Multimorbidität und Arzneimittelsicherheit bei der Behandlung mit Antidepressiva worauf muss ich im Praxisalltag achten?

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1 Multimorbidität und Arzneimittelsicherheit bei der Behandlung mit Antidepressiva worauf muss ich im Praxisalltag achten? Prof. Dr. med. Tillmann Supprian LVR-Klinikum Abt. Gerontopsychiatrie Bergische Landstr

2 Gliederung: Komorbidität und Polypharmazie: eine interdisziplinäre Aufgabe verschiedene Antidepressiva und deren typische UAW Interaktionen und die Priscus-Liste Demenz und Depression Alternativen zur Pharmakotherapie: Psychotherapie, EKT, etc.

3 Depressionen als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen Depression ist ein Risikofaktor für a) das Neuauftreten einer kardialen Erkrankung b) eine ungünstige Prognose einer bestehenden kardialen Erkrankung Assoziation von Depression und kardialen Erkrankungen - autonome Funktionsstörungen (Herzfrequenzvariabilität, gesteigerte Herzfrequenz)? - Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse? - Immunologische Faktoren (erhöhtes CRP)? - Gerinnungssystem (erhöhte Thrombozytenaggregation)? - Antidepressive Medikation? - Nikotin? Ernährung? Bewegung? Medikamentenadhärenz? Kuehl LK et al. (2012) Nervenarzt 83:

4 Grundsätzliche Probleme der Arzneimitteltherapie bei älteren Menschen Welcher Patient kennt seine Medikamente? Problem Medikamentennamen (z.b. Generika: Phenoxybenzamin, Diphenhydramin, usw.) spezielle Formgebung der Tabletten (, Größe, Teilbarkeit, Schmelztabletten) elektronische Patientenkarte Datenschutz Generikaverordnungen führen zu völliger Verwirrung! Patienteninformationen (Schriftgröße, Abschreckungseffekt ) Cave: Wechsel Non-Compliance Compliance!

5 Häufigkeit und Bedeutung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) 35 % ambulant behandelter älterer Menschen erleben UAW und 29 % benötigen daher weitere ärztliche Hilfe Hanlon JT et al. (1997) Adverse drug events in high risk older outpatients. J Am Geriatr Soc 45: /3 der Bewohner von Seniorenpflegeeinrichtungen erleben UAW in einem Zeitraum von 4 Jahren Cooper JW (1996) Probable adverse drug reactions in a rural geriatric nursing home population: a four year study. J Am Geriatr Soc 44: jede 7. UAW führt zur Krankenhausaufnahme Cooper JW (1999) Adverse drug reaction-related hospitalisations of nursing facility patients: a 4 year study. South Med J 92:

6 Ebbesen-Studie Ebbesen J et al. (2001) Drug related deaths in a Dept. of Internal Medicine. Arch Intern Med 161: Jahreszeitraum, Central Hosp. of Akershus, Norwegen 732 Todesfälle (5.2 % stat. Aufnahmen) 18.2 % (133 / 732) der Todesfälle wurden direkt oder indirekt auf 1 oder mehrere Arzneimittel zurückgeführt Pat. mit tödlichen Arzneimittelkomplikationen waren älter, hatten mehr Komorbidität und nahmen mehr Med. ein als Pat. mit nicht-tödlichen Arzneimittelkomplikationen bei 202 der 732 Todesfälle wurden Pat. mit > 12 Med. behandelt

7 Das Frailty -Konzept (Gebrechlichkeit) Frailty liegt vor bei > 3 der folgenden Items: 1) Gewichtsverlust (unbeabsichtigt) 2) Muskelschwäche 3) Antriebslosigkeit (Erschöpfung, mental u. physisch) 4) langsame Gehgeschwindigkeit (Immobilität, Instabilität) 5) reduzierte Aktivität (basale u. instrumentelle ADL) Frailty ist ein Risikofaktor für erhöhte Mortalität bei älteren Menschen erhöhte Komplikationsrate bei medizinischen Maßnahmen erhöhte Einweisungsrate in Krankenhäuser / Seniorenheime Fried L et al. (2002) J Ger Med Sci

8 Bewertung verschiedener Antidepressiva im Hinblick auf somatische Komorbidität

9 Mirtazapin Dosisbereich mg Substanzgruppe: tetrazykl. AD (noradrenerg und spez. serotonerg, NaSSA) HWZ: Std schlafanstoßendes AD typische UAW: Ödeme, Schwindel, Müdigkeit, Transaminasen- Erhöhung, Albträume, (restless-legs?), Appetit-Stimulation

10 Citalopram und Escitalopram Dosisbereich: Citalopram mg/d, Escitalopram 5-10 mg/d (bei älteren Menschen) Substanzgruppe: SSRI Antriebssteigernde AD typische UAW: Übelkeit, Zittern, Kopfschmerzen, Unruhe, Magen- Darm-Beschwerden, Schwindel Cave: QTc-Intervall. Vorsichtshalber kontraindiziert in Kombination mit anderen Substanzen, welche die QT-Zeit verlängern können keine Kombination mit anderen serotonergen Substanzen (MAO-A- Hemmer, Tramadol, Triptane, etc.)

11 Sertralin Dosisbereich mg / d Substanzgruppe: SSRI Antriebssteigerndes AD typische UAW: Schlafstörungen, Appetitlosigkeit, Schwindel, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) keine Kombination mit anderen serotonergen Substanzen (MAO-A- Hemmer, Tramadol, Triptane, etc.)

12 Ältere SSRI: Fluoxetin Dosisbereich mg/d (max 60 mg/d) HWZ: 4-6 Tage (!) Cave: potenter CYP 2D6 Inhibitor Berichte über Intoxikationen bei Kombination mit z.b. Tramadol Fluvoxamin Dosisbereich mg/d HWZ: ca. 20 Std. Cave: potenter CYP 1A2 und CYP 2C19 Inhibitor

13 Duloxetin Dosisbereich: mg / d Substanzgruppe: Serotonin-Noradrenalin-Wideraufnahme-Hemmer (SNRI) HWZ: 9-19 Std. Antriebssteigerndes AD (analgetische Effekte?) typische UAW: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Tremor, verstärktes Schwitzen, Kältegefühl Metabolisierung durch CYP 1A2 und CYP 2D6. Bei Kombination mit Inhibitoren dieser Cytochrome ist eine Plasmaspiegelerhöhung von Duloxetin möglich

14 Venlafaxin Dosisbereich: mg /d Substanzgruppe: Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) HWZ: 5 Std. Antriebssteigerndes AD typische UAW: Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit), Unruhe, Tremor, Schlafstörungen, nächtliches Schwitzen, Sehstörungen, psychotische Symptome (?) Cave: Suizidalität Cave: Hyponatriämie

15 Cave: Tranylcypromin Dosisbereich mg/d (60 mg/d?) Substanzgruppe: irreversibler MO-Hemmer typische UAW: orthostat. Dysregulation, Schlafstörungen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Übelkeit, Mundtrockenheit Cave: Thyraminfreie Diät Cave: arterielle Hypertonie und Blutdruckkrisen! extrem enge und rigide Indikation bei somatisch erkrankten Patienten keine Kombination mit anderen AD, Triptanen, etc.

16 trizyklische Antidepressiva Doxepin, Amitriptylin, Maprotilin, Nortriptylin, Imipramin, Desipramin, u.a. Cave: kardiale Reizleitung, QTc-Verlängerung, AV-Block, Torsade de Pointes! Cave: anticholinerge Effekte und delirogene Potenz extrem strenge und rigide Indikationsstellung bei somatisch erkrankten Patienten

17 Tianeptin Dosisbereich: mg / d (bei älteren Pat.) Substanzgruppe: trizykl. Substanz, Serotonin-Wideraufnahme- Verstärker (SRE) HWZ: bei älteren Menschen 4-9 Std. typische UAW: Obstipation, Schwindel, Müdigkeit, orthostat. Dysregulation, Herzklopfen, Anorexie, Albträume, Schlafstörungen, Kopfschmerzen keine wesentlichen Cytochrom-P450-Interaktionen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen

18 Agomelatin Dosisbereich mg / d Schlafanstoßendes AD Substanzgruppe: Melatonin-Rezeptor-Agonist typische UAW: Transaminasen-Erhöhung Cave: Leberfunktionsstörungen

19 Agomelatin Indikationen und Behandlungshinweise: Eine Kontrolle der Transaminasen sollte zu Beginn der Behandlung, nach ca. 3, 6, 12 und 24 Wochen sowie bei klinischer Indikation erfolgen. Auch nach einer Dosissteigerung (auf 50 mg) sollten die Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei allen Patienten mit erhöhten Transaminasenwerten sollten die Leberfunktionstests innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden. Bei Anstieg der Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereichs sollte die Gabe von Agomelatin beendet werden. Zusätzlich sollte die Behandlung sofort abgesetzt werden, falls Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z. B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit). Kontraindikationen: Bei Patienten > 65 J ist die Wirksamkeit nicht eindeutig belegt. Bei älteren Patienten mit der Kombination einer Depression und einer Demenz ist die Unbedenklichkeit von Agomelatin nicht belegt. Relative Kontraindikationen: Mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (es liegen nicht genügend Daten vor). Bewertung: Die Vorsichtsmaßnahmen engen die Indikation und den Behandlungsspielraum im Vergleich zu einer üblichen Transaminasenkontrolle bei anderen Antidepressiva ein

20 Agomelatin Indikationen und Behandlungshinweise: Eine Kontrolle der Transaminasen sollte zu Beginn der Behandlung, nach ca. 3, 6, 12 und 24 Wochen sowie bei klinischer Indikation erfolgen. Auch nach einer Dosissteigerung (auf 50 mg) sollten die Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei allen Patienten mit erhöhten Transaminasenwerten sollten die Leberfunktionstests innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden. Bei Anstieg der Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereichs sollte die Gabe von Agomelatin beendet werden. Zusätzlich sollte die Behandlung sofort abgesetzt werden, falls Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z. B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit). Kontraindikationen: Bei Patienten > 65 J ist die Wirksamkeit nicht eindeutig belegt. Bei älteren Patienten mit der Kombination einer Depression und einer Demenz ist die Unbedenklichkeit von Agomelatin nicht belegt. Relative Kontraindikationen: Mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (es liegen nicht genügend Daten vor). Bewertung: Die Vorsichtsmaßnahmen engen die Indikation und den Behandlungsspielraum im Vergleich zu einer üblichen Transaminasenkontrolle bei anderen Antidepressiva ein

21 Monitoring in der Psychopharmakotherapie EKG-Kontrollen: - QTc-Zeit - AV-Blöcke - Arrhythmien? Labor-Kontrollen: - Transaminasen-Anstieg? - Hyponatriämie? - Leukopenie / Agranulozytose?

22 Hyponatriämie unter Antidepressiva Referenzbereich Natrium mmol/l klinisches Syndrom unspezifisch: Apathie, Verwirrtheit, Agitation, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, epileptische Anfälle, Koma medikamentös: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) Cave: Kombination mit Diuretika (Thiazide, Spironolakton), Carbamazepin / Oxcarbamazepin, ACE-Hemmer!

23 Multimorbidität und pharmakologische Interkationen

24 PSYIAC - online Startseite MeinPsiac Die Autoren Angemeldet als: Dr. Tillmann Supprian. Abmelden Interaktionssuche Wirkstoffliste Handelsnamenliste 1.Interaktionsabfrage Bitte geben Sie mindestens zwei Wirkstoffe oder Handelsnamen ein und drücken dann auf Suchen. Während Sie Ihre Eingaben vornehmen, werden zusätzliche Eingabefelder für weitere Wirkstoffe oder Handelnamen angezeigt. Um alle Interaktionen eines Wirkstoffs oder Handelsnamen anzuzeigen, verwenden Sie bitte die entsprechende Wirkstoff- oder Handelsnamenseite der Wirkstoff- oder Handelsnamenliste.

25 Kasuistik: 72-jährige Patientin. Erster stationärer Aufenthalt mit einer wahnhaften Depression (Sozialer Rückzug, Angst davor die Wohnung zu verlieren, Angst vor Nachbarn) Aktuelle Medikation: L-Thyroxin / Jodid (Thyronajod 100 g) Amlodipin (Norvasc) 5 mg Nebivolol (Nebilet) 5 mg Ramipril (Delix) 5 mg Chlortalidon (Hygroton) 25 mg Olanzapin (Zyprexa) 5 mg Escitalopram (Cipralex) 10 mg Bei Bedarf (innere Anspannung, Unruhe, Schlafstörungen): mg Pipamperon (Dipiperon)

26 PSIAC Suchergebnis: Interaktionen zwischen L-Thyroxin, Amlodipin, Nebivolol, Ramipril, Chlortalidon, Olanzapin, Citalopram: Citalopram Olanzapin Wenn Sie eine Interaktion vermuten oder vermissen können Sie eine Interaktionsanfrage stellen.

27 Citalopram Olanzapin Effekt: QTc-Zeit-Verlängerung Mechanismus: Beide Wirkstoffe verlängern das QTc-Intervall. Die Effekte der Einzelsubstanzen addieren sich. Bewertung: Kritische Kombination bei Risikopatienten Vorgehensweise: Klinisch überwachen, EKG-Kontrolle Metadaten Autor: Prof. Dr. Christoph Hiemke Literatur: Sala et al. Ann Gen Psychiatry Jan 25;4(1):1 PubMed (PubMed-Link) Letzte Änderung: Kommentare: Zu dieser Interaktion wurden noch keine Kommentare von Benutzern verfasst.

28 Die PRISCUS-Liste Vorgänger: die Beers-Liste: Updating the Beers Criteria for potentially inappropriate Medication use in older adults Fick DM et al. Arch Intern Med 2003; 163: ) Potentially inappropriate medications in the elderly: a French consensus panel list (Laroche ML et al. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: Methodik: Delphi-Befragung von Experten PRISCUS = lat. altehrwürdig, uralt, altertümlich Identifkation potenziell inadäquater Medikation, die bei älteren Menschen vermieden werden sollte Holt S et al. (2010) Dtsch Arztebl Int 107(31-32):

29 83 Substanzen insgesamt - darunter folgende Psychopharmaka Antidepressiva: Amitriptylin, Doxepin, Imipramin, Clomipramin, Trimipramin, Maprotilin, Fluoxetin, Tranylcypromin, Neuroleptika: Thioridazin, Fluphenazin, Levomepromazin, Perphenazin, Haloperidol > 2 mg, Olanzapin > 10 mg, Clozapin Muskelrelaxierende Substanzen: Baclofen, Tetrazepam Sedativa / Hypnotika: langwirksame Benzodiazepine: Chlordiazepoxid, Diazepam, Flurazepam, Dikaliumclorazepat, Bromazepam, Prazepam, Clobazam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Medazepam Kurz und mittellangwirksame Benzodiazepine: Alprazolam, Temazepam, Triazolam, Lorazepam, Oxazepam, Lormetazepam, Brotizolam Z-Substanzen : Zolpidem, Zopiclin, Zaleplon, andere Sedativa: Doxylamin, Diphenhydramin, Chloralhydrat folgende Antidementiva: Pentoxyfyllin, Naftidrofuryl, Nicergolin, Piracetam Antieplieptika: Phenobarbital

30 Therapie depressiver Symptome bei Demenz

31 Therapie depressiver Störungen bei Demenzpatienten hohe Prävalenz von Depression bei Alzheimer- Demenz (30-50 %) Depression als Risikofaktor für die Entstehung einer Demenz? 2-fach höheres Demenzrisiko bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte SSRI als Mittel der ersten Wahl (?) Cave: keine TCA bei Alzheimer-Demenz Thompson S et al. (2007) Can J Psychiatry 52:

32 Wirksamkeit antidepressiver Pharmakotherapie bei Demenzpatienten? HTA-SADD Studie Sertralin / Mirtazapin bei depressiver Symptomatik von Demenzpatienten: kein Nutzen, aber erhöhtes Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen Banerjee S et al (2011) Lancet 378: DIADS-2 Studie Sertralin bei depressiver Symptomatik von Demenzpatienten: kein Nutzen, aber erhöhtes Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen Rosenberg PB et al. (2010) Am J Geriatr Psychiatry 18:

33 Behandlung von Schlafstörungen bei Demenz? Wirksamkeit von Hypnotika bei Schlafstörungen von Demenzpatienten nicht überzeugend belegt Möglicherweise Nutzen durch helles Licht (evtl. in Kombination mit Melatonin?) Salami O et al. (2011) Int J Geriatr Psychiatry 26(8): Hypnotika-Verordnung assoziiert mit > 3-fachem Mortalitätsrisiko in einer Kohorten-Studie älterer Menschen Kripke D et al. (2012) Brit Med J open; 2:e000850

34 Alternativen zur Pharmakotherapie der Depression bei multimorbiden Patienten

35 Psychotherapie die Wirksamkeit einer psychotherapeutischen Behandlung wird auf Seiten der Patienten und auf Seiten der Ärzte unterschätzt < 1 % der älteren depressiven Patienten (> 65 Jahre) erhalten eine Psychotherapie (Dr. A. Soljan, pers. Mitteilung) Psychotherapie ist auch im höheren Alter wirksam Cuijpers P et al. (2009) Is psychotherapy for depression equally effective in younger and older adults? A meta-regression-analysis. Int Psychogeriatrics 21: Problem: Wartezeit teilstationäres Behandlungssetting als Option

36 Elektro-Konvulsions-Therapie (EKT) Indikation: insbesondere wahnhafte Depressionen ausschließlich im stationären Behandlungssetting hohe Wirksamkeit, auch bei sehr schweren Depressionen Narkosefähigkeit? Kardiale Sicherheit im Vergleich zur Pharmakotherapie?

37 Zusammenfassung: Depressionen erkennen ist das größere Problem Je schwerer die somatische Komorbidität, desto enger die Indikation zur antidepressiven Medikation psychotherapeutische Behandlung geht auch bei schwerer somatischer Komorbidität und wird immer noch zu selten eingeleitet EKT ist eine mögliche und wirksame Alternative zur Pharmakotherapie