Pharmakologische Therapie der Hypertonie

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1 Pharmakologische Therapie der Hypertonie Ulrich Kintscher* Charité - Universit atsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Berlin, Deutschland 1 Einleitung Das therapeutische Ziel einer modernen antihypertensiven pharmakologischen Therapie sollte die Senkung des kardiovaskul aren Gesamtrisikos mit Reduktion von Morbidit at und Mortalit at sein ( hochdruckliga.de, Deutsche Hochdruckliga 2014). F ur die Erreichung dieses Zieles sollte der Blutdruckwert in einen therapeutischen Zielbereich gelangen, der auf der Grundlage von großen Endpunktstudien definiert wurde und mit maximaler Risikoreduktion assoziiert ist. Bei allen Hypertonikern sollte der Blutdruck unter 140/90 mmhg eingestellt werden. Hiervon abweichend sind folgende Patientengruppen zu betrachten: Bei gebrechlichen alteren Patienten und bei Patienten alter als 80 Jahre wird ein systolischer Blutdruck zwischen 140 und 150 mmhg empfohlen; bei Patienten mit Niereninsuffizienz und begleitender Proteinurie (300 mg/d) sind systolische Werte <130 mmhg anzustreben und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist ein Zielwert von <140/85 mmhg definiert worden. Im Folgenden wird die pharmakologische Therapie der Hypertonie besprochen. Nach den Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga werden Antihypertensiva der ersten Wahl in 5 Hauptklassen unterteilt: Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Angiotensin-Typ1-Rezeptor (AT1R)-Antagonisten, Betablocker, Kalziumantagonisten und Diuretika) (s. Tab. 1). Bei nicht ausreichender Blutdrucksenkung mit den Antihypertensiva der 1. Wahl stehen weitere blutdrucksenkende Medikamente zur Verf ugung. Hierzu gehören Aldosteronrezeptorantagonisten, direkte Renin-Inhibitoren, Alphablocker, zentrale Antisympathotonika und direkte Vasodilatatoren (s. Tab. 2). 2 Blutdrucksenkende Medikamente Zun achst werden die verschiedenen blutdrucksenkenden Medikamentenklassen als Mittel der 1. Wahl und zus atzliche Antihypertensiva vorgestellt, im Anschluss daran allgemeine therapeutische Strategien und die Auswahlkriterien f ur einzelne Klassen. 2.1 Antihypertensiva der 1. Wahl ACE-Hemmer Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Durch Inhibierung der ACE-Aktivit at wird die Produktion des vasokonstriktorischen Angiotensin II reduziert. Es resultiert eine Vasodilatation mit Senkung des peripheren Gef aßwiderstands. Zus atzlich wird der Sympathikotonus gesenkt und die Aldosteronsekretion aus der Nebenniere reduziert, was zur Abnahme der renalen Natrium- und Wasserresorption f uhrt. ACE-Hemmer vermitteln direkte kardiovaskul are- und nephroprotektive Wirkungen (z. B. Hemmung der myokardialen und vaskul aren Hypertrophie, antifibrotisch, antiinflammatorisch). Durch Inhibierung des Abbaus von Bradykinin erhöhen ACE-Hemmer * ulrich.kintscher@charite.de Seite 1 von 7

2 Tab. 1 Beispiele f ur Antihypertensiva (Substanzklassen, Tagesdosis, Nebenwirkungen). (Aus und Kintscher/Mahfoud, DMW, 2015) Tagesdosis Substanz (mg) Nebenwirkungen ACE-Hemmer Benazepril 5 40 Hyperkali amie, trockener Reizhusten, Verschlechterung der Captopril 12,5 150 Enalapril 5 40 Lisinopril Perindopril 4 8 Ramipril 2,5 10 Nierenfunktion, angioneurotisches Ödem, Exanthem, Pruritus, Geschmacksstörung AT1R-Antagonisten Candesartan 8 32 Hyperkali amie, Verschlechterung der Nierenfunktion Irbesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Valsartan Betablocker Bradykardie, SA/AV-Blockierungen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Bronchokonstriktion, K altegef uhl an Extremit aten, M udigkeit/sedation, Beeinflussung des Glucosestoffwechsel Selektiv (b1) Atenolol Bisoprolol 5 10 Metoprolol Nebivolol Vasodilatierend Unselektiv (b1/b2) Carvedilol 12, Vasodilatierend Pindolol Propanolol Vasodilatierend Carvedilol 12,5 50 Nebivolol 5 10 Kalziumantagonisten Kopfschmerz, Knöchelödeme, Flush, Schwindel, Gefahr der Verst arkung von Angina Pectoris Dihydropyridine Amlodipin 5 10 Felodipin 2,5 10 Lercanidipin Nifedipin ret Non- + Bradykardie, AV-Blockierungen, Obstipation Dihydropyridine Diltiazem Verapamil (Fortsetzung) Seite 2 von 7

3 Tab. 1 (Fortsetzung) Diuretika Substanz Tagesdosis (mg) Nebenwirkungen Thiaziddiuretika Chlortalidon 12,5 50 Hypokali amie, Mg 2+ /Cl -Verlust, Dehydratation, Indapamid 1,25 2,5 Hydrochlorothiazid 12,5 25 Xipamid Schleifendiuretika (SD) Furosemid Piretanid 6 12 Torasemid 2,5 5 verminderte Glukosetoleranz, Harns auretention, Ca 2+ - Verlust (SD), Ca 2+ -Retention (Thiazide), Hörsch aden (SD), allergische Reaktionen die Bradykininspiegel, was zur Vasodilatation beitr agt, aber auch den unerw unschten trockenen Reizhusten vermitteln soll. Die Indikationen und Einsatzgebiete f ur ACE-Hemmer umfassen neben der arteriellen Hypertonie auch die chronische Herzinsuffizienz, Postmyokardinfarkt, kardiovaskul are Pr avention und die diabetische Nephropathie. Hier existieren f ur die Einzelsubstanzen Unterschiede AT1R-Antagonisten Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Durch kompetitiven Antagonismus wird die Bindung von Angiotensin II an den AT1R inhibiert. Die beschriebenen Angiotensin-II- Wirkungen werden blockiert und es resultiert: Vasodilation, Abnahme der Aldosteronsekretion = reduzierte Natrium- und Wasserresorption, Senkung des Sympathikotonus, kardiovaskul are und Nephroprotektion. Der Einsatz und die Indikationen f ur AT1R-Antagonisten sind mit denen der ACE-Hemmer vergleichbar: arterielle Hypertonie, chronische Herzinsuffizienz, Postmyokardinfarkt, kardiovaskul are Pr avention und diabetische Nephropathie. Alle AT1R-Antagonisten sind zur Behandlung der arteriellen Hypertonie zugelassen. Die weiteren Indikationen sind substanzspezifisch Betablocker Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Durch kompetitiven Antagonismus wird die Bindung von Katecholaminen an Betarezeptoren inhibiert. Die antihypertensiven Wirkmechanismen von Betablockern sind komplex und schließen die Senkung des Herzzeitvolumens, die Reduktion der Reninfreisetzung und Abnahme des zentralen Sympathikotonus ein. Man unterscheidet b1-selektive Betablocker, von unselektiven (b1/b2-blocker) und vasodilatierenden Betablockern. Neben der arteriellen Hypertonie werden Betablocker bei folgenden Indikationen substanzspezifisch eingesetzt: koronare Herzkrankheit, Postmyokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, supraventrikul are/ventrikul are Herzrhythmusstörungen sowie bei hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, hyperkinetischem Herzsyndrom, Hyperthyreose, Tremor, Angstzust anden, Glaukom oder Migr aneprophylaxe Kalziumantagonisten Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Durch Bindung an spannungsabh angige L-Typ-Kalziumkan ale wird der Einstrom von Kalzium in die Zelle blockiert. In der glatten Gef aßmuskulatur f uhrt dies zur Relaxation mit einhergehender Vasodilatation, Senkung des peripheren Seite 3 von 7

4 Tab. 2 Zus atzliche Antihypertensiva (Substanzklassen, Tagesdosis, Wirkungsmechanismus, Nebenwirkungen). (Aus Substanz Tagesdosis (mg) Wirkungsmechanismus/Besonderheiten Nebenwirkungen Aldosteronantagonisten Spironolacton Kompetitive Hemmung des Mineralokortikoidrezeptors > Hemmung Na + -Resorption > Zunahme der Diurese/antifibrotisch/antihypertroph Direkte Renininhibitoren Aliskiren Reduktion Plasmareninaktivit at > Abnahme von AngI/AngII- Produktion > Blutdrucksenkung s. auch AT1R-Blocker/Kombination mit ACE-H oder AT1R-B nicht empfohlen! Alphablocker Kompetitiver Antagonismus an a1-rezeptoren > Vasodilation > Blutdrucksenkung Zentrale Antisympathotonika Doxazosin 1 8 Prazosin 0,5 20 Urapidil Zus atzliche Stimulation zentraler Serotoninrezeptoren Senkung des Sympathikotonus durch: Clonidin 0,075 0,9 Stimulation pr asynaptischer a2-rezeptoren im ZNS/Stimulation zentraler Imidazolrezeptoren Hyperkali amie, Gyn akomastie, Impotenz, Amenorrhö, Hirsutismus Hyperkali amie, Diarrhö Orthostatische Dysregulation, Tachykardie, M udigkeit, Kopfschmerzen Bradykardie, M udigkeit/ Sedierung, Mundtrockenheit Methyldopa Stimulation pr asynaptischer a2-rezeptoren im ZNS Orthostat. Dysregulation, Na + / H2O-Retention, M udigkeit/ Sedierung Moxonidin 0,2 0,6 Stimulation zentraler Imidazolrezeptoren M udigkeit/sedierung, Mundtrockenheit Direkte Vasodilatatoren Dilatation von Arteriolen > Reduktion peripherer Gef aßwiderstand > Blutdrucksenkung Orthostatische Dysregulation, Kopfschmerz, Reflextachykardie, Ödeme Dihydralazin Lupus erythematodes- ahnliche Symptome Minoxidil Öffnung von K + -ATP-Kan alen Hypertrichosis, Perikarderguss Seite 4 von 7

5 Gef aßwiderstands und Blutdrucksenkung. Zur antihypertensiven Behandlung werden im Wesentlichen gef aßselektive Kalziumantagonisten der Dihydropyridin-Gruppe (Nifedipin-Typ) mit langsamem Wirkungseintritt und langer Wirkdauer verwendet. Diese sind abzugrenzen von den sog. kardioselektiven Non-Dihydropyridinen (Benzothiazepine (Diltiazemtyp); Phenylalkylamine (Verapamil-Typ), die neben einer Gef aßwirkung den Kalziumeinstrom am Sinusknoten, AV-Knoten und Arbeitsmyokard reduzieren und eine negativ chronotrope, negativ dromotrope und negativ inotrope Wirkung entfalten. Non-Dihydropyridine werden haupts achlich bei supraventrikul aren Herzrhythmusstörungen und bei der Intervalltherapie der koronaren Herzkrankheit eingesetzt Diuretika Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Diuretika hemmen den carriervermittelten Ionentransport in der Niere. Zur Blutdrucksenkung werden haupts achlich Thiaziddiuretika oder seltener Schleifendiuretika eingesetzt. Thiaziddiuretika oder thiazid ahnliche Substanzen hemmen im proximalen Teil des distalen Tubulus den Na + /Cl -Cotransporter. Es resultiert zun achst eine gesteigerte Diurese (maximal % des Glomerulumfiltrats), eine Abnahme des intravasalen Volumens und die Blutdrucksenkung. Bei chronischer Anwendung kommt es zur Normalisierung des intravasalen Volumens und einer Reduktion des peripheren Gef aßwiderstands, so dass die Blutdrucksenkung aufrechterhalten wird. Schleifendiuretika inhibieren einen Na + /2Cl /K + -Transporter im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife. Die erzeugte Diurese ist weitaus st arker als bei Thiaziddiuretika (maximal % des Glomerulumfiltrats), wobei die blutdrucksenkende Wirkung vergleichbar ist. Schleifendiuretika werden in der antihypertensiven Therapie im Wesentlichen bei Patienten mit begleitender Niereninsuffizienz eingesetzt. Weitere Einsatzgebiete f ur Diuretika sind: akute/chronische kardiale, renale oder hepatogene Ödeme, akutes/chronisches Nierenversagen, forcierte Diurese bei Intoxikationen (SD) (Tab. 1 und 2). 3 Klinisch therapeutische Aspekte Im Vordergrund der Therapie steht die Blutdrucksenkung per se, die unabh angig von der verwendeten Medikamentenklasse das kardiovaskul are Gesamtrisiko positiv beeinflusst. Die Auswahl der einzelnen Klassen orientiert sich an differentialtherapeutischen Überlegungen einschließlich bestehenden Endorgansch aden oder Begleiterkrankungen (Tab. 3) sowie an Kontraindikationen und Nebenwirkungen der Substanzen (s. Tab. 1 und 2). Die antihypertensive Therapie kann als Monotherapie mit folgender Dosissteigerung oder als prim are, niedrigdosierte Kombinationstherapie begonnen werden. Eine Kombinationstherapie sollte sofort eingeleitet werden, wenn der Blutdruck >160/100 mmhg (Grad 2/3) betr agt oder ein hohes/sehr hohes kardiovaskul ares Risiko hat. Zum Erreichen der Zielblutdruckwerte ist heute meistens eine Kombinationstherapie notwendig, so dass die Diskussion uber die richtige Monotherapie an Bedeutung verliert. Laut den Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga sind die in Abb. 1 dargestellten Kombinationen zu empfehlen. Die antihypertensive medikamentöse Behandlung ist eine lebenslange Therapie, die eine kontinuierlich hohe Compliance erfordert. Vereinfachte Therapieschemata mit langwirksamen und nebenwirkungsarmen Pr aparaten können die Compliance erhöhen und sollten daher pr aferentiell eingesetzt werden. Seite 5 von 7

6 Tab. 3 Antihypertensive Differenzialtherapie. (Nach ESH/ESC-Leitlinien 2013 in Mancia et al. 2013; Pocketleitlinien DHL/DGK 2014 in Deutsche Hochdruckliga 2014) Antihypertensiva der 1. Wahl Endorgansch aden Linksventrikul are Hypertrophie ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist, Kalziumantagonist Asymptomatische ACE-Hemmer, Kalziumantagonist Atherosklerose Mikroalbuminurie ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist Chronische Niereninsuffizienz ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist (egfr ml/min/1,73 m 2 KOF) Begleiterkrankungen Zustand nach Schlaganfall Jedes Antihypertensivum Zustand nach Myokardinfarkt ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist, Betablocker Angina pectoris Betablocker, Kalziumantagonist Chronische Herzinsuffizienz ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist, Betablocker, Diuretika, Aldosteronantagonisten Vorhofflimmern Zu erw agen: ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist, Betablocker oder Aldosteronantagonisten Vorhofflimmern, Pr avention, Betablocker, Kalziumantagonist (Non-Dihydropyridin) Frequenzkontrolle Chronische Nierenerkrankung ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist (egfr <30 ml/min/1.73 m 2 KOF) pavk ACE-Hemmer, Kalziumantagonist Isolierte systolische Hypertonie Diuretikum, Kalziumantagonist Diabetes mellitus ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist Metabolisches Syndrom ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist, Kalziumantagonist Schwangerschaft Methyldopa, Betablocker, Kalziumantagonisten Farbige Patienten Diuretikum, Kalziumantagonisten Seite 6 von 7

7 Abb. 1 Empfohlene Kombinationen von Antihypertensiva. (Pocketleitlinien DHL/DGK 2014 in Deutsche Hochdruckliga 2014) Literatur Deutsche Hochdruckliga e.v. (2014). Pocketleitlinien f ur das Management der arteriellen Hypertonie Zugegriffen am Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F (2013) 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 31: doi: /01. hjh cc Kintscher U, Mahfoud F (2015) Hochdrucktherapie Dtsch Med Wochenschr; 140 online www. fachinfo.de. Zugegriffen am Seite 7 von 7