Diagnostik und Therapie der interstitiellen Zystitis

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1 PRAXIS Mini-Review Praxis 2011; 100 (4): Klinik für Urologie, Kantonsspital St. Gallen D. Meyer, J. Gregorin, H.-P. Schmid Diagnostik und Therapie der interstitiellen Zystitis Diagnosis and Treatment of Interstitial Cystitis Zusammenfassung Die interstitielle Zystitis, erstmals 1887 als entzündliche Erkrankung der Harnblasenwand beschrieben, gilt heute als eine häufige Erkrankung mit hoher Dunkelziffer. Grund für die Unterdiagnose sind vielfach zu strikte Ausschlusskriterien. Die Erkrankung lässt sich bereits durch sorgfältige Anamneseerhebung und klinische Untersuchung im Frühstadium erkennen und mittels multimodaler Therapieansätze erfolgversprechend behandeln. Neben der symptomorientierten oralen Therapie stellen lokale Instillationen von Bestandteilen der schützenden Glykosaminoglykan-Schicht, deren gestörte Integrität als Schlüsselrolle in der Pathogenese der interstitiellen Zystitis gilt, den häufigsten Therapieansatz dar. Schlüsselwörter: Zystitis, interstitielle Harnblase, schmerzhafte Glykosaminoglykane Instillationstherapie Einleitung Die interstitielle Zystitis (IC) gilt allgemein als ein schwer fassbares Erkrankungsbild mit unzureichenden Therapieoptionen. Entscheidend für eine Verbesserung der Therapieaussichten ist die frühe Diagnosestellung der Erkrankung, welche bereits durch eine sorgfältige Anamneseerhebung und klinische Untersuchung möglich ist. Durch multimodale Therapieansätze im frühen Krankheitsstadium können so schwere Krankheitsverläufe vermieden und die Zahl an Patienten mit dem oft therapierefraktären Vollbild der IC reduziert werden. Definition Erstmals beschrieben wurde die IC 1887 von Skene als entzündliche Erkrankung der Harnblasenwand mit typischen Ulzerationen des Urothels [1]. Eine eigentliche und einheitliche Definition des Erkrankungsbildes gibt es bis heute jedoch nicht, sodass man der Terminologie der International Continence Society (ICS) folgend einen Symptomenkomplex zu Grunde liegend hat, der als «Painful Bladder Syndrom (PBS)» beschrieben ist und im Falle der IC typische zystoskopische und histologische Merkmale aufweist [2,3]. Ehemalige strikte Ein- und Ausschlusskriterien finden aktuell keine Anwendung mehr, da sie zu einer Unterdiagnose und somit hohen Dunkelziffer des Symptomenkomplexes IC/PBS geführt haben. Epidemiologie Die vermutete Prävalenz der IC variiert gemäss Literatur geographisch deutlich, wobei hier sicherlich die sozioökonomischen Gegebenheiten respektive die diagnostischen Möglichkeiten sowie der Bekanntheitsgrad der Erkrankung bei Arzt und Patient einen wichtigen Einfluss nehmen. In den USA wird sie auf 130 pro Einwohner geschätzt, in Finnland sogar auf 250 pro [4,5]. Interessanterweise ist die vermutete Prävalenz in der asiatischen und afroamerikanischen Population 30-fach geringer. Frauen sind 10-mal häufiger von der Erkrankung betroffen als Männer [3,6]. Die IC kann sich von der Jugend bis ins hohe Alter manifestieren, die Diagnose wird jedoch am häufigsten zwischen dem 40. und 50, Lebensjahr gestellt [6,7]. Hierbei ist zu beachten, dass von den ersten Symptomen bis zur Diagnosestellung durchschnittlich vier bis sieben Jahre vergehen [3,6,8]. Pathogenese Bei der Genese der IC spielt die gestörte Integrität des Urothels eine entscheidende Rolle. Die Oberfläche des gesunden Urothels ist vor den aggressiven und irritativen Urinbestandteilen durch eine undurchlässige muköse Schicht geschützt, die aus sog. Glykosaminoglykanen (GAG) und Glykoproteinen besteht. Diese Schicht ist ausserdem antilithogen und bakteriostatisch [9,10]. Ist sie nicht mehr intakt und durchlässig für Urinbestandteile wie zum Beispiel Kalium, kann dieses diffundieren und zu einer Depolarisation sowie Up-Regulation der sensorischen Nervenfasern (C-Fasern) und so zu einer Mastzellaktivierung führen [11,12]. Diese wiederum unterhält den chronischen Entzündungsprozess. Über- Im Artikel verwendete Abkürzungen: GAG Glykosaminoglykane IC interstitielle Zystitis PBS Painful Bladder Syndrom 2011 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern DOI / /a000441

2 PRAXIS Mini-Review Praxis 2011; 100 (4): dies werden viele weitere beteiligte Faktoren (lymphatisch, autoimmun, vaskulitisch, neurologisch, psychologisch) vermutet und untersucht, bisher jedoch ohne schlüssige Daten zur pathogenetischen Mitwirkung. Symptomatik/Anamnese Häufigstes Symptom, welches schliesslich zur Diagnose der IC führt, ist der suprapubische Schmerz [13]. Die klassische Symptomentrias häufiger Harndrang, Nykturie, und Schmerz hingegen wird primär lediglich bei 7% der IC- Patienten beobachtet und ist bei den übrigen Patienten erst nach durchschnittlich 5 Jahren vorhanden. In der retrospektiven Anamnese beschreiben die meisten IC-Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf, zunächst an häufigem Harndrang gelitten zu haben, gefolgt von Nykturie und später erst Schmerzen [7]. Ein weiteres sehr häufiges Symptom im Verlauf der Erkrankung ist die Dyspareunie, die bei Dreiviertel aller Patientinnen besteht [6,14]. Mehr als die Hälfte aller IC-Patienten leidet ausserdem an Depressionen oder depressiven Verstimmungen. Diagnostik Die klinische Untersuchung beinhaltet Inspektion und Palpation der suprapubischen Region, der Genitalorgane und der Perianal- und Analregion. Eine reproduzierbare Abwehrspannung kann hierbei suprapubisch bei der Hälfte der Patienten festgestellt werden, im Blasenhalsbereich im Rahmen der gynäkologischen Untersuchung bei nahezu allen Patientinnen, im Analbereich bei einem Drittel [14]. Zur Objektivierung der Harndrangsymptomatik und zum Ausschluss einer Polyurie/Polydipsie ist als weiteres nichtinvasives diagnostisches Mittel ein Miktionstagebuch sehr hilfreich; hierbei liegen die Miktionsportionen von IC-Patienten zwischen 100 und 150 ml, die Miktionsfrequenz durchschnittlichen bei 20 bis 25 pro Tag [6,15]. Abb. 1: Zystoskopiebefund bei IC: Petechiale Schleimhautblutungen und schlierenartige Blutabsonderung durch Mukosaeinrisse. (aus: Hertle L, Oberpenning F, van Ophoven A. Chronische interstitielle Zystitis. Dtsch Arztebl 2002;99: A-204/B-163/C-159. (Mit freundlicher Genehmigung des Deutschen Ärzte-Verlags, Köln) Gleichzeitig sollte ein Schmerztagebuch mit einer visuellen Analogskala (VAS 1-10) geführt und idealerweise ein validierter Fragebogen wie z.b. der O Leary- Sant Symptom Index and Problem Index questionnaire ausgefüllt werden [16]. Ergänzt durch die Kontrolle des Urinstatus und einer Urinkultur, die unauffällig ausfallen, kann mit den beschriebenen Befunden bereits die klinische Diagnose einer IC gestellt werden [17]. Die weitere invasive Diagnostik mittels Urodynamik, Zystoskopie mit Hydrodistension und Blasenbiopsie dient vor allem der Erhärtung bzw. dem Ausschluss der Diagnose. Die urodynamische Untersuchung zeigt üblicherweise eine hypokapazitive, hypersensitive Harnblase mit erniedrigter Compliance; eine Detrusorinstabilität hingegen spricht gegen eine alleinige IC. Bei der Zystoskopie wird eine sog. Hydrodistension mit Blasenfüllung bei einem Druck von 80 cmh 2 0 durchgeführt, die neben ihrem therapeutischen Effekt klassische Diagnosemerkmale wie die typischen Glomerulationen (petechiale Schleimhautblutungen), sog. Cracks (Schleimhauteinrisse) und Schleimhautläsionen (Hunner-Ulzera) aufzeigen kann (Abb. 1). In den entnommenen Blasenbiospien wird in der histologischen Aufarbeitung zum einen ein urotheliales Carcinoma in situ ausgeschlossen, zum anderen lässt sich häufig eine erhöhte Nervenfaser- und Mastzelldichte nachweisen; diese ist allerdings weder beweisend für eine IC, noch schliesst ihr Nichtvorhandensein sie aus [18,19]. Zur weiteren Untermauerung der Diagnose kann der Kaliumsensitivitäts-Test (Parson s Test) durchgeführt werden, bei dem 40 ml 0.4-molare Kaliumlösung für 5 Minuten in die Blase instilliert werden. Der Test ist positiv, wenn auf einem Schmerz- bzw. Drang-Score von 1 5 eine Veränderung von 2 oder mehr beschrieben wird [20]. Die Sensitivität dieses Testes für die IC liegt bei 75 78%, die Spezifität unter Beachtung der Ausschlusskriterien (100% Testpositivität bei radiogener oder akuter Zystitis) bei

3 PRAXIS Mini-Review Praxis 2011; 100 (4): % [21,22]. Ergänzend oder alternativ zum Kaliumsensitivitäts-Test kann eine therapeutische Lösung instilliert werden ( U Heparin, 10 ml 2% Lidocain, 4 ml 8.4% Bicarbonat), bei der sich die Scores entsprechend erniedrigen [23] (Tab. 1, Abb. 1). Therapieoptionen Die Therapie der IC folgt abhängig von der Schwere des Erkrankungsbildes bei Diagnosestellung einem Stufenschema, an dessen Beginn die symptomorientierte orale medikamentöse Behandlung steht und das mit der Zystektomie als ultima ratio schliesst. Orale Therapie Bei der medikamentösen Therapie werden entsprechend den vorhandenen Symptomen Anticholinergika, Analgetika und trizyklische Antidepressiva einzeln oder in Kombination eingesetzt. Das einzige zugelassene orale Medikament mit direktem therapeutischem Effekt ist das Pentosanpolysulfat (300 mg/d), ein synthetisches heparinähnliches sulfatiertes Glykosamin, das die defekte Glykosaminglykan-Schicht wieder herstellen soll [24]. Das Medikament wurde in diversen placebokontrollierten Studien untersucht und führt bei 40 bis 60% der Patienten zu einer Reduktion der Symptome, wobei der Therapieerfolg klar mit der Therapiedauer korreliert und häufig erst nach 6 bis 12 Monaten eintritt [25]. Zur Kontrolle der Entzündungsprozesse durch Mastzellaktivierung können weiterhin Antihistaminika eingesetzt werden, wobei hier Hydroxyzin Mittel der Wahl ist (25 mg/d, bei allergischer Diathese saisonal mg/d) [26,27]. Lokale Instillationstherapie Der intravesikale Therapieansatz beruht auf einer hohen lokalen Wirkkonzentration bei geringen systemischen Nebenwirkungen. So erreichen z.b. bei oraler Gabe von Pentosanpolysulfat lediglich 5% der Wirksubstanz die Blase. Um die lokale Aufnahme und die Eindringtiefe der Wirkstoffe weiter zu erhöhen, wurde die EMDA-Methode («Elektromotive Drug Administration») entwickelt. Hierbei werden mit Hilfe eines iontophoretischen Feldes die applizierten Medikamente in hoher Konzentration bis in die tiefen Detrusorschichten eingebracht [28,29]. Verwendete Therapeutika für die lokale Instillation sind Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Pentosanpolysulfat, Heparin, Dimethylsulfoxid und Bacillus Calmette-Guérin (Tab. 2). Hyaluronsäure ist ein wichtiger Bestandteil der Glykosaminoglykan-Schicht. Bei IC-Patienten kann ein erhöhter Hyaluronsäurespiegel im Urin nachgewiesen werden, da dieses Proteoglykan bei der Destruktion der GAG-Schicht freigesetzt wird. Durch die lokale Instillation wird neben dem Wiederaufbau der GAG- Schicht ausserdem die Endothelproliferation gefördert [30]. Die primäre Ansprechrate liegt bei 70%, wobei die Wirkung allerdings nur durchschnittlich sechs Monate anhält [(31]. Derzeit wird eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie durchgeführt. Chondroitinsulfat wird in hohen Konzentrationen auf der Urotheloberfläche und im Bereich der sog. «tight junctions» nachgewiesen und trägt somit zur Barrierefunktion bei. Ein Defizit dieses Proteoglykans bei IC-Patienten konnte immunhistochemisch nachgewiesen werden [9]. In verschiedenen offenen Stu- Tab. 1: Diagnose der interstitiellen Zystitis. Minimaldiagnostik Anamnese Schmerz, Drang, Nykturie, Dyspareunie, Depression Schmerztagebuch VAS 3 Miktionstagebuch Portionengrösse ml, Frequenz 20 25/Tag Validierter Symptom-Fragebogen Gemäss verwendetem Score Klinische Untersuchung Schmerz suprapubisch, genital, perineal Urinbefund Unauffällig Weitere notwendige Diagnostik: Zystoskopie mit Spülzytologie Glomerulationen, Cracks, Hunner-Ulkus, Mastzell- +/ Blasenbiopsie vermehrung, Ausschluss eines Malignoms Fakultative ergänzende Diagnostik: Kaliumsensitivitätstest Urodynamische Untersuchung Veränderung im Schmerz-/Drang-Score 2 Hypokapazitiv, hypersensitiv, erniedrigte Compliance Tab. 2: Instillationstherapeutika. Wirkstoff Postulierter Effekt Ansprechrate Hyaluronsäure Wiederaufbau der GAG-Schicht Primär 70%, Remission durch- Endothelproliferation schnittlich 6 Monate Chondroitinsulfat Wiederaufbau der GAG-Schicht Primär 30 90% Pentosanpolysulfat Wiederaufbau der GAG-Schicht Primär 40% vs. 20% Placebo Heparin Wiederaufbau der GAG-Schicht Primär 56%, nach 12 Monaten 33% Hemmung der Mastzellaktivität Dimethylsulfoxid Chemische Zystitis mit neuraler 53% subjektiv, 93% objektiv Erschöpfung nozizeptiver Afferenzen Bacillus Calmette-Guérin Zystitis mit sekundärer Immunreaktion

4 PRAXIS Mini-Review Praxis 2011; 100 (4): dien konnte eine Ansprechrate zwischen 30 und 90% aufgezeigt werden, bisher allerdings nicht placebokontrolliert [32]. Die Instillation von Pentosanpolysulfat trägt ebenfalls zur Wiederherstellung der GAG-Schicht bei; wie bereits erwähnt liegt der Vorteil in der lokalen Anwendung bei einer deutlich höheren Wirkstoffkonzentration. Die Erfolgsrate lag in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 40% gegenüber 20% in der Placebogruppe [33]. Auch Heparin entfaltet seine Wirkung durch Wiederaufbau der GAG-Schicht, weiterhin durch Hemmung der Fibroblasten- und Mastzellaktivität [34]. In einer offenen prospektiven Studie lag der primäre Therapieerfolg bei 56%, wobei die Wirkung häufig erst nach bis zu sechs Monaten eintrat. Nach einem Jahr Therapie zeigte sich noch bei einem Drittel der Patienten eine Remission [35]. Das fett- und wasserlösliche Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO) bewirkt eine chemische Zystitis mit vermuteter neuraler Erschöpfung nozizeptiver Afferenzen sowie antiinflammatorischem und muskelrelaxierendem Effekt [36, 37]. Unter Therapie zeigt sich bei 53% der Patienten eine subjektive und bei 93% eine objektive Verbesserung. Aufgrund eines ausgeprägten Fötors (Knoblauchgeruch) ist eine Doppelblindung der Studienteilnehmer erschwert [38]. Aufgrund eines Fallberichtes mit Pigmentablagerungen in der Linse sind regelmässige ophthalmologische Kontrollen zu empfehlen [39]. Key messages Die interstitielle Zystitis stellt ein häufiges Krankheitsbild mit einer hohen Dunkelziffer dar, zu strikte Diagnosekriterien haben zu einer deutlichen Unterdiagnose geführt. Die interstitielle Zystitis ist ein Symptomenkomplex aus Harndrang, Pollakisurie und suprapubischen Schmerzen. Die Diagnose lässt sich bereits durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung stellen. Durch Früherkennung kann die interstitielle Zystitis mittels multimodaler Therapieansätze erfolgreich symptomatisch behandelt, aber nicht ursächlich geheilt werden; es können jedoch Spätstadien vermieden werden. Schwerpunkt der Behandlung stellt die symptomorientierte orale Therapie ergänzt durch intravesikale Instillationen dar. Lernfragen 1. Welches sind die typischen Symptome einer interstitiellen Zystitis (IC)? a) Schmerzen b) Inkontinenz c) Nykturie d) Harndrangsymptomatik e) Harnverhalt 2. Folgende Untersuchung ist für die Diagnose einer IC nicht obligat: a) Urinanalyse b) Zystoskopie c) Klinische Untersuchung d) Urodynamische Untersuchung e) Blasenbiopsie 3. Ordnen Sie die Therapieoptionen nach ihrer Invasivität: 1. Zystektomie 2. Blaseninstillation 3. Sakrale Neuromodulation 4. Orale Gabe von Pentosanpolysulfat a) 1, 3, 4, 2 b) 4, 2, 3, 1 c) 4, 3, 2, 4 d) 4, 3, 1, 2 e) 2, 4, 3, 1 Durch die intravesikale Anwendung von Bacillus Calmette-Guérin wird ebenfalls eine Zystitis mit sekundärer Immunreaktion induziert. Diese führt durch eine down-regulation von Interleukin- 1, -2 und -6 zu einer verminderten Histamin-Ausschüttung und daraus resultierend zu einer Unterdrückung entzündlicher Prozesse [40,41]. Die Studienergebnisse zeigen sich widersprüch- lich; in einer neueren placebokontrollierten, doppelblinden Multizenterstudie konnte kein signifikanter Therapieeffekt aufgezeigt werden [42]. Diätetische Massnahmen Für IC-Patienten wurde eine Diät ent- wickelt, bei welcher vor allem Kaffee, Alkohol, scharfe Gewürze, Tomaten, Zitrusfrüchte und kohlensäurehaltige Getränke gemieden werden sollten. 50 bis 60% der IC-Patienten können selbst Lebensmittel identifizieren, die ihre Symptome verstärken [43].

5 PRAXIS Mini-Review Praxis 2011; 100 (4): Sakrale Neuromodulation Die sakrale Neuromodulation wird seit 1981 für verschiedene Blasenfunktionsstörungen wie die Dranginkontinenz, das «urgency-frequency»-syndrom und die nichtobstruktive Retention eingesetzt und ist erfolgreich etabliert [44,45]. Eine weitere Indikation stellt heute der chronische Beckenschmerz dar. Daher ist auch für die Symptome der IC ein therapeutischer Effekt zu vermuten. Dieser wurde in diversen Studien mit allerdings kleinen Fallzahlen untersucht, wobei der Schmerz, der Drang und auch die Nykturie signifikant gesenkt werden konnten [46,47]. Operative Therapie Durch transurethrale Koagulation und Elektroresektion vor allem vorhandener Hunner-Ulzera kann eine deutliche, allerdings nur vorübergehende Symptomverbesserung erreicht werden [48]. Eine weitere operative minimalinvasive Therapieoption stellt die intravesikale Botulinum-Typ-A-Injektion dar, bei welcher eine Erfolgsrate von 71% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten beschrieben wurde [49]. Als ultima ratio bei schwerer therapierefraktärer IC kann bei ausgewählten Patienten die Zystektomie indiziert sein, wobei hier mit 90 96% ein hoher Therapieerfolg zu erwarten ist [50]. Die Zystektomie kann hierbei supratrigonal mit Augmentationsplastik oder total (vor allem bei nichtulzeröser IC empfohlen) mit Blasenersatzplastik erfolgen. Die Wahl des Blasenersatzverfahrens sollte sehr gut bedacht werden, da bei einer kontinenten Ableitung viele Patienten innerhalb von 1 bis 2 Jahren erneute Symptome in der Neoblase entwickeln [51]. Abstract Interstitial Cystitis, first described in 1887 as an inflammatory disease of the bladder wall, is now regarded as a very common disease with an estimated number of unreported cases. Reasons for underdiagnosis is the widespread use of strict exclusion criteria. The disease can already be suspected by a careful medical history and physical examination in an early stage and then be treated with promising multimodal therapeutic approaches. In addition to a symptomatic oral therapy, local instillations with constituents of the protective glycosaminoglycan-layer are the most common therapeutic approach, because its defective integrity plays a key role in the pathogenesis of interstitial cystitis. Key words: interstitial cystitis painful bladder syndrom glycosaminoglycans intravesical therapy Résumé La cystite interstitielle, décrite pour la première fois en 1887 comme une maladie inflammatoire de la vessie, est considérée aujourd hui comme très fréquente, étant souvent non rapportée. La raison pour laquelle elle est sous-diagnostiquée est un large recours à des critères d exclusion stricts. La maladie peu être suspectée précocement sur la base d une anamnèse médicale soigneuse et d un examen physique. Elle peut ensuite être traitée par des approches multiples et prometteuses. En plus d un traitement symptomatique par voie orale, des instillations locales avec des constituants de la couche de protection constituée de glycosaminoglycane sont le mode de traitement le plus fréquent, parce que une intégrité défectueuse de cette couche joue un rôle important dans la pathogenèse de la cystite interstitielle. Mots-clés: cystite interstitielle syndrome de la vessie pleine glycoaminoglycane traitement par voie intravésicale Korrespondenzadresse Dr. med. Daniel Meyer Klinik für Urologie Kantonsspital 9007 St. Gallen daniel.meyer@kssg.ch

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