Das Immunsystem. Vorlesung System-Biophysik 22. Jan Grundlagen. Literatur Skript H. Gaub: Immunologie N.A. Campbell: Biologie

Transkript

1 Das Immunsystem Vorlesung System-Biophysik 22. Jan Grundlagen nativ/adaptiv; humoral/zellulär Klonale Selektionstheorie Basis der Antikörpervielfalt T-Zellinteraktion Literatur Skript H. Gaub: Immunologie N.A. Campbell: Biologie

2 Es gibt eine Vielfalt von Krankheitserregern Phatogene: Bakterien Viren Phatogene Pilze Parasiten Ebola Virus

3 Immunsystem & Systembiophysik Das Immunsystem verteidigt den Körper gegen Eindringlinge und falsch funktionierende Zellen Eigenschaften des Immunsystems Mustererkennung (kognitiv) Lernfähigkeit, anpassungsfähig (adaptiv) Gedächtnis kann zwischen selbst und fremd unterscheiden robust, autonom delokalisiert & vielschichtig Aufrechterhaltung des internen Körperzustandes (Homöostase) Das Immunsystem ist in seiner Funktion dem Nervensystem und dem endokrinen System verwandt: =>Psychoneuroimmunologie

4 Early Attempts at Immunisation Plagues & pandemics, esp. bubonic plague (Pasteurella pestis) & smallpox. Thucydides (430 B.C.) observed people who recovered were protected from reinfection. Causes of disease were unknown until 19 th C. (Pasteur). Thought to be caused by poisons = virus (latin). Mithridates VI (Roman King) took increasing daily doses of poisons. Immunisation against Smallpox:- Chinese: dried matter from pustules on cotton inserted in nostrils. Turks: used variolation, hence Variola Virus.

5 History of Immunisation 1798: Dr. Edward Jenner Inoculated 7 subjects with cowpox. 2 challenged with smallpox. All O.K. Cowpox = Vaccinia virus, hence vaccination general term. Edward Jenner inoculating James Phipps with cowpox 1978: Smallpox completely eradicated worldwide.

6 Abwehrsystem des Menschen Physikalische Barrieren (Haut, Haare, Schleim etc.) Biochemische Barrieren (Magensäure, Lysozme, etc.) Angeborene (innate) Immunsystem Immunsystem Erworbene (adaptive) Immunsystem Phagozyten angeboren erworben Lymphozyten Neutrophils Granulozyten Eosinophils Makrophagen Basophils Lymphozyten B-Zellen T-Zellen Leukozyten (weiße Blutzellen) Die Zellen des Immunsystems lassen sich in Phagozyten und Lymphozyten einteilen.

7 Phagozyten sind unspezifische Freßzellen -Bei einer Invasion des Organismus mit Erregern sind diese Zellen die erste Stufe der Immunantwort. -Sie fressen die befallenen Zellen und mit ihnen einige Erreger auf und tragen dann Bruchstücke der fremden Moleküle in die Lymphknoten zu den hochspezifischen Lymphozyten, um diese auf die Gefahr aufmerksam zu machen. -Indem sie bestimmte Klassen von Antikörpern in ihre Membran aufnehmen, können sie sich dann im späteren Verlauf der Immunantwort multiple Spezifitäten aneignen: Makrophagen Ig G totes Gewebe (Viren) Leukozyten Ig E Bakterien Mastzellen, Basophile Ig E Parasiten (Allergien) Makrophage, der nach einem Bakterium (Pfeil) "greift" Phagozyten sind der älteste Teil unseres Immunsystems; für die meisten Nichtvertebraten ist es die einzige Form der Abwehr.

8 Das adaptive Immunsystem - besteht aus Lymphozyten Lymphozyten sind eine Klasse der weißen Blutzellen, die in den lymphoiden Organen, Thymus und Knochenmark (gelb), hergestellt werden und im lymphoiden Gewebe (blau) verteilt werden. B: Knochenmark (bone marrow) T: Thymus B-Zellen : Antikörperproduktion T Helfer : Stimulation und Regulation der B-Zellen T Suppressor : Unterdrückung der Autoimmunantwort T Cytotoxisch : Direkte Bekämpfung von Erregern durch Lyse Neutral Killer Cells: Bekämpfung von Tumoren

9 Lymphozyten sind die Träger der Immunität - Schlüsselexperiment - Der Verlust der Immunantwort durch Bestrahlung kann in Mäusen durch Injektion von Lymphozyten aus genetisch identischen Tieren wiederhergestellt werden.

10 Granulozyten Monozyten Lymphozyten eosinophil Die Zellen des Immunsystems platelets haemopoietic stem cell T-dth T-cytotoxic megacariocyte T-helper neutrophil basophil common myeloid progenitor common lymphoid progenitor T-suppressor Mastzellen B cells mast cell monocyte macrophage plasma cell third population cells

11 T und B-Lymphozyten Ruhende, immunkompetente B-Lymphozyten Aktivierte B-Lymphozyten sekretieren Antikörper Aktive T-Zellen zerstören infizierte Zellen

12 site of inflammation tissue damage and immune reactions Die meisten Zellen des Immunsystems sind in der Lage, die Blutgefäße, in denen sie normalerweise zirkulieren, zu öffnen, um diese am Entzündungsherd zu verlassen

13 Theories of Immunity: Humoral v. Cellular Cellular Theory:- Elie Metchnikoff (Pasteur Inst.) Phagocytes in starfish larvae surround a splinter; phagocytosis & digestion of bacteria by MFs & polymorphs Phagocytic Theory (innate immunity). G.B. Shaw, The Doctor s Dilemma Stimulate the phagocytes. Humoral Theory:- Koch, Ehrlich et al. (Berlin) protection by soluble cmpnts. of blood. Showed serum from immunised animals kill bacteria. Nobel Prize in Physiology or Medicine to Metchnikoff & Ehrlich

14 Die Immunantwort - das ganz grobe Bild B-Lymphozyten sezernieren Antikörper T-Lymphozyten zerstören infizierte Zellen Die humorale oder Antikörper-Immunantwort beseitigt extrazelluläre Fremdkörper Die zelluläre Immunantwort beseitigt in körpereigene Zellen eingedrungene Fremdlinge

15 Die Immunantwort der Lymphozyten ist vernetzt Makrophagen sind Antigenpräsentierende Zellen (APC) und vermögen die passenden B-Lymphozyten zu aktivieren. Zellkommunikation T-Helfer Zellen stimulieren die B-Lymphozyten

16 Der Antikörper Eine Substanz, die eine Immunantwort hervorrufen kann, nennt man Antigen (Antikörper-Generator). Antikörper sind Proteine und gehören als Stoffklasse zu den Immunoglobulinen (Ig). Sezernierte Antikörper Antikörper haben zwei identische, hochspezifische Antigen-Bindungsstellen

17 Wie Antikörper arbeiten Opsonization

18 Es gibt fünf Klassen von Antikörpern Die Immunglobuline unterscheiden sich in ihrer konstanten Fußregion, welche für die Effektorfunktion des Antikörpers zuständig ist. Früher Antikörper mit niedriger Affinität Normaler & häufigster Antikörper Antikörper zur Neutralisation von Bakterien in Schleimhäuten B-Zell Oberflächenrezeptor Aktiviert Mastzellen und Basophile

19 Ig-M sind die erste Klasse der während einer Immunreaktion synthetisierten Antikörper Die hohe Zahl an Bindungsstellen erhöht die Affinität (Avidität) von Ig-M um bis zu einem Faktor 10 4 gegenüber Ig-G. Dies ist besonders deshalb wichtig, weil die erste Klasse noch nicht so optimiert auf das Antigen ist, wie spätere Generationen

20 Ig-E und Allergien Mast-Zellen sind auf die Parasitenbekämpfung spezialisiert. Eine Theorie darüber, warum in modernen Industriegesellschaften so viele Allergien auftauchen, besagt, daß dieser Teil des Immunsystems unterbeschäftigt ist und sich gegen harmlose Substanzen richtet.

21 Antigen-Antikörper Erkennung V: variable C: constant Schlüssel-Schloß-Prinzip : Paratop-Epitop Die Bindungstasche (besteht je zur Hälfte aus den Ende der schweren und leichten Kette

22 Die Struktur der Antikörper

23 Die Affinität eines Antikörper k 1 A + B! k"1 d[ AB] dt AB = [ A] [ B]! k 1 " [ AB]! k "1 Die Affinitäts-Konstante : k 1 k!1 = [ AB] A [ ][ B] = :K A k 1 :Bindungsrate oder on-rate. Einheit M -1 s -1 k -1 :Dissoziationsrate oder off-rate. Einheit s -1 Typische Antikörperaffinität: K A ~ M -1 Dissoziationskonstante Mehrere Antikörper können ein Antigen binden und ein Antikörper kann (leicht) unterschiedliche Antigene erkennen. (Kreuzreaktionen) K d := 1 K eq = k!1 k 1

24 Abschätzung der Antigen-Vielfalt Größe der antigenen Determinante (Epitop) : 10Åx20Åx20Å (Der Teil des fremden Proteins, der erkannt wird) Ca verschiedene Moleküle sind so denkbar. Ähnliche Antigene binden den gleichen Antikörper (Reduktion um einen Faktor 100) Damit ergibt sich eine Zahl von 10 7 verschiedenen Antikörper. -> Es kann nicht für jeden Antikörper ein Gen vorliegen!! Wie schaffte es eine endliche Zahl von Zellen diese Zahl von Antigenen zu erkennen?

25 Die Genetische Basis der Antikörpervielfalt Schlüsselexperiment S. Tonegawa (Nobelpreis 1987) Die Keimbahn DNA hat Gruppen von Gensequenzen für die Kodierung der Ig-Ketten V: variable D: diversity J: junction C: constant

26 Genetische Basis der Antikörpervielfalt Jede V-Region wird durch 3 Gensegmente (V,J,D) codiert Kombinatorische Vielfalt bei der Gen-Rekombination: Für die leichten Ketten stehen 300 V- Segmente und 4 J- Segmente zur Verfügung (1200 Kombinationen) Für die schweren Ketten stehen 500 V- Segmente und 4 J-Segmente und 12 D-Segmente zur Verfügung (24000 Kombinationen) Gesamt ca. 1200x24000 ca. 3*10 7 Kombinationen Verknüpfungsvielfalt Der Verbindungsmechanismus arbeitet zusätzlich sehr schlampig (zusätzliche Nukleotide werden zufällig eingefügt oder welche weggelassen. Hypermutation Gesamte mögliche Vielfalt ca

27 PAUSE

28 How are Antibodys made? Selective v. Instructive Theories (20 th C) Are Abs pre-made (selective) or moulded by ag (instructive)? Historical introduction Ehrlich s Side Chain Theory (selective) Pauling - Instructive Theory Landsteiner: Specificity & diversity; blood group ags. Abs as proteins Porter & Edelman: 1 st Description of structure of IgG, Nobel Prize (1972) Köhler & Milstein: Monoclonal Abs Sir MacFarlane Burnet Clonal Selection Theory. Niels Jerne Selection of preformed Abs.; Network Theory Köhler, Milstein & Jerne shared Nobel Prize (1984)

29 Klonale Selektionstheorie Annahmen: 1. Die Population der Lymphozyten besteht aus Untergruppen identischer Zellen (Klone), die je Klon nur für ein Antigen zuständig sind. 2. Klone gegen eigene Moleküle wurden in frühen Entwicklungsstadien ausgemerzt oder sind unterdrückt. 3. Die Diversität wird durch Genrekombination in der Entwicklungsphase erzeugt.

30 Klonale Selektion Fremde Antigene Self-Antigen Klonale Expansion Klonale Ignoranz Negative Selektion Unberührte Zelle Klonale Löschung Zelltod ODER Rezeptor-Edition Klonale Expansion + Affinitätsreifung führt zu schneller Adaption von B-Zellen durch Evolutionsprozess

31 Affinitäts-Reifeprozess Die B-Zellen durchlaufen eine immunologischen Mikroevolution Die Affinitätskonstante nimmt im Laufe der Immunantwort zu

32 Das Immunsystem besitzt ein Gedächtnis Die Immunantwort auf eine zweite Begegnung mit dem Antigen A ist stärker und schneller als die erste. Primäre und Sekundäre Immunantwort

33 Die Unterscheidung von Selbst und Fremd Das Unvermögen gegen Selbst-Antigene zu reagieren, beruht auf erworbener immunologischer Toleranz. Es gibt zwei Arten von molekularen Markern (membranständige Glykoproteine) = Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC, mayor histocompatibility complex) MHC-Klasse-I Auf allen körpereigenen Zellen MHC-Klasse-II Auf Zellen des Immunsystems

34 MHC-I Moleküle aktivieren T C -Zellen und finden sich auf jeder Körperzelle MHC-II Moleküle aktivieren T H -Zellen und finden sich nur auf speziellen Immunzellen, wie Makrophagen und B-Zellen.

35 Aktivierung der T-Helferzellen

36 Wirkungsweise der cytotoxischen Zellen

37 Cytotoxische T-Zelle zerstört einen Eindringling

38 Überblick zum synergistischen Zusammenwirken der Zellen des Immunsystems

39 Die immunologische Synapse der T-Zellen

40

41 Wie präsentiert der MHC I Komplex das im Zellinneren synthetisierte Protein an der Zelloberfläche?

42 Exkurs: Das Proteasom Wolfgang Baumeister 30% aller neu synthetisierten Proteine sind fehlerhaft und werden sofort wieder im Proteasom degradiert.

43 Zusammenfassung Das Immunsystem ist ein sehr komplexer Abwehrmechanismus, der in einer ständigen Wechselwirkung mit mit dem gesamten Organismus steht Angeborenes IS (Phagozyten) und adaptives IS (B- und T-Lymphozyten) Eigenschaften adaptiven IS durch klonale Selektion spezialisiert durch Antikörper/Selektion vielfältig durch genetische Antikörpervielfalt Gedächnis Selbst-Fremd Erkennung (T-Zellen)