Vorwort zur 12. Auflage V Verzeichnis der Arzneibuchkästen XIX. Vorwort zur 1. Auflage (gekürzt) VII Abkürzungsverzeicnis XXIII

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1 IX Inhaltsverzeichnis Vorwort zur 12. Auflage V Verzeichnis der Arzneibuchkästen XIX Vorwort zur 1. Auflage (gekürzt) VII Abkürzungsverzeicnis XXIII A ARZNEIFORMEN 1 Die Arzneiform als Applikations- l.l Allgemeine Grundlagen. System 3 12 Good Manufacturing Practice (GMP). B ALLGEMEINE UND TECHNOLOGISCHE GRUNDLAGEN UND GRUNDOPERATIONEN » A It t Technologische Grundoperationen Zerkleinern 13 Allgemeines 13 Mechanismen der Zerkleinerung 13 Arten der Zerkleinerung 13 Probleme bei der Zerkleinerung 14 Geräte zur Zerkleinerung 14 Mischen Allgemeines 17 Flüssigkeitsmischer 19 Mischer für feste Stoffe 20 Trennen 22 Filtrieren 22 Zentrifugieren 28 Trocknen 28 Allgemeines 28 Trocknungsverlauf 29 Trocknungsverfahren 29 Physikalische und physikalisch-chemische Grundlagen der Arzneiformung. 31» Die Arzneiform als disperses System 34 Allgemeines 34 Molekulardisperse Systeme 36 Kolloiddisperse Systeme 36 Grobdisperse Systeme 38 Pharmazeutische Feststoffe 38 Kristallinität 38 Amorphe Feststoffe 41 Charakterisierungsmethoden 41 Kristallisation 43 Mischungen im festen Zustand 44 Mechanisches Verhalten von Feststoffen n 3.3 Teilchengröße Korngrößen und Korngrößenverteilung Probenahme Messmethoden Aerodynamische Beurteilung von Aerosolen Funktionsweise von Zyklonen 60 3.<i Oberflächenmessmethoden Bestimmung der spezifischen Oberfläche aus der Partikelgrößenverteilung Bestimmung der spezifischen Oberfläche durch Permeabilitätsverfahren Bestimmung der Oberfläche mit Hilfe der Gasadsorption Dichte Dichte von Flüssigkeiten Dichte von Feststoffen Relative und absolute Feuchte Wasserdampf-Luft-Gemische Bestimmung der relativen Feuchte - Hygrometrie Wassergehalt von Feststoffen Löslichkeit Allgemeines Elementare Prozesse beim Lösungsvorgang Abhängigkeit der Löslichkeit von der Temperatur Abhängigkeit der Löslichkeit schwacher Elektrolyte vom ph-wert Abhängigkeit der Löslichkeit von der Zustandsform und Partikelgröße Lösungsmitteleigenschaften von Wasser Maßnahmen zur Erhöhung der Löslichkeit. 82

2 X Inhaltsverzeichnis 3.8 Lösungsgeschwindigkeit Allgemeines Gesetzmäßigkeiten Maßnahmen zur Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit Grenzflächenphänomene Grenzflächenspannung, Oberflächenspannung Benetzung Methoden zur Untersuchung von Grenzflächenphänomenen Rheologie Idealviskoses Fließverhalten Scherbelastungsabhängiges Fließverhalten Messgeräte und -methoden 104 k Sterilisation von Arzneiformen Verfahren zur Verminderung der Keimzahl Allgemeines Verfahren Iii Allgemeines in Berechnung und Bewertung der Wirksamkeit von Sterilisationsverfahren Validierung und Kontrolle von Sterilisationsverfahren Dampfsterilisation Sterilisation durch trockene Hitze Strahlensterilisation Sterilisation mit mikrobiziden Gasen und Dämpfen Entkeimungsfiltration Aseptisches Arbeiten Allgemeines Räumliche und apparative Voraussetzungen Personalhygiene Laminarstromprinzip Prüfungen auf Sterilität und mikrobielle Verunreinigungen Allgemeines Prüfung auf Sterilität Prüfung auf mikrobielle Verunreinigung bei nichtsterilen Produkten Grund- und Hilfsstoffe in der Arzneiformung Anorganische Hilfsstoffe Wasser Pharmazeutische Wasserqualitäten, Herstellung Salze anorganischer Säuren Oxide Silikate Organische Hilfsstoffe Organische Lösungsmittel Organische Säuren und Basen sowie ihre Salze Zucker und Zuckeralkohole Makromolekulare Hilfsstoffe Lipide Amphiphile oder oberflächenaktive Hilfsstoffe Chemisch heterogene Substanzgruppen mit speziellen Aufgaben Farbstoffe und -pigmente Konservierungsmittel Antioxidanzien Grundlagen der Wahrscheinlichkeitsrechnung und Statistik Rechnen mit Wahrscheinlichkeiten Definition der Wahrscheinlichkeit Addition von Wahrscheinlichkeiten Multiplikation von Wahrscheinlichkeiten Wahrscheinlichkeitsverteilungen Die Binomialverteilung Die hypergeometrische Verteilung Die Poissonverteilung Die Normalverteilung Stichproben Kenngrößen von Stichproben Verteilung von Stichproben Funktionen von Zufallsvariablen Einführendes Beispiel Funktionen einer Zufallsvariablen Funktionen mehrerer Zufallsvariablen Das Fehlerfortpflanzungsgesetz Statistische Tests Beispiel für einen Gauß-Test Dert-Test Lineare Regression Allgemeines, Anforderungen 133

3 XI 7 Grundlagen der Biopharmazie (Arzneiform - Arzneimittelwirkung) Generelle Betrachtungen zur Biopharmazie Biopharmazie Pharmakokinetik Pharmazeutische Verfügbarkeit Versuchsanordnungen, Bewertung Ergebnisdarstellung Mathematische Formulierungen und Modellsysteme Biokinetische Modelle - Pharmakokinetik. 231» Applikation einer einfachen Dosis Applikation einer Depotdosis Applikation einer idealen peroralen Depotarzneiform (sustained release dosage form) Berechnung von Initial-, Erhaltungs- und Totaldosis Bioverfügbarkeit Definition Erfassung der Wirkstoffkonzentration in Körperflüssigkeiten Erfassung pharmakologischer oder therapeutischer Effekte Bioäquivalenz Resorption von Wirkstoffen Resorptionsmechanismen Verteilungsbilanz, biologische Halbwertszeit Pharmakokinetische Kompartimentmodelle Das Clearancekonzept Diffusionskoeffizient Freisetzungs- und resorptionsbeeinflussende Faktoren Applikationsform und Applikationsort Physikalisch-chemische Eigenschaften des Wirkstoffs Hilfsstoffe Herstellungstechnologie 256 C FESTE ARZNEI FORM EN 8 Pulver und Granulate Allgemeines und Definitionen Pulver und Granulate als Arzneiform Pulver zur kutanen Anwendung (Puder) Pulver und Granulate zum Einnehmen Andere..., Herstellung von pulverfdrmigen Wirkstoffen und Pulvern Granulierung Allgemeines Abbauende Feuchtgranulierung Trockengranulierung Schmelzgranulierung Aufbaugranulierung Pellets Bindungsmechanismen in Granulaten Fließverhalten von Schüttgütern Bedeutung und Einflussgrößen Möglichkeiten zur Verbesserung des Fließverhaltens von Haufwerken Massen-und Kernfluss Prüfung von Pulvern und Granulaten Schiitt- und Stampfdichte Fließ-und Rieselfähigkeit Abriebfestigkeit von Granulaten Spezielle Prüfungen von Pudern Tabletten Allgemeines Hilfsstoffe zur Tablettierung Allgemeines Füllmittel Bindemittel Fließregulierungsmittel Gleit-und Schmiermittel Zerfallsmittel Feuchthaltemittel Adsorptionsmittel Gegensprengmittel Direkttablettierung Allgemeines Trockenbindemittel <t Granulierung 284

4 XII Inhaltsverzeichnis 9.5 Komprimierung Komprimiervorgang Tablettenpressen Physikalische Vorgänge bei der Kompression Abschnitte und Energie des Tablettiervorganges Komplikationen bei der Tablettierung Allgemeines Knallen der Maschine Kleben an den Stempeln Deckeln Ungenügende Festigkeit Ungenügender Zerfall Dosierungsschwankungen Ungenügende Pflege der Tablettierwerkzeuge Hinweise zu speziellen Tablettentypen und wirkstoffhaltigen Kaugummis Kautabletten Sublingual- und Buccaltabletten In der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten Vaginaltabletten Wirkstoffhaltige Kaugummis Physikalische Prüfung von Tabletten Allgemeines Gleichförmigkeit der Masse und des Gehalts Mechanische Festigkeit Zerfall (Bio)pharmazeutische Prüfung von Tabletten Wirkstofffreisetzung und-auflösung Resorptionsmodelle Verteilungsmodelle Abschließende Betrachtungen Überzogene Arzneiformen Allgemeines Gründe für die Herstellung von überzogenen Arzneiformen Ausgangsmaterial Zuckerdragierung Allgemeines Dragierkessel Dragiervorgang Physikalische Vorgänge bei der Dragierung Fehlerhafte Dragees Schnelldragierung Befilmung von Tabletten Allgemeines Schichtdicke Überzugsmaterialien Weichmacher Farbstoffe und -pigmente Techniken des Uberziehens von Formlingen Kesselfilmlackierung Tauchrohrverfahren, Tauchschwertverfahren Trommelcoating (Accela-cota )-Verfahren Wirbelschichtverfahren (Luftsuspensionsverfahren} Prüfung Kerne Überzogene Tabletten Kapseln Allgemeines Hartgelatinekapseln Herstellung der Leerkapseln Füllgut Füllen und Verschließen Weichgelatinekapseln Applikationsformen und Füllgut Herstellung Nachbehandlung von Kapseln Prüfung Perorale Depotarzneiformen Allgemeines Möglichkeiten der Wirkungsverlängerung Definitionen a Herstellungsverfahren Umhüllungsverfahren Einbettungsverfahren Überzugsverfahren Gerüstverfahren Spezielle Formlinge Manteltabletten Mehrschichttabletten Mischgranulattabletten Duplextabletten 331

5 12.6 Prinzipien der Freisetzungssteuerung Langsame Wirkstoffauflösung Errichtung von Diffusionsbarrieren Perorale Therapeutische Systeme Weitere Retardformen Wirkstofffreisetzung durch Diffusion aus festen Körpern Prüfung Methoden zur Simulation der ph-wert-veränderungen Akzeptanzkriterien für die Freisetzung aus festen peroralen Depotpräparaten Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzprüfung Rectalia Allgemeines Anforderungen an Suppositorienmassen und Suppositorien Suppositorienmassen Fette und fettartige Massen Wasserlösliche hochschmelzende Massen (Macrogole) 3« Wasserlösliche elastische Massen (Glycerol-Gelatine) Formulierung und Herstellung 3« Gießverfahren 3« Pressverfahren Hinweise zur Verarbeitung bestimmter Wirkstoffe Das Zäpfchen als disperses System Suspensionszäpfchen Lösungszäpfchen Dosiermethoden Dosierung unter Verwendung von Verdrängungsfaktoren Volumendosiermethoden Herstellungs-und Verpackungsverfahren Weitere rektale Arzneiformen Biopharmazeutische Aspekte Physiologische Verhältnisse im Rektum und ihr Einfluss auf die Bioverfügbarkeit Hinweise zur Verfügbarkeitsbeeinflussung Erfassung der /n-w'tro-wirkstofffreisetzung Prüfung Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen Zerfalls- und Erweichungszeit Druck- und Bruchfestigkeit 352 Ii» Vaginale Arzneiformen und Arzneiformen zum Einführen in Körperhöhlen Vaginale Arzneiformen Allgemeines Zubereitungen zur lokalen Anwendung Intravaginale und intrauterine therapeutische Systeme Arzneistifte und -Stäbchen 356 D HALBFESTE ARZNEIFORMEN 15 Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung Allgemeines Anforderungen an streichfähige Dermatika Einteilung und Aufbau von halbfesten Zubereitungen Salben Cremes Gele Pasten Umschlagpasten Herstellungstechnologie Allgemeines Halbfeste Zubereitungen mit suspendierten Wirkstoffen Halbfeste Zubereitungen mit gelösten Wirkstoffen Herstellung im Rezepturmaßstab Herstellung im industriellen Maßstab Verpackung, Haltbarkeit, Lagerung Biopharmazeutische Aspekte Haut und ihr Einfluss auf die Arzneistoffaufnahme Anwendungsbereiche und Vehikeleffekte wirkstofffreier Dermatika Penetrationsverbesserung Biopharmazeutische Charakterisierung von Dermatika 397

6 15.7 Prüfung halbfester Zubereitungen <» Inprozesskontrollen Ml Makroskopisches Erscheinungsbild, organoleptische Prüfungen Ml Ideologische Eigenschaften Ml » Partikelgröße M Thermoresistenz M Phasenlage Wasseraufnahmefähigkeit Wassergehalt Weitere Prüfungen Spezielle halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung M Hautschutzmittel M Sonnenschutzmittel M Anforderungen an halbfeste Zubereitungen für die nicht-dermale Anwendung... M Halbfeste Zubereitungen zur Anwendung am Auge M9 16 Pflaster ui 16.1 Allgemeines Aufbau Ml Klebmasse Mi Trägerstoffe Abdeckschicht Wirkstoffhaltige Pflaster und kutane Pflaster Transdermale Pflaster Allgemeines Membransysteme Matrixsysteme Mikroreservoirsysteme Haltbarkeit und Lagerung Prüfung 416 E FLÜSSIGE ARZNEIFORMEN 17 Lösungen Arzneiformen Mischungen Herstellung Abgabebehältnisse und Dosierung Biopharmazeutische Aspekte Prüfung Flüssige Zubereitungen zur nasalen Anwendung Flüssige Zubereitungen zur Anwendung am Ohr Emulsionen Allgemeines Emulsionstypen Instabilitätsphänomene und Stabilisierungsprinzipien Instabilität von Emulsionen Tenside, Emulgatoren Definition, Charakteristika amphiphiler Verbindungen, Grenzflächenaktivität HLB-Wert Erforderlicher" HLB-Wert Wirkungsweise von Emulgatoren Gemischte Emulgatorsysteme, Kompiexemulgatoren Stabilisierung mit einer dritten Phase Stabilisierung durch Quasiemulgatoren Phasenlage von Emulsionen Phaseninversion, Phaseninversionstemperatur Chemische und mikrobielle Stabilität Herstellungstechnologie Suspensionsmethode ( kontinentale Methode") Lösungsmethode ( englische Methode") Emulgiergeräte Prüfung Teilchengröße, Dispersitätsgrad Aufrahmen, Koaleszenz Emulsionstyp Suspensionen Allgemeines Herstellungstechnologie Physikalisch-chemische Aspekte DLVO-Theorie Benetzbarkeit der dispersen Phase, Flotation 446

7 XV Tenside und Peptisatoren als Dispergiermittel Sedimentbildung Stabilisierung durch makromolekulare und Viskositätserhöhende Zusätze Aufschüttelbarkeit des Sediments Partikelgrößenwachstum durch Umlösungsvorgänge Prüfung « Sedimentationsverhalten Teilchengrößen-, Dispersitäts- und weitere Prüfungen Mikro- und nanodisperse Systeme Allgemeines GewebsspezifischeArzneistoffapplikation Liposomen Aufbau und Zusammensetzung Herstellung Anwendung Ausblick Kolloidale Fettemulsionen Aufbau und Zusammensetzung Mikroemulsionen Nanopartikel als Wirkstoffträger Wirkstoff-Nanopartikel Mikropartikuläre Systeme Mikrosphärulen Mikrokapseln Parenteralia Allgemeines Forderungen an Injektions- und Infusionslösungen Behältnisse und Vorrichtungen für die parenterale Applikation Ampullen Nadelfreie Injektion Herstellung von Lösungen Lösungsmittel Ansatz der Lösungen Isotonische Lösungen Isohydrische Lösungen Stabilisierung Sterilisation Pyrogene Suspensionen zur Injektion Parenterale Depotarzneiformen Chemische Methoden Pharmazeutisch-technologische Methoden Implantierbare Therapeutische Systeme Therapeutische Systeme zur Infusionstherapie Biopharmazeutische Aspekte Spezielle Infusions- und Injektionslösungen Ringer-Lösung Neutralisierende Lösungen Zuckerlösungen Lösungen zur Elektrolyttherapie Grundlagen der Elektrolytinfusionstherapie Berechnung der Konzentration von Elektrolytlösungen Blutzubereitungen Plasmaersatzmittel und Plasmaexpander Allgemeines Gelatine Dextran Hydroxyethylstärke Zubereitungen zur parenteralen Ernährung Allgemeines Kohlenhydrate Aminosäuren Fett Herstellung Radiopharmaka Allgemeines Herstellung Konservierung Prüfung Hämodialyse und Peritonealdialyse- Lösungen Immunsera und Impfstoffe Zytostatika Prüfung Dichtigkeit Ungelöste Verunreinigungen, Partikelkontamination Weitere Prüfungen 491

8 22 Augenarzneien <» Allgemeines Augentropfen Wässrige Lösungen Ölige Lösungen Suspensionen Behältnisse und Aufbewahrung Augenbäder Oculare Therapeutische Systeme Kontaktlinsenpflegelösungen Kontaktlinsen Reinigung Kontaktlinsen als Wirkstoffträger Biopharmazeutische Aspekte Prüfung 501 F GASFÖRMIGE ARZNEIFORMEN 23 Inhalanda, Aerosole Inhalanda Zubereitungen zur Inhalation Aerosole Allgemeines Aerosolpackung, treibgashaltige Dosieraerosole Mehrphasenaerosole Füllen und Verschließen der Behältnisse Zweikammer-Druckgaspackungen Vernebier Pulverinhalatoren Mikrobiologische Anforderungen Prüfungen und gesetzliche Bestimmungen 515 G DURCH DROGENEXTRAKTION GEWONNENE ARZNEIFORMEN 2k Extrakte, Tinkturen, wässrige Auszüge Allgemeines Die Droge als Ausgangsmaterial für Arzneiformen Vorbehandlung der Droge Prinzipien zur Ausschaltung der Enzymaktivität (Drogenstabilisierung) Allgemeines Inaktivierung Irreversible Schädigung Die Droge als Vielstoffsystem Hinweise zur Überführung von Pflanzeninhaltsstoffen in Arzneiformen Pressverfahren Extraktionsverfahren Zerkleinerungsgrad der Drogen Angaben zur Löslichkeit und Stabilität pflanzlicher Inhaltsstoffe Prinzipien der Pflanzenextraktion Extraktionsphasen Mazeration und hiervon abgeleitete Extraktionsverfahren Perkolation und hiervon abgeleitete Extraktionsverfahren Arzneiformen Wässrige Drogenauszüge Tinkturen Extrakte 531 H GENERELLE ASPEKTE DER ARZNEIFORMUNG 25 Stabilität und Stabilisierung Methoden zur Stabilitätsbestimmung Allgemeines Langzeit-Haltbarkeitstest Beschleunigte Haltbarkeitstests 541

9 25.3 Physikalische Veränderungen Stabilitätsbeeinträchtigende Vorgänge Stabilisierungsmaßnahmen Chemische Veränderungen Allgemeines Hydrolytische Vorgänge Oxidative Vorgänge Sterische Umlagerungen Weitere Reaktionen Stabilisierungsmaßnahmen Mikrobielle Veränderungen Allgemeines Mikrobiologische Qualität pharmazeutischer Zubereitungen Konservierungsmittel Inkompatibilitäten Allgemeines Ionische Wechselwirkungen Kation-Anion-Wechselwirkungen Kation-Anion-Reaktionen mit Gelbildnern Reaktionen mitanionenaktiventensiden Überschreitung des Löslichkeitsprodukts durch gleichionigen Zusatz Unspezifische Wechselwirkung mit Elektrolyten Phenol-Ether-Wechselwirkungen Tensid-Tensid-Wechselwirkungen Löslichkeitsänderungen Ausfällung schwacher Säuren oder Basen durch ph-veränderung Ausfällung in Lösungsmittelmischungen Rekristallisation durch Bildung von Hydraten und Solvaten Umverteilungsvorgänge In grobdispersen Systemen In kolloiddispersen Systemen in molekulardispersen Systemen Inkompatibilitäten mit Metallverpackungen Vermeiden bzw. Beheben von Inkompatibilitäten Verpackungsmaterialien und -technologie Allgemeines Behältnismaterialien Glas Kunststoffe Metalle Behältnisse Behältnisse für feste Arzneiformen Behältnisse für halbfeste Arzneiformen Behältnisse für flüssige Arzneiformen Behältnisse für parenterale Zubereitungen Neu- und Weiterentwicklungen der Pharmatechnologien Nanosysteme Pharmazeutische Nanosysteme Andere Nanosysteme in der Pharmazie Trägersysteme in der Gentherapie Polymere als Trägersysteme Inhalationssysteme Trägersysteme für Peptid/Protein- Wirkstoffe Schmelzextrusion Individualisierte Therapiesysteme Systeme für individualisierte Dosierbarkeit Individualisierte Arzneistoffkombinationen Drucktechniken zur Herstellung von Arzneiformen Trägersysteme und Biotechnologie Veränderung des Aggregatzustands Eutektika Gasbildung Inkompatibilitäten mit Primärpackmittel Inkompatibilitäten mit Glas Inkompatibilitäten mit Kunststoffverpackungen 570

10 XVIII Inhaltsverzeichnis ANHANG Monographien über Darreichungsformen (in der Ph. Eur. Zubereitungen genannt) Arzneimittel-Vormischungen zur veterinärmedizinischen Anwendung (Präadmixta ad alimenta medicata ad usum veterinarium) Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen (Praeparationes liquidae peroraliae) Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung (Praeparationes liquidae ad usum dermicum) 608 h. Flüssige Zubereitungen zur kutanen Anwendung am Tier (Praeparationes liquidae veterinariae ad usum dermicum) Granulate (Granulata) Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung (Praeparationes molles ad usum dermicum) Kapseln (Capsulae) 6io 18. Zubereitungen in Druckbehältnissen (Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu) Zubereitungen zum Spülen (Praeparationes ad irrigationem) Zubereitungen zur Anwendung am Auge (Ophthalmica) Zubereitungen zur Anwendung am Ohr (Auricularia) Zubereitungen zur Inhalation (Inhalanda) Zubereitungen zur intramammären Anwendung für Tiere (Praeparationes intramammariae ad usum veterinarium) 623 2k. Zubereitungen zur nasalen Anwendung (Nasalia) Zubereitungen zur rektalen Anwendung (Rectalia) Wirkstoffhaltige Kaugummis (Masticabitia gummis medicata) 6ii 26. Zubereitungen zur vaginalen Anwendung (Vaginalia) Parenteralia (Parenteralia) Pulver zum Einnehmen (Pulveres perorales) Pulver zur kutanen Anwendung (Pulveres ad usum dermicum)..: Wirkstoffhaltige Schäume (Musci medicati) 6ifc 13. Stifte und Stäbchen (Styli) Tabletten (Compressi) Wirkstoffhaltige Tampons (Tamponae medicatae) Transdermale Pflaster (Emplastra transcutanea) Zubereitungen zur intrauterinen Anwendung für Tiere (Preparationes intra-uterinae ad usum veterinarium) Zubereitungen zur Anwendung in der Mundhöhle (Praeparationes buccales) 628 Vorschriften zur Herstellung homöopathischer konzentrierter Zubereitungen und zur Potenzierung) Urtinkturen Glycerolmazerate Flüssige Verdünnungen 632 k. Verreibungen Sonstige Zubereitungen Zubereitungen für Wiederkäuer (Praeparationes intraruminales) 618 Weiterführende Literatur Sachregister 637 Ausgewählte Publikationen 635 Die Autoren. 687 Quellenverzeichnis 636