oder F359V/C/I bevorzugter Einsatz von Dasatinib oder Bosutinib und bei Mutationen von V299L, T315A oder F317L/F/I/C bevorzugt Nilotinib. eintretenden Transformation. Die zunehmende Erfahrung mit Tyrosinkinasehemmern deutet nun auf einen anderen Verlauf der Erkrankung hin, bei dem die Patienten unter einer Therapie mit Tyrosinkinasehemmern allein oder in Kombination (mit Hydroxyurea, Cytarabin, Decitabin und anderen) mit oder ohne zytogenetische Remission für viele Jahre in der chronischen Phase verbleiben. Tabelle fasst die allgemeinen Empfehlungen zur Therapieabfolge zwischen Tyrosinkinasehemmern und allogener SZT zusammen. THERAPIEKONTROLLEN BEI CML Das Erreichen einer andauernden kompletten zytogenetischen Remission nach 12-monatiger Therapie ist als einziger konsistenter prognostischer Faktor des Überlebens der therapeutische Endpunkt bei CML. In Europa und Deutschland ist das Erreichen einer MMR nach 12 Monaten als optimal definiert, eine CCR sollte nach 6 Monaten erreicht sein. Wird die Remission nicht innerhalb dieses Zeitraums erreicht oder treten später zytogenetische oder hämatologische Rezidive auf, ist von einem Therapieversagen auszugehen und auf eine andere Therapie umzusteigen. Da die Salvage-Therapie mit anderen Tyrosinkinasehemmern zu einem guten Ergebnis führen kann, muss die Compliance des Patienten bei fortgeführter Therapie mit einem Tyrosinkinasehemmer sichergestellt und die Therapie bei ersten Hinweisen auf ein zytogenetisches Rezidiv umgestellt werden. Patienten, die eine Erstlinientherapie mit Imatinib erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, bis eine komplette zytogenetische Remission dokumentiert wurde. Anschließend werden im Abstand von 3 6 Monaten eine FISH (nur wenn keine standardisierte PCR-Analyse möglich ist bzw. ein atypisches Transkript vorliegt) und eine PCR des peripheren Blutes durchgeführt (zur Überprüfung der Konkordanz der Ergebnisse). Bei Bedenken hinsichtlich einer Veränderung der BCR-ABL1-Transkripte können die Kontrollen auch häufiger (z. B. alle 2 3 Monate) erfolgen. Eine Überwachung mittels molekularer Techniken ist nur bei gutem molekularen Ansprechen (MMR) gerechtfertigt. Ein zytogenetisches Rezidiv unter der Therapie mit Imatinib ist ein Hinweis auf ein Thera- 845