Paraneoplastische neurologische Syndrome

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1 Klaus-Peter Wandinger Lübeck Paraneoplastische neurologische Syndrome Klinik und Labordiagnostik In den vergangenen Jahren wurden bei neurologischen Krankheitsbildern zahlreiche neue Autoantikörper identifiziert, von denen ein Großteil Eingang in die Diagnostik gefunden hat. Eine herausragende klinische Bedeutung besitzen dabei Autoantikörper bei paraneoplastischen neurologischen Syndrome (PNS), da sie die frühzeitige Diagnose eines bislang unbekannten Tumorleidens ermöglichen können. Als paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) werden Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems bezeichnet, die in unmittelbarem Zusammenhang mit einem Tumorleiden auftreten, jedoch nicht durch den Tumor bzw. seine Metastasen direkt verursacht werden oder als Nebenwirkung auf eine Therapie mit Zytostatika oder durch Bestrahlung zurückzuführen sind [1]. Vielmehr ist eine immunvermittelte Pathogenese der neurologischen Störungen naheliegend, da sich bei vielen Patienten mit PNS spezifi sche Autoantikörper im Serum nachweisen lassen. Diese Autoantikörper richten sich gegen Antigene, die normalerweise ausschließlich auf der Oberfl äche (Membranproteine) oder im Inneren (Zytoplasma oder Nukleus) von Nervenzellen vorkommen. Im Zuge der Entartung (maligne Transformation) werden diese Proteine nun auch von Tumorzellen gebildet. Maligne Zellen unterscheiden sich durch eine Vielzahl veränderter morphologischer, biochemischer und physiologischer Eigenschaften von normalen Körperzellen. Aufgrund dieser Unterschiede, die in Art und Ausmaß sehr stark variieren, können sie vom Immunsystem als fremd erkannt und angegriffen werden. Bei Patienten mit PNS werden im Rahmen dieser antitumoralen Immunantwort auch Antikörper gegen die neuronalen Proteine gebildet, die außerhalb des Nervensystems als unphysiologische, d. h. fremde Strukturen wahrgenommen werden. Bei der Nomenklatur dieser onkoneuralen Antikörper folgt man zwei unterschiedlichen Prinzipien. Zum einen orientiert man sich am Namen des Patienten, bei dem der Antikörper erstmals nachgewiesen wurde (z. B. Hu für Hull, Ri für Richards, Yo für Young, Ma für Margret), während zum anderen das immunhistochemische Färbemuster beschrieben wird (PCA für Purkinje Cell Antibody). Abb: 1: Kernspintomographischer Befund einer Patientin mit Anti-Ma assoziierter paraneoplastischer Enzephalitis. Die Pfeile markieren beidseitige, hyperintense Läsionen, die den Entzündungsprozess im Bereich des Hirnstammes widerspiegeln (modifi ziert nach Prüss et al. 2008). Man vermutet, dass in einem Individuum im Laufe seines Lebens viele Zellen zu Tumorzellen entarten. Es ist unbekannt, wie häufi g maligne Zellen durch eine effi ziente Immunantwort tatsächlich erfolgreich aus dem Körper entfernt werden. In der medizinischen Literatur werden aber zahlreiche Einzelfälle beschrieben, in denen sich ein Tumor von selbst zurückbildete (so genannte Spontanheilungen). Wo ein Tumor jedoch heranwächst und metastasiert, ist das Immunsystem offensichtlich nicht in der Lage, eine ausreichende Abwehr gegen die Tumorzellen zu bilden. Paraneoplastische Syndrome werden bei weniger als 1 % aller Tumorerkrankungen beobachtet. Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Tatsache, dass die neurologischen Symptome der Entdeckung des auslösenden Tumors in der Regel Monate bis Jahre vorausgehen. Der Primärtumor ist dann meistens noch sehr klein (z. B. Mikrokarzinom der Mamma) und, im Idealfall, einer kurativen Therapie noch zugänglich. Bei Nachweis der Reaktivitäten Anti- Hu, Anti-Yo, Anti-Ri, Anti-Amphiphysin, Anti-CV2 oder Anti-Ma2 ist die Wahrscheinlichkeit, dass zum Zeitpunkt der Befunderhebung oder innerhalb der kommenden 5 Jahre ein Tumor nachgewiesen werden kann, größer als 95 %. Diese Antikörper sind deshalb besonders wichtig und werden auch als PNS-defi nierende Antikörper bezeichnet [2]. In ungefähr zwei Drittel der Fälle ist den Patienten zum Zeitpunkt des Auftretens der neurologischen Symptome ein Tumor noch nicht bekannt. Die immunologische Diagnostik vermag hier einen entscheidenden Beitrag zur Früherkennung von Krebserkrankungen zu leisten. Denn werden im Rahmen der Zuordnung des neurologischen Krankheitsbildes im Labor onkoneurale Antikörper nachgewiesen, so muss eine rasche und gründliche Tumorsuche mittels Ganzkörper-CT, Gastroskopie und Koloskopie, ggf. Positronen-Emissi- 266 Fachbeiträge

2 ons-tomographie (PET)/CT-Untersuchung bis hin zu einer Biopsie und operativen Verfahren geführt werden. Lässt sich zum Zeitpunkt der Erstvorstellung kein Tumor nachweisen, so sollten in regelmäßigen Abständen Nachuntersuchungen erfolgen mit dem Ziel, den zugrundeliegenden Tumor im Frühstadium zu diagnostizieren und zu therapieren. Symptome und Verlauf Paraneoplastische neurologische Syndrome können alle Ebenen des Nervensystems betreffen und sind daher bei den meisten Differenzialdiagnosen der Neurologie in Erwägung zu ziehen (Tab. 1). Zu den häufi g betroffenen Strukturen zählt das Großhirn (Enzephalon) und Rückenmark (Myelon), das Kleinhirn (Zerebellum), der Hirnstamm (vor allem Rhombenzephalon) und das limbische System (Abb. 1). Gleichermaßen können sich PNS auch im Bereich des peripheren Nervensystems (Neuropathie), der neuromuskulären Synapse (Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom), des quergestreiften Muskels (nekrotisierende Myositis) sowie der Haut (Dermatomyositis) abspielen. In der Regel sind paraneoplastische Syndrome des Zentralnervensystems mit Antikörpern gegen zytoplasmatische (z. B. CV2, Yo) und nukleäre (Hu, Ri, Ma) Proteine vergesellschaftet, während bei peripheren PNS die Autoimmunantwort Tab. 1: Klinisch relevante paraneoplastische Autoantikörper. Antikörper (Synonym) Anti-Hu (ANNA-1)* Anti-Yo (PCA-1)* Anti-Ri (ANNA-2)* Anti-PNMA1 (Ma1)* Anti-PNMA2 (Ma2, Ta)* Anti-Amphiphysin* Anti-CV2 (Anti-CRMP5)* PCA2 Anti-Tr (PCA-Tr) Anti-mGluR1 Anti-Recoverin Antigen (Molekulargewicht) Hu-Proteine (38 kda) cdr2, cdr62 (34 kda und 62 kda) NOVA (55 kda und 80 kda) Ma-Proteine (37 kda und 40 kda) Ma-Proteine (41,5 kda) Amphiphysin (128 kda) CRMP5 (66 kda) Purkinje-Zellprotein (280 kda) unbekannt metabotroper Glutamatrezeptor (ca. 140 kda) Recoverin (23 kda und 65 kda) Fluoreszenz-Muster Zellkerne zentraler und peripherer Neurone Zytoplasma der Purkinjezellen Zellkerne zentraler Neurone Nervenzellnucleoli Nervenzellnucleoli Präsynaptische Nervenenden des Kleinhirns Zytoplasma der Oligodendrozyten Zytoplasma und Dendriten der Purkinjezellen Zytoplasma der Purkinjezellen, punktartige Färbung der Molekularschicht Paraneoplastisches Syndrom Enzephalomyelitis sensible Neuropathie Kleinhirndegeneration Opsoklonus-Myoklonus- Syndrom Rhombenzephalitis (Hirnstamm) Rhombencephalitis (Hirnstamm) Stiff-Person-Syndrom Enzephalitis Enzephalitis Neuropathie Kleinhirndegeneration hauptsächlich gegen zelluläre Membranproteine (z. B. Lambert-Eaton-Syndrom: spannungsabhängige Kalziumkanäle, VGCC; Neuromyotonie: spannungsabhängige Kaliumkanäle, VGKC) gerichtet ist. Neben rein neurologischen Ausfällen können auch psychiatrische und unspezifi sche Symptome auftreten. Aufgrund ihrer Seltenheit werden PNS Häufigste Tumore SCLC, Neuroblastom Ovar, Mamma, Uterus Mamma, SCLC Mamma, verschiedene Hoden Mamma, SCLC SCLC, Thymom SCLC M. Hodgkin Zytoplasma der Kleinhirndegeneration M. Hodgkin Purkinjezellen Photorezeptoren der Retina Retinopathie SCLC Anti-Titin Titin quergestreifte Muskulatur Myasthenia gravis Thymom GAD Glutamatdecarboxylase Körnerschicht des Kleinhirns Stiff-Person-Syndrom Mamma, SCLC, (65 kda und 67 kda) und Inselzellen (Pankreas) Kolon * PNS-defi nierende Antikörper. Der Nachweis dieser Antikörper im Serum von Patienten mit entsprechenden neurologischen Symptomen spricht für das Vorliegen eines PNS, selbst dann, wenn zum Zeitpunkt der Diagnose kein Tumor nachweisbar ist. SCLC: kleinzelliges Bronchialkarzinom (small-cell lung carcinoma); CDR: cerebellar degeneration-related antigen; NOVA: neuronal onconeural ventral nervous system antigen. -Taumel-Rollenmischer 349/ Aus dem umfassenden Assistent -Programm mit mehr als 6000 Assistent -Produkten für die Arbeit im Labor. Nr. 349/1030: Zehn gleichmäßig drehende PVC-Rollen (herausnehmbar) bieten eine taumelnde Liegefläche für diverse Probefläschchen. Variable Drehzahlregelung stufenlos von 2-30 U./min. Nr. 349/530: 5 Rollen, nicht herausnehmbar, 2-30 U./min. variabel. Nr. 349/580: s. oben,10-80 U./min. variabel. Info s beim Fachhandel. Glaswarenfabrik Karl Hecht KG Präzisions-Instrumente und -Geräte für Arzt und Labor D Sondheim / Rhön / Germany - Telefon ( ) Telefax ( ) CH-8595 Altnau TG / Switzerland - Tel. (071) Fax (071) F Igny / Paris - Z.I. 5, Rue Lavoisier - Tél. (01) Fax (01) A-6122 Fritzens / Tirol - Fischerweg 4 - Tel. ( ) Fax ( ) Besuchen Sie uns im Internet: info@ hecht-assistent.de ANALYTICA in München (1.-4. April 2008): Sie finden uns in Halle B 2, Stand-Nr. 230 Fachbeiträge 267

3 a c e g i Abb. 2: Nachweis onkoneuraler Autoantikörper mit dem indirekten Immunfluoreszenztest. (a) Anti-Hu-Antikörper (Synonym ANNA-1: Anti-Neuronale Nukleäre Antikörper): Granuläre Fluoreszenz nahezu aller Neuronenkerne des Kleinhirns, (b) Anti-Hu-Antikörper färben den Plexus myentericus des Darmes an. (c) Anti-Ri Antikörper weisen ebenfalls eine Färbung der Neuronenkerne des Kleinhirns auf, jedoch fi ndet hier niemals eine Reaktion mit peripheren Neuronen (Plexus myentericus negativ) statt (d). (e) Fluoreszenz bei Antikörpern gegen CV2 (Oligodendrozyten), (f) Anfärbung der Purkinje-Zellen bei Anti-Yo-Antikörpern (PCA-1: Purkinje-Zellen-Autoantikörper). PCA-2-Antikörper zeigen eine Färbung des Zytoplasmas und der Dendriten der Purkinjezellen (g), bei Vorliegen von Antikörpern gegen Tr zeigt sich zusätzlich eine fl eckige Fluoreszenz in der Molekularzellschicht (h). Autoantikörper gegen das Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD) rufen eine Fluoreszenz der Körnerschicht des Kleinhirns (i) sowie der Pankreasinseln (j) hervor. im klinischen Alltag leicht übersehen. Zu den Beschwerden, bei denen immer eine paraneoplastische Ursache in Betracht gezogen werden muss, gehören eine langsam fortschreitende Stand- und Gangunsicherheit mit Sprechstörung und ggf. Doppelbildern (subakute Kleinhirndegeneration) sowie rein sen- b d f h j sible Ausfälle (Taubheitsgefühl, Störung des Lagesinns) ohne Lähmungen im Bereich der Extremitäten (subakute sensible Neuropathie). Bei der limbischen Enzephalitis stehen Gedächtnisstörungen, psychische Auffälligkei ten und epileptische Anfälle im Vordergrund. Ein klinisch eindrucksvolles Krankheitsbild ist das Stiff- Person-Syndrom, das durch eine schmerzhafte Steifi gkeit der rumpfnahen Muskulatur mit zusätzlich einschießenden Spasmen bei Schreckreizen gekennzeichnet ist. Wichtige Differentialdiagnosen stellen Autoimmunerkrankungen wie die Multiple Sklerose sowie parainfektiöse Erkrankungen dar, bei denen die Symptome im Rahmen der Immunantwort gegen verschiedene virale oder bakterielle Erreger entstehen (z. B transverse Myelitis). Die autoimmunvermittelte muss stets von einer Herpes-Enzephalitis abgegrenzt werden. Bei letzterer werden die Nervenzellen des Temporalhirns durch direkten Virusbefall geschädigt und eine unmittelbare medikamentöse Therapie ist dringend erforderlich. Myasthenie und Stiff-Person-Syndrom können auch als eigenständige, nicht paraneoplastische Autoimmunerkrankungen auftreten. Der zusätzliche Nachweis von Antikörpern gegen Titin und gegen Amphiphysin deutet bei diesen Krankheitsbildern jedoch immer auf einen zugrundeliegenden Tumor hin (Tab. 1). Der natürliche Verlauf paraneoplastischer Syndrome kann variieren. Eine spontane Besserung der neurologischen Symptome und sogar eine spontane Tumorregression wurden beschrieben [3, 4]. Oberstes Ziel in der Behandlung von Patienten mit PNS ist die rasche Identifi zierung und Entfernung des zugrundeliegenden Primärtumors. Wahrscheinlich aufgrund der oftmals biologisch wirksamen, natürlichen Immunantwort können die Tumore allerdings, wie eingangs beschrieben, für lange Zeit klein und ohne klinische Symptome bleiben. Zur Milderung der neurologischen Beschwerden wird in der Regel eine symptomatische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapie eingeleitet (z. B. Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline, Plasmapherese), die bezüglich ihrer Wirksamkeit allerdings große Unterschiede zwischen einzelnen Patienten aufweist. Im klinischen Alltag hat sich gezeigt, dass immuntherapeutische Maßnahmen umso mehr Aussicht auf Erfolg haben, je früher sie begonnen werden. Hervorzuheben ist, dass eine Immuntherapie bei der Mehrzahl der Patienten nicht mit einem beschleunigten Wachstum des Tumors einhergeht. Labordiagnostik Aufgrund der herausragenden klinischen Bedeutung besteht die Aufgabe der Labordiagnostik darin, onkoneurale Antikörper im Patientenserum zuverlässig und eindeutig zu erfassen. Um eine größtmögliche Spezifi tät und Sensitivität der Untersuchung zu gewährleisten wird der Antikörpernachweis daher immer mit zwei unterschiedlichen Testmethoden geführt [2]. Zum einen wird mit Hilfe der fl uoreszenzmikroskopischen (indirekte Immunfl uoreszenz; IFT) oder licht mikroskopischen Immunhistochemie untersucht, ob das Patientenserum eine spezifi sche Reaktivität mit Gewebe neuronalen Ursprungs aufweist. Als Zielstruktur dienen hier die im Zellverbund (in situ) in nativer Form exprimierten Moleküle. Anhand des Bindungsmusters der Autoantikörper auf verschiedenen Geweben lassen sich Rückschlüsse auf das zugrundeliegende Zielantigen ziehen (Abb. 2). Zur Darstellung des größtmöglichen Antigenspektrums wird parallel eine Kombination aus verschiedenen Gewebesubstraten, z. B. Primatenklein- 268 Fachbeiträge

4 hirn (zentrale Neurone: Purkinjezellen, graue und weiße Substanz in übersichtlicher histologischer Anordnung), Primatendarm (marklose Nerven, autonomes Nervensystem) und peripherer, markhaltiger Primatennerv, eingesetzt. Antikörper gegen das Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD), die neben dem Diabetes mellitus auch bei Stiff-Person-Syndrom auftreten, werden zusätzlich auf dem Substrat Primatenpankreas nachgewiesen. Mit Hilfe humaner Epithelzellen (HEp-2) wird untersucht, ob im Patientenserum antinukleäre Antikörper (ANA) vorliegen, die natürlich bei der Interpretation der IFT-Ergebnisse berücksichtigt werden müssten. Zum anderen werden die Patientenproben gleichzeitig mit Membran-basierten Testsystemen (Immunblots) analysiert, bei denen die spezifi schen Zielantigene, in nativer oder rekombinanter Form, auf Membranstreifen aufgebracht wurden (Abb. 3). Im Westernblot wird ein Antigenvollextrakt aus Primatenkleinhirn verwendet, das elektrophoretisch aufgetrennt und auf a b c Abb. 3: Membran-basierte Testsysteme zum Nachweis onkoneuraler Autoantikörper. (a) Westernblot mit Banden an spezifi scher Stelle im aufgetrennten Kleinhirnextrakt, die eine Reaktion mit den nativen Antigenen Hu, Yo und Ri anzeigen. Im vorliegenden Testsystem werden die Antikörper gleichzeitig mit zusätzlich aufgetragenen rekombinanten Antigenen erfasst (Kombination Westernblot und Linienblot). (b) Beispiele inkubierter Patientenseren auf einem Linienblot. Die PNS-defi nierenden Antigene sind in aufgereinigter oder rekombinanter Form einzeln auf der Membran angeordnet. (c) Antikörper gegen neuronale Antigene unbekannter Spezifi tät zeigen auf dem Westernblot Reaktionen mit dem Kleinhirnextrakt, die keiner defi nierten Bande zugeordnet werden können (Pfeilspitzen). In der indirekten Immunfl uoreszenz können derartige Antikörper anhand ihres atypischen Färbemusters erkannt werden. Ja, ich bin an weiteren Informationen über interessiert! Lithium Lithium Assay Name: Neue Standards in der medizinischen Diagnostik! Lithium Assay: schneller als herkömmliche Methoden routinemäßige Abarbeitung auf allen gängigen Analysensystemen kosteneffektiv in der Anwendung stabiles Reagenz mit langer Haltbarkeit Institut: Straße: PLZ, Ort: Telefon: Fax: Ab 1. März 2008 erhalten Sie die Trace Produkte exklusiv bei Microgenics. Tests sowie alle anderen Microgenics GmbH, Thermo Fisher Scientific, Spitalhofstraße 94, D Passau, Tel.: , Fax: , microgenics.de.info@thermofisher.com Bitte ausschneiden und senden an: Microgenics GmbH Thermo Fisher Scientific Spitalhofstraße 94 D Passau

5 Abb. 4: Zellbefund im Liquor bei paraneoplastischen neurologischen Syndromen. In etwa der Hälfte der Fälle zeigt sich eine geringgradige, lympho-monozytäre Pleozytose (30 40 Zellen/µl). Ein unauffälliger Liquorbefund schließt ein PNS jedoch nicht aus. Kurz und bündig PNS werden durch Autoimmunreaktionen gegen Proteine verursacht, die normalerweise ausschließlich im Nervensystem vorkommen, im Zuge der Entartung jedoch auch von Tumorzellen gebildet werden. Paraneoplastische Antikörper können dem Tumornachweis bis zu 5 Jahren vorausgehen. Der Nachweis onkoneuraler Antikörper wird stets parallel mit immunhistochemischen Methoden (Antigene im Gewebeverbund) und Immunoblots (definierte Einzelantigene) geführt. Ein positiver Antikörperbefund besitzt eine außerordentliche Bedeutung für die frühe Diagnose eines verborgenen Tumorleidens und erfordert eine umgehende und intensive Untersuchung der Patienten. Ein Tumor ist in der Mehrzahl der Fälle zum Zeitpunkt des Auftretens der neurologischen Symptome und der onkoneuralen Antikörper noch nicht bekannt. eine Nitrozellulose-Membran aufgetragen wurde. Die Position der Proteine auf dem Blotstreifen ist dabei von deren Molekulargewicht abhängig. Im Serum vorhandene Autoantikörper reagieren mit ihrem jeweiligen Antigen und werden nach Markierung durch einen sekundären Anti-Human-Antikörper an entsprechender Stelle des Streifens als spezifi sche Bande nachgewiesen. Alternativ kann auch ein Linienblot eingesetzt werden, bei dem die Antigene einzeln, in aufgereinigter oder rekombinanter Form an klar defi - nierter Stelle auf den Membranstreifen aufgetragen sind (Abb. 3b). Westernblots enthalten das komplette in Primatenkleinhirn vorliegende Antigenspektrum und erlauben neben dem Nachweis bekannter Reaktivitäten auch die Identifi zierung antineuronaler Antikörper bislang unbekannter Spezifi tät. Diese treten nach Reaktion mit den jeweiligen Zielantigenen als Banden an atypischer Stelle auf dem Membranstreifen zutage (Abb. 3c). Im klinischen Alltag hat sich aufgrund der einfacheren Auswertbarkeit der Einsatz von Linienblots bewährt. Ein Screening mittels indirekter Immunfl uoreszenz oder Immunblots alleine kann nicht empfohlen werden. In der IFT können z. B. Reaktivitäten gegen Antigene der Ma-Familie (Ma1 und Ma2/Ta) aufgrund des besonders schwachen Färbeverhaltens leicht übersehen werden, die dann aber anhand des positiven Signals im Immunblot erkannt werden. Umgekehrt zeigen Anti-Tr Antikörper keine Banden im Westernblot und werden nur mit der IFT erfasst. Die Bestimmung onkoneuraler Antikörper erfolgt in erster Linie aus dem Serum. Der zusätzliche Nachweis der Autoantikörper im Liquor mit Berechnung des spezifi schen Index kann in Einzelfällen hilfreich sein, da fast alle Antikörper-positiven paraneoplastischen Patienten mit zentraler Symptomatik auch eine intrathekale Synthese aufweisen. In ca. 50 % der Fälle fi ndet sich bei Patienten mit PNS ein entzündlich veränderter Liquor mit geringer lymphomonozytärer Pleozytose, leichter Erhöhung des Gesamtproteins und einer quantitativ oder qualitativ (oligoklonale Banden) nachweisbaren intrathekalen IgG-Produktion (Abb. 4). Ein normaler Befund ist jedoch ebenfalls mit einem PNS vereinbar. Maligne Zellen sind bei PNS defi nitionsgemäß nicht im Liquor nachweisbar. Abschließend bleibt zu erwähnen, dass sich onkoneurale Antikörper nur bei etwa 50 % der Patienten mit PNS nachweisen lassen, so dass ein negatives serologisches Ergebnis ein PNS keinesfalls ausschließt. Ausblick Es ist davon auszugehen, dass mit zunehmender Kenntnis über paraneoplastische neurologische Syndrome zukünftig weitere neue onkoneurale Autoantikörper identifi ziert werden. Patientenseren, die ein atypisches Muster in der immunhistochemischen Untersuchung oder nicht eindeutig zuzuordnende Banden im Westernblot aufzeigen, sollten zur Analyse an ein Speziallabor weitergeleitet werden. Zu den unlängst neu bei PNS-Patienten beschriebenen Reaktivitäten zählen Autoantikörper gegen den Transkriptionsfaktor Sox1 (Lambert-Eaton- Syndrom) und das Zinkfi ngerprotein Zic4 (Kleinhirndegeneration), die beide bei kleinzelligem Bronchialkarzinom beobachtet wurden, sowie gegen den Glutamatrezeptor Gria1 (Kleinhirndegeneration bei M. Hodgkin). Eine Übersicht über den aktuellen Stand der Forschung auf diesem Gebiet ist auf der Homepage der europäischen Expertengruppe für paraneoplastische neurologische Syndrome unter der Internetadresse zu fi nden. Literatur 1. Blaes F, Rauer S, Voltz R, Weller M. Para neoplastische Syndrome. In: Diener HC (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 2. Aufl. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2003, S Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honorrat J, Smitt PS, Vedeler CH, Verschuuren JJ, Vincent A, Voltz R. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: Prüss H, Voltz R, Gelderblom H, Bohner G, Munz DL, Zschenderlein R, Wandinger KP. Spontaneous remission of anti-ma associated paraneoplastic mesodiencephalic and brainstem encephalitis. J Neurol; Epub 2008 Jan Darnell RB, DeAngelis LM. Regression of small-cell lung carcinoma in patients with paraneoplastic neuronal antibodies. Lancet 1993; 341:21-22 Der Autor: Priv.-Doz. Dr. med. Klaus-Peter Wandinger EUROIMMUN Labordiagnostika AG Seekamp Lübeck Mail: kp.wandinger@euroimmun.de Der Autor ist Facharzt für Neurologie mit Fachkunde Laboruntersuchungen im Gebiet Neurologie. Er arbeitete und forschte in Deutschland und den USA im Bereich der Immunologie, Neuroimmunologie und Neurologie. Seit 2007 ist er tätig als Direktor des Bereiches Internationale Wissenschaftliche Kommunikation bei der Firma EUROIMMUN. 270 Fachbeiträge