EXPERTEN KOMMENTIEREN ONKOLOGISCHE KONGRESSE

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1 EXPERTEN KOMMENTIEREN ONKOLOGISCHE KONGRESSE AUSGABE 2 ESMO HIGHLIGHTS Ausgewählte Highlights zur Supportivtherapie und gynäkologischen Onkologie

2 EDITORIAL Sehr geehrte Kollegin, sehr geehrter Kollege, nachdem TESARO gemeinsam mit Ärzten aus unterschiedlichen Fachrichtungen bereits nach dem ASCO eine kurze Berichterstattung in Form einer Kongress-Highlights-Broschüre erstellt hat, folgt nun in dieser Reihe der Kongressberichte eine Zusammenstellung der ESMO-Highlights. Das Meeting des ESMO fand Anfang September in Madrid statt und erreichte mit etwa Besuchern neue Rekordzahlen. Zehn Kolleginnen und Kollegen haben sich vor Ort mit einigen Schwerpunkten der gynäko-onkologischen Therapie, aber auch der Supportiv- und Palliativtherapie, dem Umgang mit Nebenwirkungen und zerebralen Metastasen auseinandergesetzt und in einem Kurzbericht für Sie zusammengefasst, um Ihnen die neuesten Forschungsergebnisse und deren mögliche Auswirkungen auf die ärztliche Praxis vorzustellen. Auch wenn eine Broschüre als Medium naturgemäß nicht interaktiv sein kann, ist uns sehr an einem offenen und transparenten Dialog mit Ihnen gelegen. Sprechen Sie uns daher gerne an. Fragen und Anregungen sind uns sehr willkommen, um ein positives und gemeinsames Miteinander zu schaffen. Ich freue mich auf die Zusammenarbeit mit Ihnen! Herzlichst, Ihr Andreas Konieczny DR. MED. ANDREAS KONIECZNY MEDIZINISCHER DIREKTOR TESARO DEUTSCHLAND, ÖSTERREICH, SCHWEIZ

3 INHALT Wissenschaftliche Berichte BRCAness & zielgerichtete Therapieansätze 04 im Bereich der gynäkologischen Onkologie Priv.-Doz. Dr. med. Guido Bisping Early Breast Cancer 08 Priv.-Doz. Dr. med. Dörte Lüdders Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) 12 Priv.-Doz. Dr. med. Max Dieterich Therapie des Ovarialkarzinoms 16 Dr. med. Ahmed El-Balat Highlights der gynäkologischen Onkologie 19 Dr. med. Jacek Grabowski Hirnfiliae und Leptomeningeale Filiae 22 Priv.-Doz. Dr. med. Dominique Finas Vomiting/CINV 26 Prof. Dr. med. habil. Christoph Reuter Komplikationen und Toxizitäten von Immuntherapien: 30 Tipps für die tägliche Praxis Paula Spring Supportive and Palliative Care 34 Priv.-Doz. Dr. med. Anne Letsch Metastasiertes Mammakarzinom (HR+ oder HER+) 38 Priv.-Doz. Dr. med. Christian M. Kurbacher Hinweise Impressum Rechtliche Hinweise 43 3

4 Wissenschaftlicher Bericht BRCANESS & ZIELGERICHTETE THERAPIEANSÄTZE IM BEREICH DER GYNÄKOLOGISCHEN ONKOLOGIE BRCAness: Implikationen für zielgerichtete molekulare Ansätze Perspektiven heute und morgen Auf dem diesjährigen ESMO Kongress zeigten mehr als 70 Beiträge über BRCA-assoziierte Tumorerkrankungen zu Diagnostik und Epidemiologie die zunehmende Bedeutung dieser molekular definierten Entitäten in der gynäkologischen Onkologie auf, insbesondere zu daraus abgeleiteten zielgerichteten Therapieansätzen. HRD, PARP, BRCA-Mutationen und PARP-Inhibition (PARPi) PARP-Inhibitoren provozieren DNA-Doppelstrangbrüche, die aufgrund von BRCA-Defizienz (bzw. homologer Rekombinationsreparatur [HR]-Defizienz, HRD) nicht repariert werden können. Die Folge ist die sog. synthetische Letalität. K. Gelmon aus Vancouver und J. Jonkers aus Amsterdam erörterten die Mechanismen der DNA-Reparatur, der PARP-Inhibition und Effekte von PARP-Inhibitoren bei BRCA-Mutationen bei Tumorerkrankungen. Daneben wurde von Gelmon die detaillierte duale Wirkung verschiedener PARP-Inhibitoren beleuchtet, die sich in ihrer enzymatisch-katalytischen und PARP-abfangenden (trapping) Potenz unterscheiden. Jonkers und L. Van T Veer unterstrichen den Bedarf an HRD-Biomarkern, um die genomische Instabilität besser zu charakterisieren und Patienten, die für eine erfolgversprechende PARP-Inhibitor-Therapie qualifizieren, sicherer zu identifizieren. PARP-Inhibition beim rezidivierten platinsensiblen high-grade serösen Ovarialkarzinom (HGS-OC) C. Gourley aus Edinburgh skizzierte die Optionen der PARP-Inhibition beim rezidivierten platinsensiblen Ovarialkarzinom und fokussierte auf die Subgruppen in der ENGOT-OV16/NOVA-Studie (Niraparib-Erhaltung vs. Placebo). Die Gruppe der HRD+ sbrcamut HRD+ BRCAwt Progression-free Survival (%) Niraparib Placebo Progression-free Survival (%) Niraparib Placebo Time Since Randomization (months) Time Since Randomization (months) ENGOT-OV16/NOVA-Studie 4

5 Priv.-Doz. Dr. med. Guido Bisping Rheine HRD+ Patientinnen mit einer somatischen BRCA-Mutation (HRD+ sbrcam) erreicht mit Niraparib eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, HR 0.27). Bemerkenswerterweise erreicht die Gruppe der HRD+ BRCAwt Patienten einen ähnlichen PFS-Vorteil (HR 0.38), während die Trennung der Kurven in der HRD negativen Gruppe knapper ausfiel (HR 0.58). Gelmon und Gourley adressierten die Bedeutung der richtigen Patientenselektion für diese zielgerichteten Therapieansätze: diese sind das platinsensible rezidivierte seröse Ovarialkarzinom (HGSOC) und das triple-negative Mammakarzinom (TNBC, mit Keimbahn-BRCA-Mutationen oder mit homologer Rekombinationsreparatur-Defizienz (HRD+ = BRCAness). Gourley fasste in seinem Beitrag zusammen, dass es eine klare Evidenz für eine Wirksamkeit von PARP-Inhibition als zielgerichtete Therapie außerhalb der definierten BRCA-Mutationen gibt (= HRD-positive Tumore). Dies erfordere eine prospektive Identifizierung von Patienten, die künftig von dieser zielgerichteten Therapie profitieren könnten. Weitere Beiträge zu Subgruppenanalysen der SOLO2-Studie (Olaparib in der Erhaltungstherapie beim rezidivierten platinsensiblen serösen Ovarialkarzinom) zeigten, dass es keine Beeinflussung der Effektivität von Olaparib durch die Zahl der verabreichten Therapielinien gab (Penson, R, Poster #932PD). Ferner konnte mit Olaparib nicht nur eine Verbesserung des PFS in der Erhaltungstherapie erreicht, sondern auch eine anti-tumoraktivität bei messbarer Erkrankung gezeigt werden (Oza, A, Poster #965P). J. Ledermann aus London stellte die ARIEL3- Studie vor, in der gezeigt werden konnte, dass Rucaparib in der Erhaltungstherapie des rez. HGS-OC im Vergleich zu Placebo signifikant das PFS in allen Subgruppen verbessern konnte (neben BRCAm und HRD+ auch BRCAwt OC, LOH high and low). Darüber hinaus konnte bei messbarer Erkrankung eine Reduktion der Tumorlast nachgewiesen werden. Die häufigsten Nebenwirkungen der Rucaparib-Behandlung werden mit Übelkeit und Erbrechen, Asthenie und Anämie angegeben. Die Phase-III-Studie ARIEL4 vergleicht bei Patientinnen mit rezidiviertem BRCA1- oder BRCA2-mutiertem, fortgeschrittenem Ovarialkarzinom den PARP-Inhibitor Rucaparib mit Chemotherapie (Kristeleit, RS, Poster #988TiP). Die Patientinnen (n = 345) erhalten mit einer 2:1-Randomisierung entweder zweimal täglich 600 mg Rucaparib (n = 230) oder die Chemotherapie (n = 115). Platin-refraktäre und partiell platinsensible Patientinnen erhalten entweder Rucaparib oder wöchentliches Paclitaxel. Patientinnen mit platinsensibler Erkrankung werden entweder mit Rucaparib oder einer platinbasierten Chemotherapie behandelt. Ein Crossover der Chemotherapie-Patientinnen nach Progress ist möglich, der primäre Endpunkt ist das PFS. Mammakarzinom: BRCAmut, TNBC und BRCAness S. Delaloge aus Paris trug die ermutigenden Daten zur PARP-Inhibition bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms vor. Hier qualifizieren insbesondere drei Zielgruppen für eine PARP-Inhibitor-Therapie: 1. Patienten mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen (OlympiAD-Trial, Phase III: Olaparib 300 mg BID vs. Chemotherapie nach Ermessen des Behandlers, PFS 7.0 vs

6 KOMMENTAR DES EXPERTEN Die Hemmung des Enzyms Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP) ist ein zielgerichtetes molekulares Wirkprinzip, das sich in der Behandlung des rezidivierten, platinsensiblen Ovarialkarzinoms in den letzten Jahren als vielversprechend erwiesen hat. Die Nebenwirkungen einer derartigen Therapie sind überschaubar, die Lebensqualität der behandelten Patienten ist in der Regel gut bzw. verbessert. In Deutschland ist derzeit ein PARP-Inhibitor (Olaparib) zugelassen, während in den USA drei PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib, Niraparib) in unterschiedlichen Therapiesituationen für die Behandlung des Ovarialkarzinoms zur Verfügung stehen. Olaparib ist in Deutschland als Erhaltungstherapie für Patienten mit platinsensiblem Rezidiv und Ansprechen auf eine platinbasierte Therapie bei Nachweis einer BRCA-Mutation (gbrca1/2 oder sbrca) etabliert. Rucaparib ist in den USA bei BRCA-mutierten Patientinnen nach 2 Vortherapien zugelassen. Niraparib ist in den USA für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit platinsensiblem Rezidiv und Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie zugelassen. Für Europa hat das CHMP (Ausschuss der EMA) eine positive Beurteilung für den Zulassungsantrag von Niraparib unabhängig vom BRCA-Status gegeben (platinsensitives Rezidiv eines high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie). Heute befinden sich bereits 5 PARP-Inhibitoren zur Behandlung von Patienten mit gbrca+ metastasiertem Mammakarzinom in teils vielversprechender klinischer Prüfung. Weitere Indikationen für solide Tumorerkrankungen, die eine sog. BRCAness aufweisen, werden folgen (Prostata-, Pankreas-, Kolonkarzinom). Sicher werden in Zukunft PARP-Inhibitoren mit klassischer Chemotherapie wie auch mit anderen zielgerichteten Ansätzen kombiniert werden. Das zunehmend komplexer werdende Verständnis der Tumormolekularpathologie erfordert in der Praxis eine umsichtige und auch kostenintensive Diagnostik. Eine sorgfältige molekulare Analytik zur Identifizierung von Patienten, die von diesen substantiellen neuen Therapien profitieren, rückt zunehmend in den Vordergrund. PRIV.-DOZ. DR. MED. GUIDO BISPING LEITENDER ARZT DER SEKTION HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE MEDIZINISCHE KLINIK I, MATHIAS SPITAL RHEINE

7 FAZIT FÜR DIE PRAXIS BRCANESS & ZIELGERICHTETE THERAPIEANSÄTZE IM BEREICH DER GYNÄKOLOGISCHEN ONKOLOGIE Mon., p <.001 mit verbessertem QoL- Score Olaparib-Arm, s. auch Robson, M Poster #290P, und BROCADE 2-Trial, Phase II: Veliparib, dreiarmiges Design Carboplatin/Paclitaxel +/- Veliparib und Veliparib + TMZ mit einer signifikant verbesserten ORR in der mit Veliparib behandelten Gruppe, p =.027), 2. alle TNBCs (Veliparib neoadjuvant: I-SPY 2- Trial: vorausgeschätzte pathologische komplette Response (pcr): Veliparib+ Carboplatin 51% vs. 26% im Kontrollarm) und Patienten mit BRCA-assoziierten Tumorerkrankungen profitieren von einer zielgerichteten Therapie mit PARP- Inhibitoren. Es gilt Patienten, die für eine erfolgversprechende PARP-Inhibitor-Therapie qualifizieren, sicher zu identifizieren. Hierzu sind neben der Testung auf das Vorliegen einer BRCA-Mutation weitere Biomarker erforderlich, die genomische Instabilität und die Defizienz homologer Reparaturmechnismen (HRD) gut erfassen. Darüber hinaus wurden in der NOVA-Studie Daten gezeigt, die einen breiten Einsatz von Niraparib unabhängig vom BRCA-Status ermöglichen werden. 3. die Gruppe mit einer BRCAness des Karzinoms. Ausblick: Weitere Kombinations - thera pien mit PARPi J. S. de Bono aus London gab einen Ausblick für eine mögliche künftige klinische Implementierung von PARP-Inhibitoren beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mkrpc) und Pankreasadenokarzinom. Er stellte die möglichen Kombinationsstrategien einer PARP-Inhibition z.b mit DNA-schädigender Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichteten Zellzyklus Checkpoint-Inhibitoren, anti-angiogenen Strategien (anti-vegf) oder auch Immuntherapeutika vor. Hierzu lieferte eine Phase-I-Studie mit einer Kombination von Durvalumab (anti-pd-l1), Olaparib und Cediranib (anti-vegfr1-3) bei rezidivierenden Tumorerkrankungen erste ermutigende Daten. Das Regime war wirksam bei rezidivierten platinsensiblen Ovarialkarzinomen unabhängig vom Nachweis einer BRCA-Mutation (Zimmer, A, Poster #390P) Die PAOLA-1-Studie vergleicht Olaparib und Bevacizumab mit Placebo und Bevacizumab als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, nachdem diese in der Erstlinien eine Platin-basierte Chemotherapie plus Bevacizumab erhalten hatten. In der französischen Kohorte wurde gezeigt, dass die Tumor-BRCA-Testung und die Keimbahn-BRCA-Testung eine hohe Konsistenz aufweisen, dennoch fanden sich 6% de novo somatische BRCA-Mutationen im Tumor (Callens, C, Poster #935PD). J. Vansteenkiste aus Leuven skizzierte im ESMO Colloquium eine Vision künftiger Kombinationen zielgerichteter Therapien, Immuntherapien (Checkpoint-Inhibitoren) und epigenetischen Ansätzen auch im Bereich gynäkologischer Tumore. 7

8 Wissenschaftlicher Bericht EARLY BREAST CANCER Adjuvante Therapie mit Neratinib Die ExteNET-Studie untersuchte die erweiterte adjuvante Therapie mit Neratinib über 12 Monate nach abgeschlossener adjuvanter Trastuzumabbehandlung beim HER2neu positiven Mammakarzinom. Für das Gesamtkollektiv konnte eine absolute Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens von 2,5% gezeigt werden, bei den triple-positiven Patientinnen sogar von 4,4%. Patientinnen, die innerhalb eines Jahres nach abgeschlossener Trastuzumabtherapie mit Neratinib behandelt wurden, zeigten ein besseres krankheitsfreies Überleben im Vergleich zu den Patientinnen, die erst nach über einem Jahr mit Neratinib behandelt wurden. Die Daten zum Gesamtüberleben werden 2019 erwartet. Die häufigste Nebenwirkung war Diarrhoe, die eine prophylaktische Therapie mit Loperamid notwendig macht. Im folgenden Bild wird der anzunehmende Einsatz im klinischen Setting dargestellt. (Grafik 1) Neoadjuvante Therapie mit CDK4/6- Inhibitoren Beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom wurden die neoadjuvanten Daten der NeoPal- (3xFEC + 3xDOC vs. Letrozol + Palbociclib) und LORELEI- (Letrozo + Talesilib vs. Letrozol) Studie vorgestellt. In beiden Studien erfolgte der Einsatz eines CDK4/6-Inhibitors in der neoadjuvanten Situation. Zwar konnte in beiden Studien ein geringes Ansprechen gezeigt werden, allerdings war die neoadjuvante Therapie mit 19 bzw. 16 Wochen zu kurz, um den vollen Effekt der CDK4/6-Inhibitoren aufzuzeigen. Eine Auswirkung auf die tägliche Praxis zeigte sich hier nicht. Biosimilars Im adjuvanten Setting des HER2neu positiven Mammakarzinom wurde unter anderem der nun zeitnahe für uns in Deutschland relevante Einsatz von Biosimilars folgendermaßen in einer Posterdiskussion kommentiert: Das Biosimilar Trastuzumab ist genauso effizient und sicher wie das Original. Möglicher Einsatz von Neratinib im klinischen Setting Grafik 1 Höheres Risiko Chemotherapie plus 1 Jahr Trastuzumab/Pertuzumab HER2+ Early breast cancer Adjuvant HR- HR+ Geringeres Risiko Chemotherapie plus 1 Jahr Trastuzumab Risiko-basiert: Neratinib für 1 Jahr Neoadjuvant Chemotherapie plus Trastuzumab/Pertuzumab Kein pcr Neratinib für 1 Jahr 8

9 Priv.-Doz. Dr. med. Dörte Lüdders Oldenburg Therapie des frühen HER2neu positiven Mammakarzinoms Grafik 2 HER HER Standardtherapie HER Zielpopulation Neoadjuvante Therapie OP pcr/npcr HER HER Deeskalationstherapie HER Standardtherapie Kein pcr HER Experimentelle Therapie Laut Autoren besteht nun mit der Einführung dieser Biosimilars die Hoffnung das Medikament freier zugänglich zu machen, da sie Kosten einsparen können. Eskalation oder Deeskalation Auch war erneut die spannende Frage der Eskalations- und Deeskalationstherapie des frühen HER2neu positiven Mammakarzinoms Bestandteil des Kongresses. Hier werden weitere Studien folgen wie z.b. die PherGain-Studie oder KRISTINE-Studie, die klären sollen, welche Patientin nach einer neoadjuvanten Therapie je nach pcr von einer Deeskalations-, Eskalations oder der Standardtherapie profitiert. (Grafik 2) Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) Tumor-infiltrierende Lymphozyten des Tumorgewebes sind immer mehr Gegenstand der Wissenschaft, um das Ansprechen einer Therapie wiederzugeben, aber auch die Prognose der Tumorerkrankung. In der PAMELA-Studie konnte gezeigt werden, dass das Vorhandensein von TILs am Tag 15 einer neoadjuvanten Therapie mit Trastuzumab und Lapatinib ohne Chemotherapie ein unabhängiger prädiktiver Marker der pcr beim frühen HER2neu positiven Mammakarzinom ist. Therapieentscheidung beim luminalen Mammakarzinom Bei der Therapie des luminalen Mammakarzinom stellt sich gerade bei den intermediate-risk-patientinnen immer wieder die Frage, ob die Patientinnen von einer Chemotherapie profitieren oder ob eine alleinige endokrine Therapie ausreicht. Neben den klassischen immunhistologischen und histopathologischen Markern werden immer mehr die Genexpressionstests für die Entscheidung einer weiteren Therapie bei intermediate-risk-patientinnen herangezogen. Diese Tests haben eine gute Aussagekraft bezüglich des frühen Wiederauftretens der Erkrankung, aber nur wenig Aussagekraft bezüglich des 9

10 KOMMENTAR DER EXPERTIN Insgesamt gab es zum frühen Mammakarzinom nicht viel Neues. Vieles konnte nochmals bestätigt werden und sollte uns gerade auch im Hinblick auf die nun zum Ende des Jahres zugelassen Biosimilars zuversichtlich stimmen. Spannend bleibt es weiter beim HER2neu positiven Mammakarzinom, gerade für den klinischen Alltag in Bezug auf die Deeskalationsund Eskalationstherapie der HER2neu gerichteten Therapie. Vermutlich wird dies aber noch Zeit brauchen bis die entsprechenden Studienergebnisse vorliegen und es entsprechende Therapieschemata gibt. Bei den luminalen Mammakarzinomen wird es ebenfalls noch dauern, bis es sichere Verfahren gibt, die die Vorhersagekraft eines Rückfallrisikos auch über fünf Jahre hinaus widerspiegeln und eine Aussage treffen lassen, welche Patientinnen eher von einer erweiterten endokrinen Therapie oder doch einer Chemotherapie profitieren. Spannend bleibt auch die Fragestellung, ob der Einsatz eines CDK4/6-Inhibitors in der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie weiterverfolgt wird. PRIV.-DOZ. DR. MED. DÖRTE LÜDDERS FACHÄRZTIN FÜR GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE KLINIKUM OLDENBURG

11 FAZIT FÜR DIE PRAXIS EARLY BREAST CANCER Wiederauftretens der Erkrankung nach 5 Jahren und ob diese Patientinnen eventuell von einer erweiterten HRT oder einer Chemotherapie profitieren. Nichtsdestotrotz wird es in den nächsten Jahren weiterhin Bestandteil der Wissenschaft sein an der Vorhersagekraft dieser Tests zu arbeiten. Erste Ergebnisse zeigen hier die PLAN-B-Studie und die ADAPT-Studie. Letztere, wie auch die POETIC-2-Studie laufen noch. In der noch laufenden ADAPT-Studie wird anhand der Veränderung des Proliferationsmarkers Ki67 durch eine neoadjuvante endokrine Therapie die Entscheidung getroffen, ob eine Chemotherapie oder eine alleinige endokrine Therapie bei der intermediate-risk-patientin ausreicht. Die POETIC-2-Studie geht noch einen Schritt weiter und möchte je nach Veränderung des Proliferationsmarkers die Patientinnen in entsprechend weitere Therapiearme mit zugeordneten Medikamenten unterteilen. Auch in der Adjuvants bleiben CDK4/6- Inhibitoren Bestandteil von Studien. Biosimilars sind effizient und sicher. Spannend bleibt weiterhin die Eskalation und Deeskalation beim frühen HER2neu positiven Mammakarzinom. Beim luminalen Mammakarzinom werden Genexpressiontest weiterhin ein wichtiger Bestandteil der Wissenschaft sein, um eine Aussagekraft für das Wiederauftreten der Erkrankung zu machen. 11

12 Wissenschaftlicher Bericht THERAPIE DES TRIPLE-NEGATIVEN MAMMAKARZINOMS (TNBC) Das triple-negative Mammakarzinom bleibt weiter eine Herausforderung. Einzig und allein auf DNA-Basis gibt es bei den BRCA1/2-mutierten Patientinnen Aussicht auf eine Verbesserung der Therapie durch die PARP-Inhibitoren (PARPi). Eine Subgruppenanalyse der OlympiAD-Studie unterstrich das gute Ansprechen des PARPi Olaparib als eigenständige Therapie auch bei Patientinnen mit 2 Metastasierungsorten sowie viszeralen Metastasen (Abb. 1). PARPi stellen im Vergleich zur Chemotherapie eine gute Therapieoption auch bei Patientinnen mit hoher Tumorlast dar. intertumorale Heterogenität. Auf Proteinebene können Oberflächenmarker wie LIV1, TROP2, PTK7 oder gpnmd neue Angriffsflächen für Antikörper darstellen. Die Rolle der Immuntherapie bei TNBC ist weiter nicht geklärt. Rolle der TILs Daten aus der KEYNOTE-86 präsentiert von S. Loi lassen vermuten, dass ein hohes Level an TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) insbesondere in der 1st-Line-Therapie als ein Surrogatmarker für eine bestehende Antitumor-Immunität dienen können. OlympiAD: Further efficacy outcomes N=233 pts evaluable for ORR RECIST 1.1 (blinded independent central review) Olaparib 300 mg bd (n=167) Chemotherapy TPC (n=66) PD SD PR CR PD SD PR CR Patients, % Median response onset Olaparib: 47 days TPC: 45 days Median best % change from basline (target lesions) Olaparib: 45.1% TPC: 14.8% #243PD, Delaloge S et al Subgruppenanalyse der OlympiaAD-Studie: Mediane Veränderung der Tumorgröße: 45,1% PARPi und 14,8% in der TPC-Gruppe Fabrice André zeigte zukunftsträchtige Therapieoptionen auf. So unterscheiden wir heute grob vier Klassen des TNBC: auf Genexpressions-, DNA-, Protein- und immunologischer Ebene. Auf Genexpressionsebene differenzieren wir Mutationsprozesse (BRCA, HRD, ATM, ATR, PALB), genomische Alterationen (PIK3CA in LAR Subtypen) und die Hohe Levels an TILs scheinen im Gegensatz zu niedriger Anzahl von TILs ein Ansprechen auf eine Pembrolizumab-Monotherapie vorherzusagen. Entsprechend kann ein Patientenkollektiv selektiert werden, welches von einer Immuntherapie zu profitieren scheint. Die Bestimmung des PD-L1-Antikörperstatus scheint unzureichend zu sein. Auch der 12

13 Priv.-Doz. Dr. med. Max Dieterich Rostock TONIC Trial aus den Niederlanden beschäftigt sich mit der Rolle der TILs. Durch eine immunstimulierende Therapie sollen immunologisch kalte Tumorzellen (TILs low) in immunologisch heiße Zellen (TILs high) umgewandelt werden. Im TONIC Trial wurde durch eine zweiwöchige Induktionstherapie (Bestrahlung oder unterschiedliche low dose -Chemotherapieregime) eine antitumorale Immunantwort induziert, um die anti-pd-1-aktivität von Nivolumab zu erhöhen. Dies ist die erste Studie, die die Hypothese einer Immuninduktion in der Behandlung des TNBC untersucht. Die objektive Response Rate lag bei 24%, die klinische Benefit Rate bei 26%. Auch hier zeigte sich ein besseres Ansprechen in dem Patientenkollektiven mit erhöhten Level an TILs zur Baseline. Für beide Studien gilt: Durch die Bestimmung von TILs können Patientinnen mit metastasiertem TNBC identifiziert werden, die mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von einer Immuntherapie profitieren. Neben der Strahlen- und Chemotherapie scheinen auch PARPi die Immunogenität der Zellen zu erhöhen. Entsprechende Studien, die eine Kombination von PARPi mit Immuntherapeutika untersuchen, sind auf dem Weg. Neoadjuvante Therapie Die Rolle von Carboplatin in der neoadjuvanten Situation wurde von A. Tutt diskutiert. Es ist hervorzuheben, dass vor allem die Hinzunahme der Platinsalze eine entscheidende Rolle zur Erreichung einer pcr darstellen, was sich in ein verbessertes Gesamtüberleben transformiert dies jedoch in Verbindung mit einer erhöhten Toxizität. Es wurde hervorgehoben, dass auch Patientinnen mit fehlender Komplettremission und einem Residual Cancer Burden (RCB) von 1 eine vergleichbare Prognose besitzen wie TNBC-Patientinnen mit RCB 0 nach neoadjuvanter Therapie. Entsprechend gilt es für prognostisch günstige TNBC (pt1 pn0) an eine Deeskalation zu denken. In diesem Patientenkollektiv kann auch ohne Platin ein sehr gutes Ansprechen mit niedrigen Raten von RCB erreicht werden. Inwieweit die Hinzunahme eines PARPi in der neoadjuvanten Situation sinnvoll ist, bleibt abzuwarten. Aktuell gibt es dafür keine Indikation. Die Daten der GeparOLA Studie bleiben abzuwarten. Prof. Untch stellte die 5-Jahres-OS-Daten der GeparSixto Studie vor. Die Langzeitdaten unterstützen die neoadjuvante Gabe von Carboplatin. Ein signifikanter Unterschied im OS konnte nach einem medianen Follow-up von 47,3 Monaten jedoch nicht gezeigt werden. Die Wahrscheinlichkeit einer pcr kann bis dato nicht vorhergesagt werden. Frau Criscitiello stellte eine 4-Gensignatur vor, die bereits bei Erstdiagnose eines TNBC das Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie vorhersagen kann (high TILs vs. low TILs nach neoadjuvanter Behandlung). Dies ist insbesondere von Interesse, da bei fehlender pcr bei Patientinnen mit niedrigem TIL-Level in den Tumorzellen eine schlechtere Prognose zu bestehen scheint im Vergleich zu Patienten mit RCB und hohem TIL-Level. Die 4-Gensignatur kann vor neoadjuvanter Therapie Patientinnen identifizieren, bei denen niedrige TILs (4-Gensignatur low) nach neoadjuvanter Therapie zu erwarten sind. Aktuell hat dies für die Klinik noch keine Bedeutung. Nach weiterer Validierung dieser Gensignatur kann diese ein neuer prognostischer Parameter sein, der bereits bei Diagnosestellung Patientinnen 13

14 KOMMENTAR DES EXPERTEN Auf dem diesjährigen ESMO in Madrid ist wieder einmal aufgezeigt worden, wie heterogen das triple-negative Mammakarzinom ist. Einzig und allein in der Subgruppe der BRCA-mutierten Patientinnen gibt es mit den PARP-Inhibitoren Aussicht auf Verbesserung der Behandlungsoptionen. In der adjuvanten oder metastasierten Situation sind aktuell keine Veränderungen zu erwarten. Der Stellenwert der Immuntherapeutika, auch in Kombination mit PARPi, bleibt weiter abzuwarten. Die Identifikation von Patientinnen, die von einer solchen Behandlung profitieren, ist schwierig. Weder die TILs noch die Bestimmung der PD-L/PD-L1-Antikörper scheinen ein probates Mittel zu sein. In der neoadjuvanten Situation sollte bei klinisch günstigen Konstellationen (pt1 pn0) auch an eine Deeskalation mit Verzicht auf Carboplatin gedacht werden. PRIV.-DOZ. DR. MED. MAX DIETERICH UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK UND POLIKLINIK AM KLINIKUM SÜDSTADT ROSTOCK

15 FAZIT FÜR DIE PRAXIS THERAPIE DES TRIPLE-NEGATIVEN MAMMA- KARZINOMS (TNBC) identifiziert, die trotz Standardtherapie mit einem schlechten Outcome assoziiert sind. Diese Patienten profitieren ggf. von neuen unter Prüfung stehenden Medikamenten mehr als von der heutigen Standardtherapie und ermöglicht die Initiierung neuer Studienkonzepte. TNBC ist nicht eine Entität alleine. Biologische Subtypen existieren mit sehr unterschiedlichen Ansprechraten zur Standardchemotherapie, inklusive neuer dosisintensivierter Platinregime. Basal-like-1-TNBC scheint die höchste Wahrscheinlichkeit auf ein gutes Ansprechen einer neoadjuvanten Chemotherapie zu besitzen. Residual Cancer Burden ist eher beim mesenchymalen und LAR-Phenotypen zu erwarten. Die Mehrheit der TNBC benötigen Alkylantien, Niedrig-Risiko-TNBC benötigen eher kein Carboplatin. Carboplatin ist am besten geeignet für fittere Patienten, die ein maximales Ansprechen benötigen. Der Effekt von Carboplatin scheint nicht allein auf BRCA1/2-Trägerinnen beschränkt zu sein. Weitere HRD Tests sind jedoch noch nicht validiert. Das Ausmaß des Überlebensvorteils, um die Toxizität von Carboplatin abzuwägen, ist ungeklärt. PARPi stellen in der metastasierten Situation für BRCA 1/2 -mutierte Patientinnen eine neue Option dar. 15

16 Wissenschaftlicher Bericht THERAPIE DES OVARIALKARZINOMS ICON8: Dosisdichte Chemotherapie beim primärem Ovarialkarzinom 1566 Patientinnen mit Ovarialkarzinom mit FIGO IC bis IV zwischen 2011 und 2014 wurden in drei Arme randomisiert (1:1:1). Standardarm mit Carboplatin AUC5/Paclitaxel 175mg/m 2 q3w und zwei experimentelle Arme: Carboplatin AUC5 q3w mit Paclitaxel weekly 80mg/m 2 sowie Carboplatin AUC2 und Paclitaxel 80mg/m 2 weekly. Etwa die Hälfte der Patientinnen erhielten die oben genannte Therapie als ein neoadjuvantes Konzept. Das Einführen von wöchentlicher dosisdichter Regime in die primäre Systemtherapie von Patientinnen mit Ovarialkarzinom führte zu keiner Verbesserung des PFS. Die dreiwöchentliche Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel bleibt Standard in der Primärbehandlung der Patientinnen mit Ovarialkarzinom. (#929O_PR) ARIEL3: Erhaltungstherapie mit Rucaparib Insgesamt 564 Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv eines high-grade serösen oder endometrioiden Ovarialkarzinoms und Ansprechen auf die letzte platinbasierte Therapie wurden eingeschlossen. Die Patientinnen wurden 2:1 (Rucaparib:Placebo) in zwei Arme unabhängig vom BRCA-Status randomisiert. Zudem erfolgte eine Stratifizierung nach BRCA-Status und des LOH-Status. In der Gruppe der BRCA-mutierten Patientinnen war das PFS signifikant besser im Vergleich zum Placebo-Arm mit einer HR von 0,23. Ebenfalls profitierten Patientinnen ohne BRCA-Mutation (mit oder ohne HRD) von der Rucaparib-Erhaltungstherapie (HR 0,44 und 0,58). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, Anämie und Fatigue. Diese führten bei 13,4% der Patientinnen im experimentellen Arm zur Beendigung der Therapie. (#LBA40_PR) NOVA: Lebensqualität bei Erhaltungstherapie mit Niraparib Die Daten der NOVA-Studie zur Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Niraparib bei Patientinnen mit Rezidiv eines Ovarialkarzinoms und Ansprechen auf platinbasierte Therapie wurden erstmalig vor einem Jahr ebenfalls auf dem ESMO präsentiert. Dieses Jahr wurden die ersten Daten zur Lebensqualität unter Niraparib-Erhaltung präsentiert. Die Erhaltungstherapie mit Niraparib führt zu einer deutlichen Verbesserung des PFS bei diesen Patientinnen und ist bereits von der FDA zugelassen. Ein Antrag auf Zulassung wird momentan bei EMA bearbeitet. QoL-Scores waren in beiden Studienarmen sowohl bei Baseline als auch unter Therapie identisch. Hier ist es wichtig anzumerken, dass die Patientinnen im Placebo-Arm ebenfalls symptomatisch waren. Die häufigsten von Patientinnen berichteten Symptome waren Fatigue und Schmerzen. Die Lebensqualität-Daten zeigten einen Trend zur Verbesserung der Symptome (vor allem Schmerzen) unter Niraparib-Erhaltung. Die initiale therapiebedingte Übelkeit kehrte über die Zeit zur den Baselinewerten zurück. (#9300) LBA41: Phase-II-Studie zur Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs Die Behandlung des Ovarialkarzinom-Rezidivs stellt nach wie vor eine Herausforderung für den behandelnden Onkologen dar. Auf der 16

17 Dr. med. Ahmed El-Balat Frankfurt FAZIT FÜR DIE PRAXIS THERAPIE DES OVARIALKARZINOMS Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten wurde diese Studie durchgeführt. Der Panko- MAB-GEX ist ein glyco-designed und -optimierter humaner monoklonaler Antikörper, welcher an den auf der Oberfläche der Tumorzellen lokalisierten TA MUC1-Rezeptoren bindet und das Immunsystem aktiviert mit der Folge einer immuninduzierten zellulären Toxizität der TA MUC1-exprimierten Tumorzellen. Insgesamt wurden 213 Patientinnen mit einem rezidivierten TA MUC1-positiven Ovarialkarzinom in der Zweit- bis Fünftlinientherapie eingeschlossen. Patientinnen wurden 2:1 (PankoMAB:Placebo) randomisiert. Primärer Endpunkt der Studie war PFS gemessen durch Immun-RECIST. ICON8: Kein Vorteil einer dosis-dichten Chemotherapie in der Primärbehandlung, die dreiwöchentliche Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel bleibt nach wie vor Standard. ARIEL3: Erhaltungstherapie mit Rucaparib hat einen Vorteil für Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv eines Ovarialkarzinoms nach komplettem oder partialem Ansprechen auf eine platinbasierte Therapie. Niraparib: Verbesserung der erkrankungsbedingten Symptome und somit Verbesserung der Lebensqualität der behandelten Patientinnen. Die Studie zeigte keine Verbesserung des PFS im experimentellen Arm. Nichtsdestotrotz waren Serum-TA MUC1-Levels erniedrigt, was die zielgerichtete Wirkung der Prüfsubstanz bestätigt. Die Prüfsubstanz wurde sehr gut vertragen mit hauptsächlich Grad 1- und 2-Toxizität. Die meisten Therapieabbrüche waren progressionsbedingt. (#LBA41) LBA42: Einfluss von TP53-Mutationen In dieser Studie hat Martinez Bueno et al untersucht, ob die TP53-Mutation (getestet im Tumorgewebe) kategorisiert nach ihrem funktionellen Effekt einen Einfluss auf das Überleben der randomisierten Patientinnen der Studie19 (Olaparib vs. Placebo als Erhaltungstherapie bei platinsensiblem rezidiviertem Ovarialkarzinom und zuletzt einem Ansprechen auf platinbasierte Therapie) hat. Anhand der Beeinträchtigung des p53-proteins und Zerstörung seiner Struktur wurden die Patientinnen als disruptive D und non-disruptive ND klassifiziert. Ergebnisse: 95 Patientinnen hatten TP53 D und 100 TP53 ND -Tumore. Patientinnen mit BRCAwt, die eine zusätzliche Mutation in p53 und somit TP53 D aufwiesen und Olaparib erhielten, zeigten ein signifikant längeres Gesamtüberleben im Vergleich zur Therapie mit Placebo (35,0 Monate vs. 25,5 Monate). Somit kommen die Autoren zu der interessanten Schlussfolgerung, dass möglicherweise Patientinnen mit BRCAwt und einer TP53-disruptiven Mutation einen Gesamtüberlebensvorteil durch die Olaparib-Therapie haben. (#LBA42) 17

18 KOMMENTAR DES EXPERTEN Auf dem diesjährigen Kongress der ESMO lag der Fokus der Behandlung des Ovarialkarzinoms wie erwartet auf der medikamentösen Systemtherapie. Die ICON8-Studie brachte mit ihren Ergebnissen keinen Vorteil durch die Änderung auf die dosisdichte Chemotherapieregime. Somit bleibt der Standard bei den europäischen Patientinnen (dreiwöchig Carboplatin/ Paclitaxel) erhalten. Mit den Ergebnissen der ARIEL 3-Studie wurde Rucaparib als dritter PARP-Inhibitor in die Behandlung vom platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv getauft. Mittlerweile ist diese vielversprechende Substanzgruppe von der Therapie des Eierstockkrebses nicht mehr wegzudenken. In der ARIEL3-Studie wurde der positive Effekt von Rucaparib auf das progressionsfreie Überleben unabhängig vom BRCA-Status, identisch zu den anderen PARP-Inhibitoren, beobachtet. Mittlerweile wurde in den USA die Behandlung mit Niraparib und Olaparib für das platinsensible Rezidiv unabhängig vom BRCA-Status zugelassen. Allerdings bleibt es abzuwarten, wie die europäische Zulassungsbehörde (EMA) die Entscheidung bezüglich der Therapie mit verschiedenen PARP-Inhibitoren fällt. Auch wenn der Hype der Immuntherapie in der gynäkologischen Onkologie schon längst angekommen ist, wurden auf dem diesjährigen ESMO in der Hinsicht keine standardändernden Daten präsentiert. Hier sind mehrere immunonkologische Studien zu verschiedenen Indikationen und in diversen Kombinationen in der Startposition. DR. MED. AHMED EL-BALAT LEITENDER OBERARZT, KOORDINATOR GYNÄKOLO- GISCH-ONKOLOGISCHES KREBSZENTRUM KLINIK FÜR FRAUENHEILKUNDE UND GEBURTSHILFE UNIVERSITÄTSKLINIKUM FRANKFURT

19 Wissenschaftlicher Bericht HIGHLIGHTS DER GYNÄKOLOGISCHEN ONKOLOGIE Dr. med. Jacek Grabowski Berlin Wirksamkeit verschiedener Therapieregime GCIG ICON 8 Phase-III-Studie: Eine wöchentliche dosisdichte Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel zeigt im Vergleich zum dreiwöchentlichen Standardregime bei primärem Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom keine Verlängerung des PFS. (#9290) ARIEL3-Phase-III-Studie: Rucaparib als Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo führt zu einer signifikanten Verlängerung des PFS bei Patientinnen mit BRCA-mutiertem (16.6 vs. 5.4 Monate; p<0.0001) sowie BRCAwt (LOH high 9.7 vs. 5.4 Monate; p< und LOH low 6.7 vs. 5.4 Monate; p=0.004) high-grade serösem platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv. (#LBA40) ENGOT-OV21/SOLO2-Phase-III-Studie: Olaparib als Erhaltungstherapie verlängert das PFS beim platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv unabhängig von der Therapielinie. Das PFS bei Patientinnen, die bereits 2, 3 oder 4 Therapielinien hatten, ist länger in Vergleich zur Placebo-Gruppe (22.1 vs. 5.7 Monaten, HR: 0.38; 16.9 vs. 5.1 Monaten, HR 0.24; 17.0 vs. 5.4 Monaten, HR 0.26) (#932PD) Die Erhaltungstherapie mit PankoMab-GEX vs. Placebo bei Patientinnen mit Ovarialkarzinomrezidiv mit TA-MUC1-Nachweis ist nicht mit einer Prognoseverbesserung verbunden (PFS by irrc: 15.3 vs Wochen; HR 0.958, 95%CI: , p=0.7988). (#LBA41) Der Einsatz von Tisotumab vedotin (HuMax - TF-ADC, Antikörperkonjugat) 2mg/kg q3w bid beim rezidivierenden oder metastasierten Zervikalkarzinom zeigt eine ermutigende Ansprechrate bei einem vertretbaren Nebenwirkungsprofil (ORR: 37%, Medianes Follow-Up 5.5 Monate). (#9310) Die neoadjuvante Chemotherapie mit drei Zyklen Carboplatin AUC5-6 und Paclitaxel 175mg/m 2 gefolgt von radikaler Hysterektomie beim plattenepithelialen Zervixkarzinom FIGO IB2-IIB zeigt keine Prognoseverbesserung im Vergleich zur Radiochemotherapie. (#9280_PR) Niraparib: Lebensqualität und Einsatz bei älteren Patientinnen ENGOT-OV16/NOVA-Trial: Unter einer Niraparib-Erhaltungstherapie wird die Lebensqualität (gemessen über den Patient Related Outcome -Score, PRO) bei Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv nicht negativ beeinflusst. Es gab keinen Unterschied im PRO-Score zwischen der Niraparib- und der Placebo-Gruppe. (#930O) Die hohe Effektivität und Sicherheit von Niraparib bei älteren Patientinnen bleibt erhalten. Bei Patientinnen unter und über 65 Jahren wurde ein vergleichbares PFS gezeigt. Die Effektivität war ebenso unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus vergleichbar. Das gleiche Ergebnis wurde auch bei einer Stratifizierung in <70 und 70 Jahre beobachtet. (#934PD) 19

20 KOMMENTAR DES EXPERTEN Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress in Madrid sind weitere Daten zu PARP-Inhibitoren gezeigt worden. Eine signifikante PFS-Verlängerung, Wirksamkeit unabhängig von der Therapielinie sowie Effektivität unabhängig vom Alter charakterisieren einzeln die drei untersuchten Medikamente aus der Gruppe. Damit stellen PARP-Inhibitoren für die Patientinnen eine weitere Verbesserung der Behandlungsoptionen in Aussicht. Bei der primären Therapie des Ovarialkarzinoms zeigte das dosisdichte Schema keine PFS-Verbesserung im Vergleich zu Standardregimen. Beim Zervixkarzinom FIGO IB2-IIB kann die neoadjuvante Chemotherapie als eine Therapieoption erwogen werden. DR. MED. JACEK GRABOWSKI KLINIK FÜR GYNÄKOLOGIE MIT ZENTRUM FÜR ONKOLOGISCHE CHIRURGIE CAMPUS-VIRCHOW-KLINIKUM, CHARITÉ, BERLIN

21 FAZIT FÜR DIE PRAXIS HIGHLIGHTS DER GYNÄKOLOGISCHEN ONKOLOGIE Durch die Ergebnisse der ARIEL3-Studie ist der PARP- Inhibitor Rucaparib eine weitere Erhaltungstherapieoption beim platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv. Drei PARP-Inhibitoren (Niraparib, Rucaparib, Olaparib) zeigen eine signifikante PFS-Verlängerung. Niraparib erhält die Effektivität und Sicherheit auch bei älteren Patientinnen. Eine neoadjuvante Chemotherapie ist beim Zervixkarzinom FIGO IB2-IIB gleich wirksam wie primäre Radiochemotherapie. 21

22 Wissenschaftlicher Bericht HIRNFILIAE UND LEPTOMENINGEALE FILIAE Auftreten und Nachweis Unter soliden Tumoren treten in 4-15% der Fälle leptomeningeale Filiae auf. Durch die chirurgische Entfernung von Hirnfiliae (üblicherweise 1-3) kann es zum nachgeordneten Auftreten von leptomeningealen Filiae kommen. Das Risiko ist bei einer piecemeal-resektion (sukzessives Abtragen der Filia) höher als bei einer En-bloc-Resektion. Die höchste Sicherheit vor sekundären leptomeningealen Filiae bietet die stereotaktische Radiochirurgie von Hirnfiliae [Suki et al. (2009) Neurosurgery]. Typische Zeichen einer leptomeningealen Filialisierung sind der erhöhte Hirndruck und der Hydrozephalus. Oft finden sich bei Lumbalpunktion keine Tumorzellen im Liquor. Bildmorphologisch können evtl. leptomenigeale Auflagerungen im CT oder MRT nachgewiesen werden. Das PET kann als metabolisch basiertes Verfahren ebenfalls Hinweise geben, wobei die Wahl des Tracers für den Nachweis von Filiae entscheidend ist. Systemische Therapie Eine systemische Therapie ist im Gehirn wirksam. Auch große Moleküle und Antikörper penetrieren das Gehirn und sind dort im Tumor wirksam. Die Blut-Hirn-Schranke spielt wegen deren Störung und der neoangiogenetisch veränderten Gefäßarchitektur der Hirnfiliae mit entsprechender Substanzdurchlässigkeit keine Rolle. Substanzen wie Lapatinib, Bevacizumab, T-DM1, Pertuzumab, Trastuzumab, Neratinib, Alectinib und Crizotinib beim Mammakarzinom und Gefitinib beim NSCLC penetrieren Metastasen nachgewiesenermaßen. Sind leptomeningeale Filiae nachgewiesen, ist auch eine intrathekale Therapie möglich und erfolgt üblicherweise mit MTX oder liposomalem Cytarabin, das gut toleriert wird. Bei Passagestop erhöht sich die lokale Toxizität. Daher soll der Liquor für eine erfolgreiche Therapie zirkulieren können. Tumorbedingte Passagehindernisse sollen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. eine Dosisanpassung überlegt werden, was schwierig sein kann. Auf Befragung geben 11% der Ärzte an, nie eine intrathekale Chemotherapie zu indizieren. Fünf Studien zur intrathekalen Therapie bei leptomeningealen Metastasen durch solide Tumoren unterschiedlicher Herkunft wurden publiziert. Die eingeschlossene Patientenzahl ist nur gering. Eine intrathekale Chemotherapie penetriert nur 1-3 mm in den Tumor. Im Liquor zirkulierende Tumorzellen sind am besten erreichbar. Eine exakte Messung des Tumorburden ist bildmorphologisch aktuell nicht möglich. Ein Standard zur Responsebeurteilung nach intrathekaler Therapie ist bislang nicht etabliert, wodurch eine exakte Erfolgskontrolle nicht möglich ist und die intrathekale Therapie expektativen, wenn nicht gar experimentellen Charakter hat. Bei Auftreten Liquor-bedingter Symptome kann der Liquor über ein Shuntsystem abgeleitet werden. Derzeit werden bevorzugt der ventrikulo-peritoneale Shunt oder das Rickham-/Omaya-Reservoir eingesetzt. Auch der lumbo-peritoneale Shunt kommt zum Einsatz. Vorteil der Reservoirsysteme ist es, dass nicht nur Liquor durch Punktion abgeleitet, sondern auch Therapie intraventrikulär appliziert werden kann. Bei der Anlage von Shuntsystemen treten in 11,8% Komplikationen auf [Nigim et al. (2015) Mol Clin Oncol]. 87% der eingelegten Shuntsysteme sind nach 1 Jahr noch funktionsfähig. Dennoch wird deren Anlage als eine sinnvolle palliative Maßnahme zur Symptom- 22

23 Priv.-Doz. Dr. med. Dominique Finas Bielefeld kontrolle angesehen. Entgegen früherer Annahmen ist eine peritoneale Filialisierung durch die peritoneale Ableitung des Liquors nicht wahrscheinlich [Yamashiro et al. (2017) Palliat Med]. Häufigkeit Das Bronchial- und das Mammakarzinom führen bei der Häufigkeitsverteilung von Primärtumoren im Falle eines Auftretens von Hirnfiliae (s. Grafik). In Publikationen zur Therapie von Hirnfiliae sind die aufgenommenen Primärtumorarten meist weit gestreut. Es werden hauptsächlich NSCLC eingeschlossen, gefolgt von Mammakarzinomen und dem Melanom. Unterschiedliche Primärtumoren haben unterschiedliche Überlebenszeiten. Das Überleben ist beim NSCLC deutlich kürzer als beim Mammakarzinom (4 vs. 23 Monate). Die Studienergebnisse in Publikationen müssen daher differenziert betrachtet werden. Die Zahl der Mammakarzinom-Patientinnen mit Hirnfiliae steigt derzeit. Die Ursachen hierfür scheinen ein längeres Überleben durch neue Therapien und eine genauere Diagnostik zu sein. Subgruppenanalyse der BEACON-Studie bei bereits vorbehandelten Patientinnen mit Hirnfiliae zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil für den Einsatz von EP vs. TBP (treatment of physicians choice): 10 vs. 4,8 Monate, p<0,01, HR 0,51, CI 0,30-0,86. In einer offenen, randomisierten Phase-3-Studie werden diese Daten nun an Mammakarzinom-Patientinnen mit stabilen Hirnfiliae nach Vorbehandlung (Anthrazyklin, Taxan, Capecitabine) überprüft (ATTAIN study, NCT ). Chirurgische und Radio-Therapie Aus neurochirurgischer Sicht sollte eine Metastasenresektion besser am wachen Patienten erfolgen, da so eine direkte Symptomkontrolle über ein intraoperatives Monitoring möglich ist. Dies erfolgt durch Ansprache, aber auch durch Messungen: Neuronavigation, Neurophysiologie (Elektrophysiologie, Stimulation, evozierte Potentiale). Unter Neurochirurgen wird die Lokalrezidivwahrscheinlichkeit bei En-bloc- vs. piecemeal-resektion kontrovers diskutiert. Nach kompletter Hirnfiliae bei Mammakarzinom Häufigkeitsverteilung von Primärtumoren bei Auftreten von Hirnfiliae Im Rahmen der BEACON-Studie (BrEAst Cancer Outcomes with NKTR-102, NCT ) wurde der Topoisomerase-I Hemmer Etirinotecan Pegol (EP) in der Behandlung von Hirnfiliae bei Patientinnen mit Mammakarzinom untersucht. Bei EP handelt es sich um vier mit einem Ester-basierten Linker verbundene Etirinotecan-Moleküle, die im Gewebe durch Hydrolyse des Linkers freigesetzt werden. Dadurch ist die systemische Toxizität deutlich herabgesetzt und im Gewebe wird ein tonischer Substanzspiegel erreicht. In einer 10% Andere 6% Niere 7% Melanom 8% GI 9% CUP 32% Lunge 28% Mamma 23

24 KOMMENTAR DES EXPERTEN Das in der Onkologie sehr relevante Thema der zentralnervösen Filialisierung wurde auf dem ESMO 2017 in mehreren Sessions behandelt. In der Vergangenheit galt die Metastasierung eines soliden Tumors in das Gehirn oder in den Spinalkanal als leptomeningeale oder Metastasierung in die zerebro-spinale Flüssigkeit als synonym zu einem nur wenige Monate, wenn nicht sogar nur Wochen betragenden Überleben. Das hat sich offenbar geändert. Die Behandlung von Hirnmetastasen mit Stahl, Strahl und systemischer Therapie hat Fortschritte gemacht. Diese positive Nachricht sollte unsere Patienten erreichen. Natürlich können nicht alle von diesen Fortschritten profitieren. Die Weiterentwicklung der intraoperativen Überwachung hat im Rahmen der chirurgischen Therapie die Zielgenauigkeit dermaßen erhöht, dass eine relativ sichere Aussage über das OP-Ergebnis getroffen und eine optimale Tumorresektion mit geringeren kollateralen Schäden erreicht werden kann. Die Kombination mit einer postoperativen Bestrahlung kann dieses Ergebnis optional sogar noch verbessern. In einigen Fällen ist die Bestrahlung der Filiae ohne zusätzliche chirurgische Intervention sogar ergebnisoptimaler, als deren Kombination. Das Vorgehen muss daher gut geplant und genau mit der tumorbetroffenen Person abgestimmt werden. Diese entscheidet über das Vorgehen, denn die Patientenautonomie ist eines unserer höchsten Güter, die es zu wahren gilt. Dabei erweist es sich manchmal, dass Klarheit über eine autonome Entscheidung im Falle des Vorliegens von Metastasen im zentralnervösen System nicht leicht zu erlangen ist. Der Tumor kann einer autonomen Entscheidung also im Wege stehen. Dann sind andere Instanzen zu befragen und ebenso eine Entscheidung auf der Basis des informed consent, dem mutmaßlichen Willen des Betroffenen entsprechend zu treffen. Eine Liquor-Entlastung über ein Shuntsystem kann rasch zur Aufklarung des Bewußtseins eingesetzt werden. Dann kann durch Symptomkontrolle möglicherweise rasch die Patientenautonomie wieder hergestellt und können weitere Entscheidungen getroffen werden. Bei einem metastatischen Befall des Gehirns oder Hirnhäute steht die Systemtherapie im Therapiealgorithmus vorne und bildet entweder alleine oder in Kombination mit den genannten lokal wirksamen Optionen die Basis der Therapie. Allein die rasche Symptomkontrolle kann ein anderes Vorgehen unter primärer Anwendung der vorgenannten Maßnahmen erfordern. Die Anwendung neuer und gezielt wirksamer therapeutischer Substanzen ist neben den klassischen Chemotherapeutika wichtig. Dabei sind genetische Tests zielgerichtet anzuwenden, um eine entsprechende Substanzauswahl treffen zu können. In Bezug auf die Entwicklung neuer Substanzen, aber auch bei der Neugestaltung bekannter ist definitiv Bewegung zu verzeichnen. Eine weitere Verbesserung der Prognose bei Befall des ZNS durch Metastasen solider Tumoren ist zu erwarten. Diese gute Nachricht hat uns der diesjährige ESMO in Madrid mit gegeben. PRIV.-DOZ. DR. MED. DOMINIQUE FINAS KLINIKDIREKTOR KLINIK FÜR GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE EVANGELISCHES KLINIKUM BETHEL EVKB

25 FAZIT FÜR DIE PRAXIS HIRNFILIAE UND LEPTOMENINGEALE FILIAE Resektion von Hirnfiliae (typischerweise 1-3) reduziert die zusätzliche Radiotherapie des Resektionsgebietes (sterotactic radiosurgery = SRS) die Rezidivrate. Nach vollständiger Metastasenresektion treten intracraniale Rezidive beim Mammakarzinom nach SRS früher auf, als bei WBRT (whole brain radiotherapy): 6,4 vs. 27,5 Monate [Brown et al. (2017) Lancet Oncol]. In einer multizentrischen randomisiert kontrollierten Phase-3-Studie (NCCTG N107C/CEC) zeigte sich, dass die SRS der WBRT wegen der geringeren Toxizität vorzuziehen ist. Außerdem sind die kognitiven Funktionen posttherapeutisch weniger beeinträchtigt [Brown et al. (2017) Lancet Oncol]. Beim NSCLC sollen EGFR TKI nach Analyse der Hirnfiliae mit Nachweis einer Mutation (z.b. T790M+) eingesetzt werden: Gefitinib, Osimertinib, Afatinib, Elortinib. Der Effekt einer Chemotherapie kann zur Postponierung einer WBRT im Sinne eines Delay eingesetzt werden [Show et al. (2017) ASCO]. Der Delay reduziert die kumulative Toxizität und verbessert die Lebensqualität. Bei asyptomatischen Hirnfiliae sollte eine systemische Therapieoption bevorzugt primär eingesetzt werden. Bei symptomatischen Hirnfiliae kann eine Radiotherapie die bessere Option zur Symptomkontrolle vor der chirurgischen Therapie sein. Eine operative Therapie mit Metastasenresektion sollte unter kontrolliertem intraoperativem Monitoring am wachen Patienten erfolgen. Leptomeningeale Metastasen sind bildmorphologisch oft schwer einzuschätzen. FAZIT Systemtherapie Eine systemische Therapie erreicht Hirnfiliae wegen der gestörten Blut-Hirn-Schranke gut und ist auch bei Einsatz von großen Molekülen und Antikörpern wirksam. Bei Vorliegen einer biologischen Therapieoption (Antikörper, TKI etc.) sollte diese bei Hirnfiliae eingesetzt werden. MTX und Liposomales Cytarabin sind bewährte und verträgliche Substanzen in der Behandlung leptomeningealer Filiae. Der Topoisomerase-I Hemmer Etirinotecan Pegol (EP) könnte zukünftig eine Therapieoption bei vorbehandelten Mammakarzinom-Patientinnen mit stabilen Hirnfiliae sein. FAZIT Chirurgische Therapie Ob zur vollständigen Resektion von Hirnfiliae eine piecemeal Resektion oder die En-bloc-Resektion erfolgreicher ist, kann nicht a priori entschieden werden. Die piecemeal-resektion von Hirnfiliae ist mit dem Risiko einer sekundären leptomeningealen Metastasierung verbunden. Systeme zur Ableitung von Liquor sollten bei Zeichen des Hirndruckes und bei Hydrocephalus (z.b. Kopfschmerzen) in palliativer Intention eingesetzt werden. Ein erhöhtes Risiko für eine peritoneale Filialisierung besteht bei Einsatz entsprechender Shuntsysteme offenbar nicht. FAZIT Radiotherapie Eine SRS (sterotactic radiosurgery) ist der WBRT (whole brain radiotherapy) in Bezug auf die Toxizität überlegen. Eine SRS nach vollständiger Metastasenresektion kann die lokale Tumorkontrolle erhöhen, weist aber eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit auf als die WBRT. Eine systemische Therapieoption soll eingesetzt werden und kann als Delay für eine Radiotherapie fungieren. 25

26 Wissenschaftlicher Bericht VOMITING/CINV Übelkeit (6-68%) und Erbrechen (4-62%) sind zwei unterschiedliche Symptome, die häufig gemeinsam auftreten (62% in fortgeschrittenen Tumorerkrankungen). Sie sind für Patienten sehr belastend und beeinträchtigen nicht nur die Lebensqualität, sondern auch die Therapieadhärenz und somit das Therapieansprechen. Anhand einer palliativmedizinischen Falldiskussion wurde dieses Thema in seiner ganzen differenzialdiagnostischen Breite im Rahmen einer multidisziplinären Session mit dem Thema Vomiting, One symptom many causes (S. Kaasa, C.H. Ruhlmann, R. Audisio) diskutiert. Hierbei wurde die Wichtigkeit des Patientenscreenings auf diese Symptome hervorgehoben. Anamnese, klinische Untersuchung, Biochemie (d.h. Labor), Bildgebung und invasive Diagnostik helfen beim Verstehen der Ursache. Die Behandlung folgt dann den bewährten Strategien Treat the cause (Chirurgie, Radiotherapie, Chemotherapie) und Treat the symptom (antiemetische Medikamente, die an spezifische Rezeptoren binden; Corticosteroide; Somatostatinanaloga; sogenannte Non drugs = Psychologie, Akupunktur etc.). Die Ursachen von Übelkeit/ Erbrechen sind mannigfaltig. Neben gastrointestinalen (Mukositis, Soor, Obstruktion, Ulzeration, Spasmus, gastrale Irritation, Stase, Obstipation, Obstruktion), chemischen (Hyperkalzämie, Urämie, Hyponatriämie, Opioide, Antikonvulsiva, Digoxin, Antibiotika, Zytostatika), zentralen (Hirndruck, Blutung, Meningeosis carcinomatosa, Meningitis, vestibuläre Veränderungen, Labyrinthaffektionen) kommen auch psychische Ursachen (Stress, Angst, Schmerz, Depression u.a.) in Frage. Bezüglich der CINV wurde auf die aktuelle MASCC/ESMO Antiemetic Guideline von 2016 verwiesen. MASCC-ESMO Guidelines for acute nausea and vomiting EMETIC RISK GROUP NK-1 receptor antagonists HER HER HER Aprepitant and fosaprepitant Rolapitant Netupitant Acute emesis Aprepitant: 125 mg or Fosaprepitant: 150mg IV Once on day chemotherapy Delayed emesis Aprepitant: 80 mg orally, daily for the 2 days after chemotheraphy; or none if fosaprepitant is used 180 mg orally once on day of chemotherapy If the NK-1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, Palonosentron is the preferred 5-HT3 receptor antagonist. AC: anthracycline; DEX: dexamethasone; DOP: dopamine receptor antagonist; 5-HT3: 5-hydroxytryptamine-3; NK-1: neurokinin-1 Roila F et al. Annals Oncol 2016; 27(Suppl 5):v119-v113. MASCC-ESMO Guidelines 2016 ANTI-EMETICS High non AC 5-HT 3 + DEX + NK-1 High AC 5-HT 3 + DEX + NK-1 Carboplatin 5-HT 3 + DEX + NK-1 Moderate 5-HT 3 + DEX Low 5-HT 3 or DEX or DOP 300 mg netupitant / 0,5 mg palonosetron orally once on day of chemotherapy 26

27 Prof. Dr. med. habil. Christoph Reuter Hannover Die Neuropharmakologie von Übelkeit/Erbrechen ist komplex. Zwei Hirnstammzentren, die Chemorezeptortriggerzone (= Chemoreceptor trigger zone, CTZ) am Boden des vierten Ventrikels in der Area postrema außerhalb der Bluthirnschranke und das funktionale Brechzentrum (= Vomiting center, VC) in der Medulla oblongata im Bereich der Formatio reticularis lateralis, des Tractus solitarius und des Nucleus tractus solitarii sind hier von Bedeutung. Die vegetativen Begleitsymptome sind durch die Nähe des Brechzentrums zu vielen vegetativen Zentren zu erklären (Speichel-, Tränenfluss, Blässe, Schwitzen, Mydriasis, Hyperventilation etc.). In diesen Zentren sind eine Reihe von Neurotransmittern/Rezeptoren identifiziert worden (Serotonin, Substanz P, Dopamin und 5-HT3-, NK1-, Dopaminrezeptoren). Die Wirkung von Antiemetika beruht auf der spezifischen Blockade der verschiedenen Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt, der Chemorezeptortriggerzone (CTZ) und des Brechzentrums (VC). Bei einer mechanischen Obstruktion (durch z.b. Volvulus, Herniation, Adhäsion, Intussuszeption, peritonealer Karzinomatose), welche Übelkeit/Erbrechen verursacht, kann prinzipiell ein chirurgischer Eingriff indiziert sein, wenn es die allgemeine Krankheitsprognose des Patienten erlaubt ( The surgery perspective ; R. Audisio). Radiochemotherapie (CINV/RINV) Im April 2016 wurden Ergebnisse einer multinationalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studie über die Sicherheit und Effizienz von Fosaprepitant während einer fünfwöchigen Radiotherapie im Kombination mit wöchentlichem Cisplatin 40 mg/m2 ( the GAND-emesis study ) publiziert (Ruhlmann et al. Lancet Oncol. 2016; 17: ). Es handelt sich um einen Investigator-initiated trial (IIT) mit begrenztem Budget, in dem ausschließlich Frauen mit Zervixkarzinom rekrutiert wurden und die erste Studie eines NK1-Rezeptorantagonisten im Setting der kombinierten Radiochemotherapie. Patientinnen, die Fosaprepitant (FOS), Palonosetron (PAL) und Dexamethason (DEX) erhalten hatten, hatten signifikant weniger Übelkeit und Erbrechen als Patientinnen im Placeboarm (PLA; Palonosetron (PAL) plus Dexamethason (DEX)) (sub hazard ratio 0,58; 95% Konfidenzintervall 0,39-0,87, p=0.008). Diese Studie führte zur Anpassung der MASCC/ESMO-Leitlinien bezüglich der Prävention von Übelkeit/ Erbrechen im Rahmen einer Radiochemotherapie (2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapyand radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Roila et al. Ann. Oncol. 2016; 27(suppl. 5):v ). Im Rahmen einer proffered paper session wurde von Frau C.H. Ruhlmann eine Substudie dieses GAND-emesis trial vorgestellt, in der der Effekt von Übelkeit/Erbrechen auf die tägliche Funktion/ Leben untersucht wurde. Die Hinzunahme von FOS zu PAL und DEX verbessert nicht nur die antiemetische Kontrolle, sondern führt auch zu einer klinischen und signifikanten Reduktion der Effekte von Übelkeit auf das tägliche Leben der Patientinnen. Chemotherapie (CINV) Zwei große, internationale, multizentrische, randomisierte, doppel-blinde, double-dummy Phase-3-Studien einer fixen Kombination von Netupitant und Palonosetron (NEPA) wurden in einer Posterdiskussion vorgestellt. Die erste Phase-3-Studie (NEPA i.v. vs. NEPA p.o.) 27

28 KOMMENTAR DES EXPERTEN Die aktuellen Studien zum Thema CINV/RINV bestätigen in eindrucksvoller Weise, dass eine optimale supportive Therapie zur Prävention von CINV/RINV eine exzellente Antitumortherapie erst möglich macht (Keefe, Past-President of MASCC). Zur Erreichung dieses Ziels der besseren Symptomkontrolle und Lebensqualität sowie des besseren Therapieansprechens der Patienten brauchen wir bessere antiemetische Medikamente wie z.b. NEPA (p.o./i.v.) oder Rolapitant (p.o./i.v.) und die entsprechenden Studien zur Effizienz und Sicherheit, aber auch ein besseres Bewusstsein und eine bessere Schulung aller Therapieanbieter (d.h. Ärzte/Pflegende) bezüglich der aktuellen evidenzbasierten antiemetischen Leitlinien. Neue Aspekte in der Prävention von CINV/RINV sind sicherlich (1) die Einführung der NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RAs) bei der Radiochemotherapie (s. MASCC-Leitlinie), (2) die Entwicklung von sicheren i.v. Formulierungen von NK1-RAs sowie (3) der Direktvergleich unterschiedlicher NK1-RAs bezüglich Effizienz und Sicherheit. PROF. DR. MED. HABIL. CHRISTOPH REUTER ONKOLOGISCHE AMBULANZ SOWIE LEITER DER PALLIATIVSTATION DER MHH

29 FAZIT FÜR DIE PRAXIS VOMITING/CINV (Schwartzberg et al.) untersuchte eine intravenöse Formulierung von NEPA (235 mg Fosnetupitant plus 0,25 mg Palonosetron intravenös) im Vergleich zu einer oralen Formulierung von NEPA (300 mg Nepupitant plus 0,5 mg Palonosetron oral) während mehrerer Kurse einer hoch emetogenen Chemotherapie (HEC) in Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen. Pro Studienarm wurden 203 (IV NEPA) und 201 (Oral NEPA) Patienten behandelt. Intravenöses NEPA war im Vergleich zu oralem NEPA sicher und gut verträglich und zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil. Kardiale Sicherheitsbedenken bestanden nicht. Somit steht ein simplifiziertes prophylaktisches antiemetisches Regime, das an zwei antiemetischen Pathways angreift, in einer Dosis pro Therapiekurs zur Verfügung. Im ersten direkten Head-to-Head-Vergleich zweier unterschiedlicher NK1-Rezeptorantagonisten wurden in der zweiten Phase-3-Studie (NEPA vs. APR + GRAN) (Zhang et al.) orales NEPA mit einem Aprepitant-Regime (Aprepitant p.o. plus Granisetron i.v. und Dexamethason p.o.) bezüglich Lebensqualität während der Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit/Erbrechen bei Patienten in Asien untersucht, die eine hoch emetogene Chemotherapie (HEC) wegen verschiedener Tumorerkrankungen erhielten. Pro Studienarm wurden 412 (NEPA p.o. + DEX) und 416 (APR + GRAN + DEX) Patienten behandelt. Hierbei war die Einzeldosis NEPA plus Dexamethason mindestens so effektiv wie die Standardtherapie mit 3-Tage Aprepitant/GRAN plus Dexamethason. Die Raten an No emesis, No significant nausea und No rescue medication waren in der akuten Phase ähnlich für beide Regime und in der verzögerten Phase günstiger im NEPA-Arm mit einem signifikant höheren Anteil an No rescue medication, was mit einer etwas besseren Lebensqualität im NEPA-Arm einherging. Die Schulung aller Therapieanbieter (Ärzte/Pflegende) bezüglich der aktuellen evidenzbasierten antiemetischen Therapieleitlinien ist von Nöten und verbessert die Symptomkontrolle/Lebensqualität und das Therapieansprechen von Patienten. Moderne NK1-RAs werden unser antiemetisches Medikamentenportfolio qualitativ verbessern. NK1-RAs sollten in der kombinierten Radiochemotherapie entsprechend den MASCC-Leitlinien zum Einsatz kommen. Der direkte Head-to-Head -Vergleich verschiedener NK1-RAs kann uns bei der Wahl der optimalen Medikamente zur CINV/RINV-Prophylaxe helfen. Ergebnisse des European Oncology Nurse Survey zur antiemetischen Praxis zur Prävention Chemotherapie-induzierter Übelkeit/ Erbrechen wurden von P. Dielenseger et al. vorgestellt (Poster 1552P). Weniger als 50% der Krankenschwestern/Pfleger waren mit den gängigen Leitlinien vertraut (ASCO; MASCC). Sowohl bei der CINV-Prophylaxe bei HEC als auch MEC gab es Leitlinien-differente Auffälligkeit. Als Gründe wurden Ärztepräferenz und Produktkosten bzw. Produktformulierungen angegeben. Diese Umfrage kann dazu beitragen, (1) die Schulung und das Bewusstsein für evidenzbasierte antiemetische Leitlinien zu verbessern, (2) die CINV-Kontrolle und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern, und (3) Barrieren der Leitlinienumsetzung durch einen facettenreichen und multidisziplinären Ansatz zu identifizieren und zu überwinden. 29

30 Wissenschaftlicher Bericht KOMPLIKATIONEN UND TOXIZITÄTEN VON IMMUNTHERAPIEN: TIPPS FÜR DIE TÄGLICHE PRAXIS Bereits 2015 konnten Borghaei et al. zeigen, dass therapieassoziierte Nebenwirkungen bei der Immuntherapie seltener sind als bei einer Chemotherapie. Vor allem Toxizitäten Grad 3-4 werden bei lediglich 10-25% der Patienten beschrieben. Hierbei ist die Toxizität abhängig von der Dosis und erhöht bei Kombinationstherapien. Die am häufigsten beschriebenen immune-related adverse events (iraes) betreffen hierbei die Haut, den Gastrointestinaltrakt, endokrine Organe, Leber und Lunge. Die meisten Nebenwirkungen treten innerhalb der ersten 3 Monate nach Therapiebeginn auf, können aber auch sehr stark variieren und zu einem deutlich späteren Zeitpunkt auftreten. Management Das wichtigste im Management der Toxizität ist das rechtzeitige Erkennen und Behandeln. Hierfür ist es zwingend erforderlich, dass sowohl der Patient als auch das Behandlungsteam über mögliche Nebenwirkungen ausführlich informiert sind. Patienten sollten beim Verdacht auf AEs umgehend ihren behandelnden Arzt informieren. Vor Therapiebeginn ist es außerdem sehr wichtig mögliche individuelle Risikofaktoren zu erkennen. Hierfür sind eine gründliche körperliche Untersuchung, Anamnese (v.a. bezüglich Autoimmunerkrankungen, Eigenund Familienanamnese), Labortests (einschließlich Leber-, Schilddrüsen-, Nierenwerte und Virusserologie) und bildgebende Verfahren erforderlich. Generell können geringgradige AEs meist symptomatisch ohne Therapieunterbrechung behandelt werden. Bei mittelgradigen Nebenwirkung sollte die Immuntherapie zunächst pausiert und eine Behandlung mit Prednisolon p.o. erfolgen. Nur bei schweren AEs sind ein Therapieabbruch und systemische Kortikosteroide notwendig. Haut Hautreaktionen unter Immuntherapie sind sehr häufig, schwerwiegende oder lebensbedrohliche jedoch äußerst selten. Sie reichen vom Exanthem mit oder ohne Juckreiz über Vitiligo bis zur Fotosensitivität, Stomatitis und Alopezie. Diese sind je nach Schweregrad symptomatisch zu behandeln. Hierbei kommen sowohl lokale als auch systemische Kortikosteroide und Antihistaminika zum Einsatz. Eine gründliche körperliche Untersuchung der gesamten Haut und Schleimhäute sollte hierbei immer durchgeführt werden. Beim Auftreten von Fieber, Lymphknotenschwellungen oder Ulzerationen muss immer die dermatologische Vorstellung zum Ausschluss lebensbedrohlicher Erkrankungen erfolgen. Es wurden bereits wenige Fälle des Sweet-Syndroms (akute febrile neutrophile Dermatose), DRESS-Syndroms (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), Stevens-Johnson-Syndroms und Lyell-Syndroms (toxic epidermal necrolysis) beschrieben. In diesen Fällen muss die Immuntherapie abgebrochen werden und eine stationäre symptomatische Behandlung beim Spezialisten erfolgen. Gastrointestinaltrakt Gastrointestinale Symptome sind vor allem unter Therapie mit CTLA4-Antikörpern beschrieben. In einem systematischen Review von Gupta et al. ist die Diarrhoe mit 27-54% 30

31 Paula Spring Greifswald das häufigste beschriebene Symptom. Des Weiteren können abdominale Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Hämatochezie, Enterokolitis und Kolonperforationen auftreten. Nach Ausschluss anderer Ursachen (z.b. Infektionen, Metastasen) kann bei leichten Symptomen eine symptomatische Therapie mit Loperamid und ausreichender Flüssigkeitszufuhr ohne Therapieunterbrechung begonnen werden. Bei persistierenden Beschwerden oder Toxizität Grad 2 werden orale Kortikosteroide oder Budesonid p.o. empfohlen. Des Weiteren sollte eine Kolo skopie organisiert und der Patient engmaschig überwacht werden (mind. alle 72 Stunden). Bei höhergradigen Nebenwirkungen muss mit parenteralen Kortikosteroiden gearbeitet werden. Zeigt sich auch hierunter innerhalb von 3 Tagen keine Besserung, ist ein sehr gutes Ansprechen auf Infliximab beobachtet worden. Liegen Zeichen für eine gastrointestinale Perforation vor, muss umgehend eine Notfall-Operation erfolgen (mit Kolektomie, Stomaanlage etc.). Endokrinopathien Während der Therapie wird eine regelmäßige Kontrolle (mind. 1 x/monat) der Schilddrüsenwerte empfohlen. Bei symptomatischer Hypothyreose sollte eine Hormonsubstitution erfolgen. Bei hyperthyreoter Stoffwechsellage mit Beschwerden erfolgt die symptomatische Therapie z.b. mit ß-Blocker. Nur sehr selten sind Carbimazol oder Kortikosteroide notwendig. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Therapieunterbrechung bis zur Symptomkontrolle. Da die Immuntherapie hepatotoxisch wirken kann (in 5-30% der Fälle), sollten vor jedem Zyklus die Leberwerte kontrolliert werden. Bei Auffälligkeiten müssen die Differentialdiagnosen (wie Alkoholabusus, Virus-Hepatitis, Metastasen) ausgeschlossen werden. Auch hier können therapeutisch Kortiko steroide eingesetzt werden. Bei Nicht-Ansprechen wird eine Therapie mit Mycophenolat Mofetil empfohlen. Gegebenenfalls soll eine Leberbiopsie erwogen werden und die Immuntherapie in diesen schwerwiegenden Fällen endgültig beendet werden. Eine sehr seltene Nebenwirkung ist die Hypophysitis. Betroffene Patienten klagen unter anderem über Kopfschmerzen, Sehstörungen und Asthenie. Mittels cmrt sollten cerebrale Filiae ausgeschlossen werden. Hierbei zeigt sich gelegentlich eine hypophysäre Schwellung, laborchemisch lässt sich eine Hypophysenvorderlappeninsuffizienz nachweisen. Die Therapie erfolgt mit Kortikosteroiden, meist ist keine Unterbrechung der Immuntherapie nötig. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen Laut Naidoo et al. kommt es bei ca. 5% der Patienten zur Ausbildung einer schweren Pneumonitis. Da diese fatal verlaufen kann, müssen alle neu auftretenden pulmonalen Symptome sofort mittels CT abgeklärt werden. Eine immunsuppressive Therapie sowie die breite antibiotische Abschirmung sollen umgehend eingeleitet werden. Die Inzidenz von kardialen Nebenwirkungen ist mit <1% sehr gering. Sie kann mit einer Myokarditis, Perikarditis, Arrhythmien oder Kardiomyopathien einhergehen. Hierbei sollte umgehend ein Kardiologe kontaktiert und ebenfalls eine immunsuppressive Therapie eingeleitet werden. 31

32 KOMMENTAR DER EXPERTIN Viele Abstracts und Vorträge beim diesjährigen ESMO beschäftigen sich mit der Immuntherapie in der Onkologie. Durch den zunehmenden Stellenwert dieser Therapien stellt sich auch immer mehr die Frage nach möglichen Nebenwirkungen und deren Umgang im klinischen Alltag. Dies wird in den nächsten Jahren durch weitere Einsatzmöglichkeiten auch immer größere Bedeutung in den verschiedensten Fachrichtungen finden. Hieraus ergeben sich aber auch neue Herausforderungen für unsere tägliche Arbeit, nicht nur im Rahmen der Immuntherapien. Zum einen ist eine sorgfältige Patientenselektion notwendig, um schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden. Ein weiterer spannender Punkt ist die Erhebung von adverse events während der laufenden Therapie. Hier stellen vor allem online-basierte Programme einen interessanten Ansatzpunkt zur besseren und zeitnahen Erfassung dar. Erste Ergebnisse zeigen, dass diese Programme meist einfach anzuwenden sind, den Patienten mehr Sicherheit geben und die Quality of Life dadurch verbessert werden kann. Das führt wiederum zu einer besseren Compliance der Patienten und weniger Therapieabbrüchen. Hierzu sind jedoch noch weitere Untersuchungen notwendig, damit diese Verfahren in Zukunft flächendeckend zum Einsatz kommen können. PAULA SPRING ÄRZTIN IN WEITERBILDUNG QMB DES GYNÄKOLOGISCHEN TUMORZENTRUMS UND DES INTERDISZIPLINÄREN BRUSTZENTRUMS DER UNIVERSITÄTSMEDIZIN GREIFSWALD

33 FAZIT FÜR DIE PRAXIS KOMPLIKATIONEN UND TOXIZITÄTEN VON IMMUNTHERAPIEN Nebenwirkungen unter Immuntherapie sind selten, sollten aber immer bedacht werden. Schulungen für Personal und Patient sind zwingend erforderlich. Sorgfältige Patientenauswahl und Prävention kann helfen Nebenwirkungen zu vermeiden. Je früher iraes erkannt und behandelt werden, desto besser. Eine multidisziplinäre Zusammenarbeit ist notwendig. Mit höherer Patientenzahl, die Immuntherapien erhalten, können Nebenwirkungen in Zukunft besser untersucht werden. 33

34 Wissenschaftlicher Bericht SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung und deren Familien sind häufig mit diversen belastenden physischen, psychosozialen und spirituellen Herausforderungen konfrontiert, die zu verminderter Lebensqualität und reduzierten Therapieeffekten führen können. Hier setzen supportive und palliative Maßnahmen an, um Symptome zu minimieren, die Therapiefähigkeit und die Lebensqualität zu verbessern. Angesichts der multidimensionalen Bedürfnisse der Patienten sind multiprofessionelle Versorgungskonzepte sinnvoll. In den letzten Jahren ist zunehmende Evidenz verfügbar, die zeigt, dass zusätzliche supportive Therapien zu einem verbesserten Ansprechen und verlängerten Überleben führen können. Weiterhin gibt es aber eine Ungleichheit in der Versorgung, wobei fehlende Expertise, kulturelle Stigmata, schwache Evidenz, limitierte Forschungsförderung und wenige gut definierte Outcome-Messungen als wesentliche Barrieren anzusehen sind (Aapro, ESMO Daily News). Therapie älterer Patienten Zahlreiche Abstracts und Educationals zeigten, dass besonders ältere Krebspatienten eine Herausforderung darstellen und die Behandlung von älteren Patienten nicht trivial ist und diese nicht automatisch als frail und ungeeignet für intensive Therapien kategorisiert werden sollten. Insbesondere fehlen bisher systematische Daten zu der Effektivität zielgerichteter Therapien bei älteren Patienten. Hier konnten einige Poster zeigen, dass Therapien mit anti-egfr-antikörpern (Abstr. 525P, 526P), Tyrosinkinase-Inhibitoren (Abstr. 1356P) und anti-pd1-immuncheckpoint-inhibitoren (Abstr. 1303PD) mit vergleichbarer Effektivität bei älteren Patienten eingesetzt werden können. Besonders sinnvoll erscheint dabei ein ganzheitliches geriatrisches Assessment, welches neben Evaluation des Funktionsstatus und der Mobilität Polypharmazie, Komorbiditäten, kognitive Funktionen, Demenz, Depression und den Ernährungsstatus berücksichtigt und multiprofessionelle Behandlungsteams in die Lage versetzt ergänzende individuelle supportive Versorgungskonzepte für ältere Patienten zu entwickeln. Möglicherweise ist so eine bessere Antizipation und Prädiktion von potentiellen Nebenwirkungen, eine proaktive Verhinderung von Symptomen und die Definition von Behandlungsszenarien möglich, in denen ältere Patienten besonders empfindlich reagieren in Bezug auf Erhalt einer guten Lebensqualität, Therapieadhärenz und -ansprechen. Ältere Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus So sollte z.b. bei geriatrischen Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus ein besonderes Augenmerk auf die Entwicklung einer Polyneuropathie gerichtet werden. Analysen von Bhattacharyya et al. zeigten, dass 37% der gynäkologischen Tumorpatientinnen eine periphere Polyneuropathie und 59% eine symptomatische autonome Neuropathie entwickelten. Letztere war wesentlich häufiger bei geriatrischen Patientinnen und hier nochmals vermehrt in der Gruppe der Patientinnen mit Diabetes (Abstr. 1583P). Ein Poster von Kurk et al. (Abstr. 1546PD) konnte zeigen, dass ältere Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und Sarkopenie mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Dosisreduktion bei Therapieinitiierung erfahren. Dosislimitierende Toxizitäten im Verlauf unterschieden sich dann jedoch nicht von denen 34

35 Priv.-Doz. Dr. med. Anne Letsch Berlin bei Patienten mit normaler muskulo-skelettaler Funktion und Standarddosis. In der gleichen Session konnten Hoemme et al. zeigen, dass das Ausmaß von Wechselwirkungen (DDIs) abhängig von der Anzahl der Komedikation war und als klinisch relevanter prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben von Patientinnen mit Brustkrebs herangezogen werden kann (Abstr. 1389PD). DDIs sind möglicherweise besonders relevant im Kontext von TKIs und CYP-450-Stoffwechselwegen: Daher ist ein Poster bemerkenswert, welches zeigte, dass mehr als 90% der Patienten unter TKI mindestens eine weitere Komedikation erhielten. Bei > 50% der Patienten kam es zu relevanten DDIs. Größere Erhebungen und randomisierte Studien sind notwendig, um eine ausreichende Datenbasis für eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung von Dosisreduktionen und eine Vermeidung von Polypharmazie zu erhalten. Hilfreich könnten in diesem Kontext Online-Tools sein, die die Medikamentenauswahl bei onkologischen Patienten unterstützen. (Abstr PD). Einfluss von Cannabis auf die Wirksamkeit einer Immuntherapie Eine Arbeitsgruppe aus Haifa konnte zeigen, dass im multivariaten Model der Konsum von Cannabis parallel zur Immuntherapie mit Nivolumab als signifikanter Faktor identifiziert werden konnte, welcher das Ansprechen auf die Immuntherapie von 37,5% auf 15,9% reduzierte (p=0.016). Die Daten konnten bisher keinen signifikanten Einfluss auf PFS und OS zeigen, mahnen aber zur Vorsicht und kritischer Aufklärung bei Neubeginn einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Abstr. 1545PD). Frühe Integration von Palliativversorgung Für eine frühe Integration der Palliativversorgung parallel zur onkologischen Standardversorgung konnte in den letzten Jahren ein Benefit für Patienten mit lebens limitierenden Erkrankungen und deren Angehörige gezeigt werden (siehe auch ESMO Guideline Supportive and Palliative care ). Daher empfiehlt u.a. auch die WHO in der WHA-Resolution 67.19: Strengthening palliative care as a component of comprehensive care throughout the life course. A. Ilbawi als Vertreter der WHO unterstrich in der Session der ESMO Designated Centres of Integrated Oncology and Palliative Care, dass Palliativversorgung eine Public-Health Priorität und grundlegendes Menschenrecht bleibt, wies jedoch gleichzeitig auf deutliche globale Defizite hin, mit u.a. 80% der Weltbevölkerung ohne Zugang zu adäquater Schmerzmedikation. Wann und wie: Das Trigger-Tool Bei der Integration von Palliativversorgung ist weiterhin unklar, wie, wann, wo und durch wen diese genau erfolgen sollte. Interessant ist daher ein Ansatz (Abstr. LBA 54) von J. Wood (Royal Marsden NHS Foundation Trust), bei dem ein auf Expertenkonsens basierendes Trigger-Tool genutzt wurde, um proaktiv Lungenkrebs-Patienten zu identifizieren, die möglicherweise von der frühen Einbeziehung eines spezialisierten Palliative-Care-Teams parallel zur aktiven tumorspezifischen Therapie profitieren. Die Implementierung des Trigger-Tools war möglich und 75% der eingeschlossenen Patienten waren Trigger-positiv. Interessanterweise hatten 81% der Patienten davon einen PS von 0-1, jedoch ein Großteil zumindest moderaten Bedarf an spezialisierter Palliativversorgung. 35

36 KOMMENTAR DER EXPERTIN Die Tumormedizin entwickelt sich rasant. In einer Zeit, in der wir immer mehr von den molekularen Eigenschaften individueller Tumoren verstehen, diese wiederholt analysieren und unter Einbeziehung einer Vielzahl neuer Therapieoptionen maßgeschneiderte Therapien für kleine Subgruppen entwickeln müssen, ist es ebenso wichtig im Sinne einer wirklichen personalisierten Medizin die Eigenschaften und Charakteristika der einzelnen Patienten zu beachten, die an Krebs erkrankt sind. Neben den molekularbiologischen Tumoreigenschaften ist es essentiell Geschlecht, Alter, Komorbiditäten, Komedikationen, Funktionsstatus, Ernährungsstatus, die psychosoziale Situation sowie den Willen und die Ziele der Patienten genau zu analysieren und in Therapieplanungen und -entscheidungen mit einzubeziehen. Im Rahmen eines solchen personalisierten Ansatz sind neben der tumorspezifischen Therapie v.a supportive und / oder palliative Behandlungselemente entscheidend, um die Verträglichkeit, Durchführbarkeit und das Ansprechen von Therapien zu verbessern, die Lebensqualität zu steigern und insgesamt den Umgang mit der Krebserkrankung sowohl für Patienten als auch für Angehörige zu erleichtern und die bestmögliche Therapie zugänglich zu machen. Im Zuge einer zunehmenden Präzisierung der Onkologie ist es dabei auch für den Bereich Supportive and Palliative Care wichtig zu einer präzisen Definition von Maßnahmen und Interventionen zu kommen und diese im Rahmen von kontrollierten Studien zu evaluieren. Die Frage Does supportive and palliative care improve patient outcomes and decrease treatment costs? als Thema der ESMO-Diskussions-Session kann daher nicht pauschal beantwortet werden. Insbesondere zeigte sich auch hier, dass viele Unschärfen bzgl. der Begrifflichkeiten und deren Interpretation bestehen, so dass anstatt von Supportive und Palliative Care möglicherweise Patient-Centered-Care ein besserer Überbegriff ist. PRIV.-DOZ. DR. MED. ANNE LETSCH MEDIZINISCHE KLINIK MIT SCHWERPUNKT HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE CHARITÉ UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, CAMPUS BENJAMIN FRANKLIN

37 FAZIT FÜR DIE PRAXIS SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE Palliative Chemotherapie Interessant war auch ein Poster von Strasser et al. (Abstr. 1393P), das zeigen konnte, dass im Setting einer Palliative-Care-Unit bei 11% von insgesamt 800 Patienten in 30 Monaten parallel zur ganzheitlichen Palliativversorgung eine palliative Chemotherapie mit der Intention der Symptomkontrolle und Verbesserung der Lebensqualität eingesetzt werden konnte. Möglicherweise ist die frühe Integration von Palliativversorgung auch ein Mittel, um aggressive Behandlung am Lebensende (ACCEoL) zu verhindern. Poster 1387PD von Martins- Branco et al. konnte zeigen, dass in einer großen portugiesischen Kohorte von > Patienten mit metastasierter und nicht-metastasierter Krebserkrankung 71% ACCEoL-Care erhielten. Es zeigten sich nur geringe Unterschiede zw. der metastasierten und nicht-metastasierten Gruppe in Bezug auf Intensivaufenthalte, Intubation und Beatmung. Geriatrische Patienten stellen eine besondere Herausforderung in der Onkologie dar. Ein sorgfältiges Assessment von Funktionsstatus, Mobilität, Polypharmazie, Komorbiditäten, Kognition und Ernährungsstatus sollte in Therapieplanungen zur Vulnerabilitätsabschätzung einbezogen werden. Therapieassoziierte Polyneuropathien treten gehäuft bei älteren Patienten auf, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus. Zielgerichtete Therapien können bei älteren Patienten mit gleicher Effektivität eingesetzt werden. Bei Komedikation von Cannabis und Nivolumab ist die Wirksamkeit von Nivolumab reduziert. Die Integration von Palliativversorgung in die onkologische Versorgung erscheint sinnvoll, der Einsatz von Instrumenten wie dem Trigger-Tool können helfen den richtigen Zeitpunkt zu identifizieren. 37

38 Wissenschaftlicher Bericht METASTASIERTES MAMMAKARZINOM (HR+ ODER HER+) Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurden zum Thema Rezeptor (HR oder HER2)-positives metastasiertes Mammakarzinom (mbc) keine wirklich grundlegend neuen Ergebnisse präsentiert. Dennoch konnte das wissenschaftliche Niveau auch dieses Jahr wieder auf einem hohen Niveau gehalten werden. Kombinationstherapie mit CDK4/6- Inhibitoren Zentrales Thema für die Behandlung des HR+/ HER-mBC war die Kombination einer endokrinen Therapie mit einem nicht-steroidalen Aromatase-Inhibitor (Letrozol, Anastrozol) und einem CDK4/6-Hemmstoff bei postmenopausalen Patientinnen. Mit Palbociclib (PALB) und Ribociclib (RIBO) sind mittlerweile zwei Wirkstoffe für diese Indikation zugelassen. Insofern war es nicht ganz überraschend, dass mit Abemaciclib (ABEM) auch die dritte in der Entwicklung befindliche Substanz im Rahmen der MONARCH 3-Studie hinsichtlich ihrer Effektivität in Kombination mit Letrozol (LET) im Vergleich zu LET + Placebo (PBO) bei HR+/ HER2-mBC-Patientinnen in der Erstlinienbehandlung vergleichbare Ergebnisse zu den PALOMA-2- (mit PALB) und MonaLEEsa-2- (mit RIBO) Studien gezeigt hat (Di Leo et al., Abstr. #2360PR). Die Kombination aus LET + ABEM resultierte im Vergleich zu LET + PBO bereits im Rahmen einer ersten geplanten Interimsanalyse in einer signifikanten Verbesserung des PFS. Das Risiko einer Krankheitsprogression konnte durch die Kombination im Vergleich zu LET + PBO um 44% minimiert werden. OS-Signale fehlen erwartungsgemäß gegenwärtig noch. Haupttoxizitäten im ABEM- Arm waren ähnlich zu anderen CDK4/6-Inhibitoren Neutropenien (mit einer vernachlässigbaren Inzidenz febriler Neutropenien), aber auch Diarrhoen. Besonders interessant und auch einzigartig waren die post-hoc-analysen von Subgruppen mit der Frage, welche Patientinnen besonders von der Kombinationstherapie profitieren und wer eventuell mit einer alleinigen endokrinen Therapie genauso gut bedient ist. Hierbei zeigte sich, dass der Zusatzeffekt von ABEM vor allem bei Patientinnen mit kurzem progressionsfreiem Intervall (< 36 Monate nach Beendigung der adjuvanten endokrinen Therapie) und bei solchen mit viszeraler bzw. gemischt viszeral-ossärer Metastasierung zu verzeichnen war, während Patientinnen mit einem progressionsfreien Intervall von > 36 Monaten oder einer rein ossären Metastasierung von LET alleine genauso profitierten wie von LET + ABEM. Mittlerweile liegen bereits Ergebnisse aus 5 publizierten randomisierten Studien zum Thema endokrine Therapie ± CDK4/6-Inhibition vor, 3 davon in der Erstlinien-Therapie (PALOMA-2, MonaLEEsa-2, MONARCH 3), zwei in der later-line (PALOMA-3, MONARCH 2). In allen Studien zeigte sich bislang, dass die Kombination aus endokriner Therapie + CDK4/6-Inhibitor einer alleinigen endokrinen Therapie hinsichtlich des PFS signifikant überlegen war und zwar unabhängig von der jeweiligen antihormonellen Behandlung und auch dem jeweiligen CDK4/6-Inhbitor. Dies deutet primär natürlich auf einen Klasseneffekt der verschiedenen CDK4/6-Inhbitoren hin und auch darauf, dass mit dieser Therapie ein grundsätzliches onkologisches Prinzip angesprochen wird. Die verschiedenen CDK4/6-Inhibitoren unterscheiden sich vor allem hinsichtlich ihres Nebenwirkungsspektrums. Während RIBO und vor allem PALB sich vor allem durch eine hohe Inzidenz höhergradiger Neutropenien auszeichnen, sind diese bei ABEM deutlich seltener. Dafür weist diese Substanz vor allem 38

39 Priv.-Doz. Dr. med. Christian M. Kurbacher Bonn gastrointestinale Toxizitäten mit einer signifikanten Inzidenz klinisch relevanter Diarrhoen (G2-4) auf. Eine Analyse der Neutropeniefälle in PALOMA-2 erbrachte trotz einer hohen Rate G3/4-Toxizitäten eine mit 1,8% erfreulich niedrige Inzidenz febriler Neutropenien. Kaukasierinnen bzw. Ostasiatinnen oder Patientinnen mit einer geringen basalen absoluten Neutrophilenzahl wiesen demnach das höchste Risiko auf, unter PALB eine höhergradige Neutropenie zu entwickeln (Diéras et al., Abstr#291P). Ergänzend hierzu konnten Janni et al. im Rahmen einer Subgruppen-Analyse der MonaLEEsa-2-Studie zeigen, dass nicht nur die Remissionsrate, sondern auch die Remissionsdauer mit LET + RIBO deutlich höher ist als die mit LET + PBO (Abstr#245PD). Therapie mit mtor-, PI3K-, PIK3CAund AKT-Inhibitoren Zunehmend unklar ist in dieser Situation natürlich die künftige Rolle von Everolimus (EVE). Unabhängig vom derzeitigen Zulassungsstatus in Kombination mit Exemestan (EXE) nach Monotherapie mit einem nicht-steroidalen Aromatase-Inhibitor (NSAI) ist es natürlich auch möglich, EVE zusammen mit einem NSAI einzusetzen, was in der BOLERO-4 Studie mit Erfolg untersucht wurde (Bachelot et al., Abstr#244PD). Eine Vortherapie mit Everolimus scheint darüber hinaus eine eventuell nachfolgende Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor kaum negativ zu beeinflussen (Du Rusquec, Abstr#256P). Ein indirekter Vergleich zwischen den Kombinationen EVE + EXE, PALB + LET bzw. PALB + Fulvestrant (FULV) erbrachte zumindest keinen eindeutigen Aktivitätsvorteil für eine der drei untersuchten Kombinationen (Cherubini, Abstr#310P), so dass sich solange randomisierte Vergleiche fehlen die individuelle Therapieauswahl in der Praxis nach der jeweiligen Vortherapie und den zu erwartenden Nebenwirkungen richten wird. Im Gegensatz zur Situation bei den CDK4/6-Inhibitoren scheint die klinische Entwicklung von zielgerichteten Hemmstoffen des PI3K-AKTmTOR Signalübertragungswegs nach Markteinführung von EVE ohnehin deutlich an Dynamik abgenommen zu haben. Nachdem die Entwicklung von pan-pi3k-inhibitoren wie Pictilisib oder Buparlisib aufgrund ihrer teilweise erheblichen zentralnervösen Nebenwirkungen gestoppt wurde, müssen Studienergebnisse mit PIK3CA-Hemmstoffen wie Taselisib oder Alpelisib erst noch abgewartet werden, um hier definitive Schlüsse ziehen zu können. Im Rahmen der BEECH-Studie wurde der AKT-Inhibitor AZD5363 in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen mit HR+, HER-mBC getestet. Bei relativ guter Tolerabilität (Haupttoxizitäten: Diarrhoen, Hyperglykämien, Rash) war die neue Substanz jedoch nicht in der Lage, die Langzeitwirkung von Paclitaxel signifikant zu verbessern (Turner et al., ABstr#241PD). Endokrine Therapie oder Chemotherapie? Mehrere Beiträge beschäftigten sich mit der klinisch relevanten Frage, ob bei unvorbehandelten Patientinnen mit HR+/HER-mBC eher eine endokrine oder besser doch eine Chemotherapie gegeben werden sollte. Dies verwundert insofern, als dass alle derzeitigen Therapieleitlinien in dieser Situation (abgesehen von Patientinnen mit einer viszeralen Krise ) ganz klar der hormonellen Therapie den Vorzug geben. Dies entspricht aber vielerorts offensichtlich keineswegs der Therapierealität, besonders nicht bei jüngeren Patientinnen. So konnten Pistilli et al. dokumentieren, dass über 80% aller Patientinnen bis zum 45 Lebensjahr 39

40 KOMMENTAR DES EXPERTEN Um es gleich vorweg zu sagen, der ESMO-Kongress hat sich in den letzten Jahren als eine bedeutende Größe unter den allgemeinonkologischen internationalen Meetings etablieren können und steht dem Annual Meeting der ASCO hinsichtlich Qualität und Innovationskraft schon lange nicht mehr nach. Wer wie 2014 oder 2016 für das mbc allerdings wieder onkologische Erdbeben erwartet hatte, musste sich dieses Jahr enttäuscht sehen. Dennoch war auch der diesjährige Kongress ohne Zweifel wieder die Teilnahme wert. Zentrales Thema war die CDK4/6-Inhibition in Kombination mit klassischen endokrinen Wirkstoffen. Bei nunmehr fünf präsentierten, teilweise auch bereits abschließend publizierten Phase III-Studien dürfte der Kombination aus CDK4/6-Inhibitor und endokriner Therapie nicht zuletzt auch aufgrund des vergleichsweise günstigen Nebenwirkungsprofils seine Rolle als kommender Therapiestandard in der Erst- und vermutlich auch Zweitlinienbehandlung des HR+/HER-mBC kaum noch zu nehmen sein und die Bedeutung der klassischen Chemotherapie gerade bei Patientinnen mit viszeraler Metastasierung oder raschem Progress nach adjuvanter Therapie weiter zurückdrängen. Nicht zuletzt deshalb, und auch im Hinblick auf die Tatsache, dass ca. 70% der mbc-patientinnen geeignete Kandidaten für derartige Behandlung darstellen, ist die Entwicklung der CDK4/6-Inhibitoren der vermutlich bedeutsamsten Fortschritt in der medikamentösen Brustkrebstherapie seit Einführung der anti-her2-therapie. Das sehen Institutionen wie das IQWiG oder auch der G-BA naturgemäß oft anders, nicht zuletzt aufgrund der oftmals erheblichen Mehrkosten, die neue Substanzen in der Regel aufrufen. Dennoch ist das stereotype Festhalten am OS als einzigem akzeptablen Beleg eines klinischen Zusatznutzens im Vergleich zu einer Standardtherapie angesichts der diesjährig präsentierten Ergebnisse nicht mehr zeitgemäß, zumal PFS bzw. TTP beim mbc exzellente Surrogatmarker für das OS sind. Völlig inadäquat, weil unwissenschaftlich, ist es aber, Studien, die hinsichtlich ihrer Fallzahl für den signifikanten Nachweis eines verbesserten PFS hin konzipiert waren, sekundär hinsichtlich des OS zu reanalysieren. Besteht man auf einer OS-Verbesserung müsste man entweder größer angelegte Studien ermöglichen oder das Ergebnis möglicher Metaanalysen abwarten, bevor man zu einer abschließenden Bewertung eines neuen Medikaments kommt. Darüber hinaus muss an dieser Stelle auch einmal gefragt sein, ob nicht auch eine schnellere Symptomkontrolle, eine verbesserte Lebensqualität oder auch die Vermeidung oder zumindest Verzögerung einer Chemotherapie mögliche Belege für einen adäquaten Zusatznutzen einer neuen Substanz darstellen. Dies zu entscheiden, kann aber nicht alleinige Aufgabe von gesellschaftlichen Gruppen mit Partialinteressen, wie z. B. Patientenorganisationen, Studiengruppen, wissenschaftlichen Gesellschaften, ärztlichen Berufsverbänden, pharmazeutischen Unternehmen oder Kostenträgern sein. Hierzu ist eine gesamtgesellschaftliche Diskussion unumgänglich und angesichts der Kostenexplosion in der onkologischen Systemtherapie auch mehr als überfällig. PRIV.-DOZ. DR. MED. CHRISTIAN M. KURBACHER GYNÄKOLOGIE I (SCHWERPUNKT GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE) GYNÄKOLOGISCHES ZENTRUM BONN-FRIEDENSPLATZ