Parkinson-Syndrom. Grundprinzipien der (medikamentösen) Therapie. Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie - Oberarzt St.

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1 Parkinson-Syndrom Grundprinzipien der (medikamentösen) Therapie

2 Parkinson-Syndrom Grundprinzipien der (medikamentösen) Therapie

3 Parkinson-Syndrom: Das Parkinson-Syndrom (PS) ist ein syndromaler Oberbegriff für einen Symptomkomplex verschiedener Ätiologien (idiopathisches und nicht idiopathisches PS)

4 Kriterien eines Parkinson-Syndroms Hypokinese (Bewegungsverlangsamung in mindestens einer Körperregion) + 1 Kardinalsymptom o o o Rigor (wächserne Muskeltonuserhöhung bei passiver Bewegung, vom Pat. selbst meist nicht bemerkt) Tremor (typischerweise Ruhetremor, auch andere Tremorformen möglich) Posturale Instabilität (Gangstörung, Gleichgewichtsstörung, Fallneigung) Fakultative Begleitsymptome o o o o Sensorische Symptome (Geruchsstörung, Dysästhesien und Schmerzen) Vegetative Symptome (Störungen von Blutdruck, Harnblasenfunktion, Obstipation) Psychische Symptome (vor allem Depression) Kognitive Symptome (frontale Störungen, in fortgeschrittenen Stadien Demenz)

5 Klassifikation der Parkinson-Syndrome Idiopathisches Parkinson-Syndrom = Parkinson Krankheit Familiäres Parkinson-Syndrom Symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen = atypische Parkinson-Syndrome

6 Klassifikation der Parkinson-Syndrome Idiopathisches Parkinson-Syndrom = Parkinson Krankheit o o o o o o ca. 80% aller PS Akinetisch-rigider Typ Äquivalenz-Typ Tremordominanz-Typ Monosymptomatischer Ruhetremor (seltene Variante) Demenz vom Lewy-Körper-Typ Familiäres Parkinson-Syndrom Symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen = atypische Parkinson-Syndrome

7 Klassifikation der Parkinson-Syndrome Idiopathisches Parkinson-Syndrom = Parkinson Krankheit Familiäres Parkinson-Syndrom o o o genetisch bedingte, vererbbare Formen, benannt nach dem jeweiligem Genort sehr selten Symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen = atypische Parkinson-Syndrome

8 Klassifikation der Parkinson-Syndrome Idiopathisches Parkinson-Syndrom = Parkinson Krankheit Familiäres Parkinson-Syndrom Symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome o o o o o o vaskuläres Parkinsonsyndrom, z. B. bei der zerebralen Mikroangiopathie (ca. 10% aller PS) Medikamenteninduziert: Neuroleptika, Antiemetika (z. B. Metoclopramid) posttraumatisch (z. B. Boxer-Enzephalopathie) toxininduziert (z. B. durch Kohlenmonoxid, Blei, Zyanid, Mangan) entzündlich (z. B. nach Enzephalitis Economo, HIV-Enzephalopathie) metabolisch (z. B. beim Morbus Wilson) Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen = atypische Parkinson-Syndrome

9 Klassifikation der Parkinson-Syndrome Idiopathisches Parkinson-Syndrom = Parkinson Krankheit Familiäres Parkinson-Syndrom Symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen = atypische Parkinson-Syndrome o o o Multisystematrophie (MSA): Striatonigrale Degeneration (MSA-P) Olivopontocerebelläre Atrophie (MSA-C) Progressive supranukleäre Blickparese (PSP) (früher Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom) Kortikobasale Degeneration (CBD)

10 Neuropathologie Klassisches Wissen Das Parkinson-Syndrom ist eine neurodegenerative Erkrankung Sie führt zu einem Absterben von dopaminergen Nervenzellen in der pars compacta der Substantia nigra des Mittelhirns Der Dopaminmangel verursacht ein Ungleichgewicht in der Funktion der Basalganglien und damit die typischen motorischen Krankheitszeichen Aktuelles Wissen Es verarmen dopaminerge, gabaerge, serotoninerge und adrenerge Transmittersysteme Erste motorische Symptome treten erst nach Absterben von ca. 70 % dopaminerger Nervenzellen in der Substantia nigra des Mittelhirns auf Zusätzlich sind andere Hirnstammkerne sowie thalamische und kortikale Neuronenpopulationen geschädigt Betroffen sind im Verlauf der Krankheit fast alle Regionen des Gehirns Die Krankheit verläuft (nach Braak) in Stadien über Jahrzehnte

11 Neuropathologie Klassisches Wissen Das Parkinson-Syndrom ist eine neurodegenerative Erkrankung Sie führt zu einem Absterben von dopaminergen Nervenzellen in der pars compacta der Substantia nigra des Mittelhirns Der Dopaminmangel verursacht ein Ungleichgewicht in der Funktion der Basalganglien und damit die typischen motorischen Krankheitszeichen Aktuelles Wissen Es verarmen dopaminerge, gabaerge, serotoninerge und adrenerge Transmittersysteme Erste motorische Symptome treten erst nach Absterben von ca. 70 % dopaminerger Nervenzellen in der Substantia nigra des Mittelhirns auf Zusätzlich sind andere Hirnstammkerne sowie thalamische und kortikale Neuronenpopulationen geschädigt Betroffen sind im Verlauf der Krankheit fast alle Regionen des Gehirns Die Krankheit verläuft (nach Braak) in Stadien über Jahrzehnte

12 Pathophysiologie (der motorischen Symptomatik) Zelluntergang in der Substantia nigra Dopaminmangel im Striatum Neurotransmitterungleichgewicht: zu wenig Dopamin, zu viel Acetylcholin und Glutamat Dysfunktion der Basalganglienschleifen (Rigor, Hypokinese, Tremor )

13 Parkinson-Syndrom (Medikamentöse) Therapie

14 Pharmakotherapie des IPS (der motorischen Symptomatik)

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16 L-Dopa ist (immer in fester Kombination mit einem Decarboxylase-Inhibitor) das wirksamste Medikament für die Behandlung des IPS feste Kombination mit einem Decarboxylase-Inhibitor verhindert eine Umwandlung in Dopamin außerhalb des Gehirns orale Standardpräparationen sind Kapseln oder Tabletten; Bioverfügbarkeit 90% Einnahme ohne begleitende Nahrung (mind. 30 min vor einer Mahlzeit) Wirkeintritt ca min nach der Einnahme bei dispersiblen Formen von L-Dopa wird die maximale Plasmakonzentration früher erreicht (Einsatz als Zusatz- oder Notfallmedikation) bei Retardpräparationen wird die maximale Plasmakonzentration später erreicht; Bioverfügbarkeit aber nur 70% (Einsatz nur nachts sinnvoll) Wirkdauer in der Frühphase der Erkrankung 4-5 h, im Verlauf bis auf 1-2 h abnehmend

17 Unerwünschte Wirkungen: L-Dopa Seit der Ergänzung der reinen L-Dopa-Präparate mit dem so genannten Decarboxylase-Hemmern (Benserazid und Carbidopa) sind die peripheren Nebenwirkungen des L-Dopa selten geworden! hypotone orthostatische Blutdruckregulationsstörung Übelkeit, Durchfall, Anorexie, metallischer Geschmack Psychose: paranoide Auslenkung, Halluzinationen, Wahnideen, Agitiertheit trägt zur Entstehung von Therapiekomplikationen (insbesondere Fluktuationen und Dyskinesien) bei (keine wirklichen NW, sondern die Folgen der fortschreitenden Krankheit, die zum Verlust der Speicherung und Wiederaufnahme des Dopamins in der subst. nigra und zur Veränderung der Dopamin-Rezeptoren im Striatum führen) : unter 70 Jahren bei fehlenden Begleiterkrankungen die Therapie mit Agonisten und/oder MAO-B-Hemmer beginnen und L-Dopa so spät wie möglich, aber so früh wie notwendig

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19 Dopaminagonisten wirken an zentralen D2-Rezeptoren symptomatische Monotherapie (selteneres Auftreten von Dyskinesien im Verlauf von mindestens 3 5 Jahren frühe Kombinationstherapie mit L-Dopa (L-Dopa-sparender Effekt) späte Kombinationstherapie (Besserung von L-Dopa assoziierten Fluktuationen für eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs durch eine Agonistentherapie gibt es keine ausreichenden Belege Ergot-Dopaminagonisten (Mutterkornalkaloidderivate) Non-Ergot-Dopaminagonisten

20 Dopaminagonisten Ergot-Dopaminagonisten (Mutterkornalkaloidderivate) Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid und Pergolid Raynaud-Phänomene Herzklappen- und/oder Lungenfibrose Dopaminagonisten der 2. Wahl

21 Non-Ergot-Dopaminagonisten Dopaminagonisten Dopaminagonisten der 1. Wahl Piribedil, Pramipexol, Ropinirol (Tabletten) Rotigotin (Silikon-Matrix-Pflaster) Apomorphin (subkutane Applikation) Pramipexol und Rotigotin auch als Retardformulierung Unerwünschte Wirkungen (langsame Eindosierung erforderlich) allgemein: Übelkeit, orthostatische Dysregulation, Beinödeme und Psychose Vermehrte Tagesmüdigkeit: oft dosisabhängig, cave Straßenverkehr! Impulskontrollstörung: pathologische Spielsucht, pathologisches Kaufen, pathologisches Essverhalten, Hypersexualität

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23 Glutamatantagonisten Amantadin wirksam als Monotherapie und in der Kombination mit anderen Medikamenten als i.v.-form verfügbar reduziert L-Dopa-assoziierte Dyskinesien wird zu über 90% unverändert renal eliminiert (cave eingeschränkte GFR) kann Psychose oder Verwirrtheit auslösen Schlafstörung häufig: nicht nach 16:00 Uhr verabreichen Myoklonien, Mundtrockenheit, Durchfall, Übelkeit, Blutdrucksteigerung, Schwindel, orthostatische Hypotonie, Verschwommensehen und Harnsperre bei Prostatahypertrophie QT Zeit Verlängerung: cave Kombination z.b. mit Domperidon! : Wirksam aber nicht unproblematisch

24 Budipin (Parkinsan ) Glutamatantagonisten wirksam als Monotherapie und in der Kombination mit anderen Medikamenten günstiger Effekt bei der Behandlung des Tremors Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden Mundtrockenheit, Sehstörungen, Obstipation und Harnverhalt innere Unruhe, Sinnestäuschungen, Albträume, Verwirrtheit Tagesmüdigkeit QT Zeit Verlängerung: cave Kombination z.b. mit Domperidon! : eingeschränkt wirksam und problematische NW

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26 COMT-Hemmer Hemmung der Catechol-O-Methyltransferase (= Enzym, das den Abbau von L-Dopa und Dopamin vermittelt) wirksam nur in Verbindung mit L-Dopa-Medikation Wirkungen (und NW) von L-Dopa werden verstärkt Leberschädigung, Durchfall, gelb-orangener Urin Entacapone (Comtess, Bestandteil von Stalevo ) o kurze Plasmahalbwertszeit o zeitliche Bindung an L-Dopa-Einnahme o keine zentrale Wirksamkeit Tolcapone (Tasmar ) o keine zeitliche Bindung an L-Dopa-Einnahme (3 x tgl) o auch zentrale Wirksamkeit o Hepatotoxizität relevant: 2. Wahl, Laborkontrollen bindend

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28 MAO-B-Hemmer Steigerung der Dopaminverfügbarkeit durch irreversible Hemmung der Monoaminoxidase B (= Enzym, das u. a. den Abbau von Dopamin vermittelt) wirksam auch ohne L-Dopa- oder Dopaminagonistenmedikation Abnahme von Off-Zeit und motorischen Fluktuationen De-novo-Medikament in der Frühphase der Erkrankung Kombinationspartner zunächst mit Dopamin-Agonisten, in fortgeschr. Stadien zusammen mit L-Dopa bei motorischen Fluktuationen Verzögerung des Behandlungsbeginns mit einer dopaminergen Therapie belegt Grippe-ähnliche Zustände, Gelenkschmerzen, Appetitlosigkeit, Schwindelgefühl und allergische Reaktionen z. T. gravierende Interaktionen mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (Antidepressiva), Serotonin-Agonisten (Triptane) und Opiaten Rasagilin (Azilect ) o nur eine Tablette täglich o geringe NW-Rate Selegilin o Einmaldosis 10 mg oder morgens und mittags je 5 mg o höhere NW-Rate

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30 Anticholinergica sind die ältesten Parkinson-Medikamente sind bei vorherrschendem Ruhetremor als klinisch nützlich einzustufen zentrale anticholinerge Nebenwirkungen: Schlafstörungen, innere Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen und Delir periphere anticholinerge Nebenwirkungen: Mundtrockenheit, Glaukom, Harnverhalt, Obstipation : bei älteren Patienten sollte der Einsatz kritisch und unter strenger Beobachtung erfolgen

31 L-Dopa Dopaminagonisten MAO-B-Hemmer COMT-Hemmer Decarboxylase-Inhibitor Glutamatantagonisten Anticholinergica

32 Pharmakotherapie des IPS klassische motorische Symptomatik Blasenentleerungsstörung Schlafstörung Depression Psychose Demenz Blutdruckregulationsstörung Sensibilitätsstörungen Schmerzen Hypertonie Herzinsuffizienz Diabetes Blutfette, Antikoaglation, Magenschutz

33 Parkinson-Syndrom Grundprinzipien der (medikamentösen) Therapie

34 Grundprinzipien der (medikamentösen) Parkinson Therapie (Versuch einer alltagstauglichen Essenz) Haben wir es mit einem Dopamin responsiblen Parkinson-Syndrom zu tun? Würde der Patient von einer Medikation profitieren? Erstdiagnose (insbes. bei Jüngeren) durch Facharzt Medikation abhängig vom Alter: o < 70: MAO-Hemmer, Dopaminagonist, (Amantadin, L-Dopa, COMT-Hemmer) o > 70: L-Dopa, COMT-Hemmer, (Amantadin, MAO-Hemmer, Dopaminagonist) L-Dopa: feste Intervalle < 4 h, ohne Nahrung, mg TD, (COMT-H) Dopaminagonist: Eindosierung!, NW!, Retardformen gut aber teuer, Pflaster? MAO-Hemmer: geht (fast) immer, Co-Medikation! Vorsicht mit Glutamatantagonisten und Anticholinergica, insbes. > 70 Parasomnien: nächtlicher Dopaminmangel?: Clonazepam (Rivotril ) Nächtliche Unruhe: Quetiapin (Seroquel ) mg Psychose: Quetiapin retard (Seroquel Prolong ) 50 -? Mg Verschlechterung oft Folge allgemeinmed. Faktoren (Infekt, Exsikkose etc.)

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36 Problem der medikamentösen Therapie: Pulsatile Stimulation der Dopamin-Rezeptoren Folge: Wirkungsfluktuationen (und Dyskinesien) Grundlegendes Therapieprinzip der Wirkfluktuationen: Ausreichende Substitution von Dopamin und gleichzeitig Verminderung der pulsatilen dopaminergen Stimulation des Striatums wie?

37 Therapieprinzipen der Wirkfluktuationen: 1. Fraktionierung der Levodopa-Medikation Verkürzung der Einnahmeintervalle Verringerung oder Erhöhung der Einzeldosen 2. Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Levodopa Kombination mit COMT-Hemmer Kombination mit MAO-B-Hemmer 3. Einführung additiver Wirkmechanismen Dopaminagonisten Amantadin

38 Therapieprinzipen der Wirkfluktuationen: 4. Kontinuierliche Applikation von Dopaminergika Dopaminagonisten in Retardform Rotigotin (transdermal) Duodenales Levodopa (enteral) Apomorphin (subkutan)

39 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation

40 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation Für beide Verfahren hat der ideale Patient wiederholte, schwere off-phasen und/oder schwere medikamentös bedingte Dyskinesien trotz optimierter peroraler Therapie einen guten, aber zu kurzen Wirkeffekt des L-DOPA gut erhaltene kognitive Funktionen ein geeignetes soziales Umfeld

41 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation Ausschlusskriterien Demenz, MMSE < 24 Punkte Schwere (medikamentös induzierte) Psychose, die weniger als 6 Monate zurückliegt Schwere symptomatische orthostatische Dysregulation Patient ist antikoaguliert Patient ist nicht kooperativ/fehlende Betreuung

42 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation Apomorphin Apomorphin ist ein nicht schmerzstillender und nicht euphorisierender Abkömmling des Morphins Apomorphin hat einen sehr starken Effekt auf die Parkinson-Symptomatik Apomorphin wirkt innerhalb weniger Minuten (4-12 min) Apomorphin zeigt auch nach langjähriger Anwendung keinen Wirksamkeitsverlust

43 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation

44 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation Apomorphin: Nebenwirkungen Subkutane Gewebsverhärtung Übelkeit Müdigkeit Halluzinationen/Psychose Orthostatische Hypotonie/Schwindel Blutbildveränderungen (Eosinophilie, Anämie) Erhöhte Libido Rhinorrhoe Erhöhter Appetit Diarrhoe Dranginkontinenz Schluckauf

45 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation Apomorphin: Häufige Fragen Gewicht: mit Spritze ca. 150 Gramm Batterien: halten ca. 6-8 Monate Spritze/Ampulle 20 ml reichen für 1 Tag, gekühlt lagern Schwimmen: die Pumpe muss abgenommen werden Flugzeug: kein Problem Handy: kein Problem Alarm für Schwerhörige tieferer/lauterer Ton

46 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation L-Dopa Gilt als Goldstandard in der Parkinson-Therapie L-Dopa ist das wirksamste Medikament in der Parkinson- Behandlung L-Dopa wirkt innerhalb kurzer Zeit (15-30 min) L-Dopa zeigt nach langjähriger Anwendung einen Wirksamkeitsverlust (?)

47 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation

48 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation Duodopa -Pumpe: Nebenwirkungen Technische Komplikationen (z.b. Lageveränderung Sonde, undichte Konnektoren) Wundinfektion/Peritonitis Gewichtsverlust Verstopfungen/Blähungen/Diarrhoe Blutbildveränderungen(Leukopenie, Anämie) Halluzinationen/Psychose Erhöhte Libido Übelkeit Hypotonie Dranginkontinenz Ödeme

49 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation Duodopa -Pumpe: Häufige Fragen Gewicht: mit Kassette ca. 1 Pfund Batterien: halten ca. 2 Wochen Pumpe Verwendung bei 2 40 Grad Celsius Kassetten reichen für 1 Tag, gekühlt lagern Schwimmen: die Pumpe muss abgenommen werden Flugzeug: kein Problem Handy: kein Problem

50 Invasive Verfahren der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation Resümee Sehr sorgfältige Indikationsstellung in fortgeschrittenen Krankheitsstadien Hohe Anforderungen an Betroffene, soziales Umfeld und medizinische Betreuung Abhängigkeit von jeweiligem Pumpensystem und der Zuliefererkette für Medikament und Materialien Ziel: Erhalt und Wiedergewinn von Lebensqualität