LEITLINIEN GEP-NET INTERDISZIPLINÄRES STOFFWECHSEL-CENTRUM ENDOKRINOLOGIE, DIABETES UND STOFFWECHSEL OBERÄRZTLICHE LEITUNG: PD DR. MED. U.

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1 INTERDISZIPLINÄRES STOFFWECHSEL-CENTRUM ENDOKRINOLOGIE, DIABETES UND STOFFWECHSEL OBERÄRZTLICHE LEITUNG: PD DR. MED. U. PLÖCKINGER MED. KLINIK M. S. HEPATOLOGIE UND GASTROENTEROLOGIE DIREKTOR: PROF. DR. MED. B. WIEDENMANN LEITLINIEN GEP-NET

2 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 2 von 22 L EITLINIEN GEP-NET TUMORENTITÄTEN Die Darstellung erfolgt entsprechend der Primärtumorlokalisation. In allen Organlokalisationen können sowohl funktionelle als auch nonfunktionelle NET auftreten. In bis zu 10% der Fälle lässt sich bei metastasierten NET trotz umfangreicher Diagnostik kein Primärtumor diagnostizieren. In diesem Fall spricht man von NET mit unklarer Primärlokalisation. NET DES MAGENS 3 TYPEN MIT UNTERSCHIEDLICHER PROGNOSE: TYP 1: Hyperplasie der enterochromaffinähnlichen (ECL-)Zellen in Korpus und Fundus (sog. ECLome) als Folge einer reaktiven Hypergastrinämie bei chronisch atropher Gastritis. ECLome sind i.d.r. klein, multifokal und selten maligne. DIAGNOSE: THERAPIE: Nachweis der chronisch athropischen Gastritis, Endoskopie: 2 PE Antrum, 4 PE Fundus, 2 PE Tumor; Anzahl und Größe der Tumoren; Tm-Durchmesser > 1 cm zusätzlich EUS Tm in EUS invasiv CT/MRT/SRS Tm-Durchmesser deutlich > 1 cm ebenfalls CT/MRT/SRS Biochemie: Gastrin, CgA, evtl. Vit B12; zur Verlaufskontrolle nur CgA Histologie: ICH, CgA, Synaptophysin, Mitosenzahl, Ki67, Ausschluss Men-1. Tm < 1 cm ist keine Therapie, aber eine jährliche endoskopische Verlaufs-kontrolle indiziert. Tm = 1 cm Endoskopische Resektion wenn Tumorzahl zwischen 1-6 liegt EUS muss klären ob Invasion der Muscularis propria vorliegt, Endoskopische Resektion nur wenn keine Infiltration Alle anderen Patienten operative Entfernung (multiplen Tm bis 1 cm mit Invasion der M. propria, Tms > 1 cm multipel.) Endoskopische Mucosa-Resektion für Tms um 1 cm (auch etwas größer) aber ebenfalls ohne Invasion der M. propria. Bei tiefer Infiltration in die Gastric parietal wall und positiven Abtragungsrändern nach EMR lokale chirurgische Abtragung Zur Verhinderung der Rezidive ist Antrektomie erfolgreich in 80% der Patienten Bei Malignomenentwicklung, positiven Lymphknoten oder rezidiven trotz lokaler operativer Entfernung sollte die teilweise oder komplette Gastrektomie angestrebt werden. >1 cm, >6 Tumore, infiltratives Wachstum: operative Therapie Keine Biotherapie

3 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 3 von 22 Keine Chemotherapie (Ausnahme metastasierte Tms, aber sehr selten) NACHSORGE: Alle 2 Jahre, Zweittumorrisiko! Zusätzlich Ultraschall. TYP 2: Hyperplasie der ECL-Zellen ohne Mukosaatrophie bei Hypergastrinämie. Voraussetzung eines NET Typ 2 ist die Assoziation mit einem MEN-1- Syndrom. DIAGNOSE: THERAPIE: Endoskopie: siehe oben; BE: Gastrin, CgA, Sicherung MEN-1 Zusätzlich wenn nicht schon durchgeführt genetisches Diagnostik bei MEN-1 oder entsprechender Familienananmnese Histologie: ICH, CgA, Synaptophysin, Mitosenzahl, Ki67 Keine gesicherte Therapie Nur lokale Exiszion wenn Tms > 1 cm Die Anwesenheit multipler Tumore beeinflusst das operative Vorgehen nicht TYP 3: Sporadischer NET des Magens, i.d.r. Regel niedrigmaligne, gelegentlich hochgradig maligne. Selten tritt die Erkrankung mit einem Karzinoidsyndrom auf. DIAGNOSE: THERAPIE: NACHSORGE: Endoskopie: Grösse des Tumors; Histologie: Ki67, CgA; Infiltration; BE: CgA; Staging: Endosonographie: Infiltration?, lokale LK-Metastasen?, Oberbauchsonographie: Lebermetastasen?, Octreoscan: extraabdominelle Filiae? Operation nach onkologischen Kriterien CgA, Endoskopie; Sono (siehe Schema) Gering differenzierte, hochgradig maligne NET des Magens sind ebenfalls zu beobachten. GUT DIFFERENZIERTE TUMORE/KARZINOME DES DUODENUM (GASTRNOME AUSGESCHLOSSEN) DUODENALE NET H ÄUFIGKEIT: Alle Tumore des Duodenum mit neuroendokriner Differenzierung Synonyma sind: Duodenale Carcinoide, duodenale GEP Tumore, Duodenale pankreatische Tumore, duodenales Gastrinom, duodenales Somatostatiom, gagliozytisches Paragangliom, amulläres Karzinoid, oder Somatostatinom, Psammöses Somatostatinom, duodenles neuroendokrines Karzinom und schlecht differenziertes oder kleinzelliges neuroendokrines Karzinom % aller Autopsien, 1-3% aller Primä duodenalen Tumore, % aller Karzinoide duodenale Gastrinome (~50%) > Somatostatinome (~40%)> nicht funktionelle Serotonin pos. NET (20%), nicht funktionelle Calcitonin pos NET (9%), > seltene gangliozytäre Paragangliome oder neuroendokrine Karzinome

4 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 4 von 22 90% im ersten oder 2. Teil des Duodenums Meist klein cm, 75% < 2 cm Meist auf Mucosa und Submucosa beschränkt, 40-60% regionale LK Metastasen, < 10% Lebermetastasen Meist einzelne Läsionen (multiple in 9% MEN?) MEN-1 in 6% aller duodenaler NET Periampullär häufig gangliozytäre Paragangliome, können groß sein und die M. propria invadieren K LASSIFIKATION: 1. Hoch differenzierte NET (Karzinoid) (50 75%). (Prozentsatz aller duodenalen NETs. Modifiziert vom Kloppel et al.) Benigne: nicht funktionelle, innerhalb der Mucosa/Submucosa ohne Angioinvasion, 1 cm Gastrin-produzierende Tumoren im proximalen Duodenum Serotinin (5-HT)-produzierende Tumoren gangliocytisches Paragangliom (jede Größe und Extension, periampullär) Benigne oder niedrig maligne (unsichere maligne Potential): nicht funktionelle, innerhalb der Mucosa/Submucosa mit oder ohne Angioinvasion, oder in Größe >1 cm. Funktioneller gastrin-produzierende Tumor (Gastrinome), Sporadisch oder MEN assoziiert Nichtfunktionelle Somatostatin-produzierende Tumoren (ampullär) mit oder ohne Assoziation mit Neurofibromatose Typ 1 2. Hoch differenzierte neuroendokrine Karzinome (maligne Karzinome) [25 50%] Niedriger Malignitätsgrad: Invasion jenseits der Submucosa und/oder Metastasen Funktioneller gastrin-produzierende Tumor (Gastrinome), Sporadisch oder MEN assoziiert Nichtfunktionelle Somatostatin-produzierende Tumoren (ampullär) mit oder ohne Assoziation mit Neurofibromatose Typ 1 Nichtfunktionelle oder funktionelle Karzinome (ohne Karzinoid- Syndrom) Maligne gangliocytische Paragangliome 3. Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome [< 1-3%] Hochgradige Malignität K LINIK: 90% ohne Symptome 10% Funktionell: ZES > CS > andere Periampulläre NET unterscheiden sich von anderen duodenalen NET biologisch, klinisch, histologisch und immunhistologisch PROGNOSE: Metastasieren zu regionalen LK, selten in die Leber (<10%) Gut differenzierte Karzinoide 5-Jahres-Überlebensrate: 80-85% Gut differenzierte Karzinome: 72% Duodenal NET mit ZES: >90% D IAGNOSE: Endoskopie EUS zum Staging SRS, CT/MRT

5 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 5 von 22 Bei aggressiven Tumoren und ausgedehnter Metastasierung Knochenszintigraphie oder MRT des Skeletts empfohlen Biochemie: CgA, alle weiteren Hormone nach Syndrom Patienten mit von Recklinghausen: CgA, SS und Calcitonin Pathologie:: gut differenzierte Tumore: 50-75%, gut differenzierte Karzinome: 25-50%, schlecht differenzierte Karzinome: 1-3% Färbung CgA, Synaptophysin, S-100 für V.a. gangliozytäre Paragangliome, Mitotischer Index, Ki67 Genetik nur bei V. a. MEN-1 T HERAPIE: Kurative operative Therapie ist meist möglich, daher sollten alle operiert werden, bis auf die mit distant mets Kleine duodenale NET können auch endoskopisch entfernt werden, solange keine lk existieren Periampuläre NETs sind lokale operative Maßnahmen erforderlich Grosse duodenale NET oder NET mit LK : lokale Resektion (1. Teil des Duodenums, distale Duodenektomie (4. Teil des Duodenums) oder Pancreatoduodenektomie (2. 3. Teil des Duodenums) Behandlung 1-2 cm ist kontrovers: Endoskopisch wenn keine LK/keine chirurgische Tx Medikamentös Spez Hormonsyndrom (<10%), dann entsprechende Tx ZES: PPI, CS: SSA; ektopic Cushing s Syndrom: medikamentös oder Adrenalektomie Fortgeschrittene, metastatische Erkrankung, niedrige Proliferation: STZ+5-FU/Doxorubicin, hohe Proliferation (G3): Cisplatin/Etoposid Inoperable, metastasierende Tx ohne weitere Möglichkeiten PRRTx wenn SSR pos. FU Vollständige Entfernung endoksopisch: Endoskopie 6, 12, 24 Mo plus US und CgA Operative Tx: SRS, helikales CT CgA 6, 12 Mo dann jährlich für 3 Jahre, bei Auffälligkeiten EUS Bei nichtresezierbaren Tm, ohne Progress oder Smyptome Reevaluation alle 3-6 Monate mittels CgA, hct, /US, SRS Metastatische Erkrankung unter Tx FU je nach Toxizitätsrisiko und Protokoll NET DES DUODENUMS UND DES PANKREAS GASTRINOME EPIDEMIOLOGIE: Gastrin-sezernierende Tumore, die überwiegend im Duodenum in abnehmender Häufigkeit D1 D4, sowie im Pankreas (Schwanz > Korpus > Kopf) lokalisiert sind /Mill/Jahr Inzidenz Sporadisches Gastrinom 50-88% im Duodenum MEN % Duodenum Sehr selten andere Lokalisation: Magen, Leber, Gallengang, Ovar (5-15%) außerhalb des Abdomens: Herz, Kleinzelliges Bronchialkarzinom

6 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 6 von 22 KLASSIFIKATION (WHO): PROGNOSE: DIAGNOSTIK: BILDGEBUNG PATHOLOGIE Benigne oder Borderline: 10-30% Gut differenzierte Karzinome (50-80%): > 1cm, lokale Invasion, LK Metastasen. Lebermetastasen häufiger mit Pankreastumoren (22-35%) im Vergleich zu duodenalen Gastrinomen (0-10%). Pankreas Gastriome sind meist größer > 3.8 cm nur 6% < 1 cm, duodenale sind meist sehr klein 77%. Pankreas keine bevorzugte Lokalisation Schlecht differenzierte Karzinome 1-3% MEN % der ZES Patienten, praktisch immer duodenale Gastrinome % Aggressiv ~25%, Gastrinome mit Lebermetastasen sind aggressiv in 40% (D uodenale Gastrinome 5-10%, pankreatische Gastrinome 20-25% mit Lebermetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose Parameter der schlechten Prognose: Lebermetastasen, schlechte Kontrolle der Säuresekretion, LK Metastasen, weibliches Geschlecht, Kein MEN-1, kurzer symptomatischer Verlauf vor Diagnose, hohe Gastrinkonzentration, großer Primarius (> 3 cm) pankreatischer Primarius, Cushing s syndrom, Angioinvasion, Mitose > 2, Ki67 > 2. Zollinger-Ellison-Syndrom; Biochemische Diagnose vor Lokalisationsdiagnostik. 1. BE: Gastrin: normales Nüchtern-Gastrin unter PPI = Ausschluss Gastrinom; Gastrin > 100 pg/ml PPI absetzten, für 1 Woche durch H 2 -Blocker ersetzen erneutes Nüchtern-Gastrin; Gastrin >1000 pg/ml pathognomisch, pg/ml erfordert Sekretin-Test (erfasst 87% aller Patienten; siehe Testmappe II) 2. Nachweis der Hyperazidität: ph-metrie(ph<2), Endoskopie: Ausschluss H.p Gastritis, Inspektion des Duodenums (konkreter Hinweis auf Anforderungsschein) 3. Endoskopie zur Diagnose der Ulzerationen, Ca, Gastrin (nachdem PPI mindestens eine Woche pausiert sind, Überbrückung mit H2 Antagonisten mgl), Nüchtern Gastrin weniger als 10-fach über der Norm, dann Sekretin-Test, PH-Metrie, ph<2 Basic Acid output. Mit Serum-Gastrin an mehreren Tagen bestimmt haben immerhin hoch 0.5 % der Gastrinom Patienten einen normalen Wert d.h. ein normaler Gastrinwert schließt das Gastrinom nicht sicher us. 4. Bei MEN-1 Ca PTH PRl bevorzugt ionisierte Calcium 5. Zusätzliche Hypersektretionssyndrome 6. Ektoper Cushing in 5-15% mit fortgeschrittener Erkrankung, daher 1/Jahr 24-h Urin und Serum Cortisol Bestimmung Endoskopie, SRS hct, Wenn negativ und Op geplant EUS negativ dann selektive Angiographie mit Sekretin-Stimulation und hepatischem venösen Sampling (Cave nur in erfahrenen Zentren) Intraopertiver US, Routine Duodenotomie mit Translumination bei allen Patienten erforderlich 1/3 aller Patienten mit Lebermetastasen entwickeln Knochenmetastasen daher MRT des Skeletts CgA, Gastrin, Ki 67 Mitosenzahl

7 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 7 von 22 Wenn MEN-1 dann zusätzlich PP Glukagon, Insulin und SS ICH THERAPIE: NACHSORGE: Medikamtöse Tx: Sporadische G: 60 mg Omeprazo 1/d MEN mg Omeparzo 2/d Höhere Dosen in Patienten mit Komplikationen von Seiten der Ulzerationen oder mit GERD erforderlich. Nach Beginn der Tx kann die Dosis meist reduziert werden. Bei Langzeit PPITx Vitamin B12 Kontrolle Operative Tx: Op reduziert das Auftreten von Lebermetastasen, die der wesentlichste Prognosefaktor sind. Heilung mit Duodenopankreatektomie Heilung in 20-45% für sporadische Nets, MEN-1: 0-1% Pankreas Kopf Tm: Enukleation Pankreas-Schwanz Tm: distale Resektion mit Duodenotomie um noch andere Tumore zu finden Immer LK-Dissektion auch wenn kein Primarius gefunden wurde Op in MEN-1 kontrovers. Kontaktaufnahme mit erfahrenem Zentrum empfohlen. Op. wenn dann sollte Tm > 2-3 cm sein Laparoskopische Resektion von Gastriomen ist nicht empfohlen Zytoreduktion: In 5-15% mit Lebermetastasen die auf einen LL beschränkt sind oder mehr als 90% entfernt werden können. Zytoreduktive Operation kann mit RFA für isolierte Metastasen genutzt werden. RFA kann auch eingesetzt werden wenn weniger als 10 Metastasen vorhanden sind. Embolisation oder Chemoembolisation Pat mit nicht resezierbaren Lebermetastasen wenn symptomatisch oder die Metastasen weiter wachsen, die Portalvene muss offen sein und keine Fernmetastasen dürfen nachweisbar sein. Chemotherapie: STZ /Doxorubicin, 5-FU für rasch wachsende Tms, die auf Chemoembolization nicht angesprochen haben oder die Fernmetastasen haben Rezidivrate zwischen 5-50%. Keine sichere Erkenntnis dass dadurch das Überleben verlängert wird. Biotherapie: Stabilisation in 30-50% vor allem wenn geringe Wachstumsrate PRR-Tx Experimentell Lebertransplantation: nur in Ausnahmefällen Bei fortgeschrittener Krankheiten: alle 3-6 Mo SRS CT Gastrin, ph- Metrie, Cortisol und 24-h Urin Cortisol einmal /Jahr MEN-1: jährlich CT Abdomen und Thorax (Thymuskarzinoid) SRS, ionisiertes Calcium PTh PRL Glukagon, Nüchtern-Gastrin, ph-metrie Endoskopie (Ausschluss Magenkarzinoide) Nach kurativer Resektion: jährlich Gastrin, Sekretin-Test, ph-metrie SRS alle 2 Jahre Typische ZES Patienten ohne obige Probleme: 1/Jahr CT, SRS,

8 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 8 von 22 Gastrin, ph-metrie. INSULINOME Ausschließlich im Pankreas lokalisiert. In der Regel klein, gutartig (90%), weisen im Gegensatz zu anderen pankreatischen NET selten (<10%) Metastasen auf. INZIDENZ: P ATHOLOGIE: Häufigster funktionell aktiver Tm des Pankreas 1-3 Mill/Jahr Manifestation 50.Lj F>M 10% sind multipel, < 10% maligne, 5-10% assoziiert mit MEN-1 (multpel und in 25% maligne) Tumorgröße, LK?, Extrapankreatische Invasion?, Angioinvasion, perineurale Invasion Ki67, mitotischer Index CgA, Insulin, Synpatophysin MEN-1 nach FA und Verdacht D IAGNOSE: Whipple-Trias: Biochemischer Nachweis einer Hypoglykämie von < 2mmol/l / 40mg% in venösem Plasma. Zeichen der Hypoglykämie nüchtern und/oder nach körperlicher Anstrengung. Reversibilität der Symptome nach Glukosegabe. Symptomatik der Neuroglykopenie (Konzentrationsstörungen, Schwindel, Konfusion, Bewusstlosigkeit, Krampfanfall) überwiegen und weniger Zeichen der sympathischen Gegenregulation. Die rezidivierenden Hypoglykämien können zu ausgeprägter Müdigkeit und Leistungsschwäche sowie einer kompensatorischen Hyperphagie mit Gewichtszunahme führen. Bewusstlosigkeit und Krämpfe können plötzlich und ohne Vorwarnung auftreten und den Patienten gefährden. Hinweis: Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie nicht Autofahren dürfen wegen des Risikos plötzlicher Hypoglykämien (Dokumentation in Akte aus forensischen Gründen!) Biochemische Diagnose vor Lokalisationsdiagnostik erforderlich. Diagnosekriterein: BZ< 2.2 mmol/l mit Insulinkonzentration >6 µg/l = 36 pmol/l >3 µu/l mit ICMA C-Peptid > 200 pmol/l Proinsulin > 5 pmol/l ß-Hydroxybutyrat < 2.7 mmol/l Kein Nachweis von Sulfonylharnstoffen im Urin 72h-Fastentest BILDGEBUNG: US, 3-Phasen CT (Sensitivität 30-85%9), MRT ( Sensitivität 85-95%), EUS (Sensitivität 95%) Angiographie (ASVS ) nur für Problemfälle) Intraoperativer US ggf laparoskopischer IOUS (Identifiziert 85% Erfahrungsabhängig) SRS Sensitivität nur 45% höher bei Malignen Tumoren Eventuell GaDotaPET/CT THERAPIE: Operative Tx: Pankreas Exploration erforderlich (multiple Tm auch außerhalb MEN-1)

9 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 9 von 22 Ziel: Tumorenukleation. Wenn Tm dafür nicht geeignet Zentrale oder distale Pankreatektomie. Blinde Resektionen werden nicht mehr empfohlen Medikamentöse Tx: Diätetische Maßnahmen die langes Fasten verhindern Diazoxide mg/d bis max 600 mg/d NW: Ödeme, Gewichtszunahme Niereninsuffizienz, Hirsutismus, Herzrhythmusstörungen, Alternativen: Verapamil, Diphenylhydantoin, Glukokortikoide Bei SSTR2 positiven Tumoren eventuell SSA Vorsicht Hypoglykämierisiko hoch da auch Glukagon supprimiert wird. Versuch mit IFN-a mgl MALIGNEINSULINOME Mediane Krankheitsfreies Überleben nach kurativer Resektion 5 Jahre 60% Rezidive nach Jahren. Mittleres Überleben nach Rezidiv ist < 2 Jahre. Palliative Resektion kann das Überleben verlängern. Alle zytoreduktiven Verfahren können eingesetzt werden Chemotherapie: STZ mit Doxorubicin VIPOME Zu ca. 90% im Pankreas lokalisiert (davon ca. 75% im Pankreasschwanz), meist relativ groß. Klinische Kombination durch gesteigerte Freisetzung von VIP (vasoaktives intestinales Peptid): WDHA ( pankreatische Cholera, Verner-Morrison-Syndrom): Wässrige Diarrhö mit ausgeprägter sekretorischer Diarrhö und Stuhlvolumina von > 1 l/d oder > 700 g/d. Hypokaliämie durch intestinale und renale Verluste, Achlorhydrie durch VIP-vermittelte Hemmung der Magensäuresekretion. Eine VIP-stimulierte Reninfreisetzung kann zudem zu einem sekundären Hyperaldosteronismus führen. Selten ist eine Hyperkalzämie oder ein Flush (ca. 20%). Metastasen finden sich bei Erstdiagnose in 30 60% der Fälle. DIAGNOSE: LOKALISATION: THERAPIE: NACHSORGE: BE: VIP (Labor Limbach, Heidelberg; siehe Testmappe II) Malabsortpionssyndrom: Na, K, BGA, Gesamteiweiß, Ca, P, Vit D, Quick Tumormarker: CgA OB-Sono, Octreoscan, CT; wenn erforderlich: Endosono (Reihenfolge beachten) Operation, SSA siehe Schema GLUKAGONOME Nahezu immer pankreatisch lokalisierte, meist große Tumore (5 10 cm). SYMPTOME: Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus (>90%). Die Diabetesmanifestation kann der Diagnose der Tumorerkrankung vorausgehen.

10 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 10 von 22 Hypoaminoazidurie durch glukagonstimulierte Glukoneogenese. Gewichtsverlust durch Katabolie. Spezifische Dermatitis: Erythema Nekrolyticans Migrans (ca %; kann der Tumormanifestation lange vorausgehen). Thromboembolische Komplikationen sowie Anämie können auftreten % der Tumore sind bei Erstdiagnose bereits metastasiert. DIAGNOSE: LOKALISATION: THERAPIE: NACHSORGE BE: Glukagon (Besonderheiten siehe Testmappe II), BB, Tumormarker: CgA. OB-Sono, Octreoscan, CT (Reihenfolge beachten) Operation, SSA siehe Schema SOMATOSTATINOME Sehr seltene, große Tumore in Pankreas (v.a. im Kopfbereich) und Duodenum (insbesondere im Bereich der Papilla Vateri und im distalen Duodenum). Zu ca. 50% mit einem MEN-1-Syndrom assoziiert. SYMPTOME: Diabetes mellitus, Cholezystolithiasis, Diarrhöen (vorwiegend Steatorrhöen) mit Hypochlorhydrie und Gewichtsverlust durch Malassimilation. Bei Diagnosestellung sind die Tumoren in ca. 80% der Fälle bereits metastasiert. DIAGNOSE: LOKALISATION: T HERAPIE: NACHSORGE: BE: Somatostatin (siehe Testmappe II), CgA, BZ OB-Sono, Octreoscan, CT OP siehe Schema PANKREATISCHE TUMORE MIT EKTOPER ACTH SEKRETION Diagnostisches Vorgehen: siehe Cushing Syndrom Testmappe II Therapeutisches Vorgehen: medikamentös (siehe Schema Testmappe II); Adrenalektomie beidseits. Hinweis: Patient muss heparinisiert sein, da hohes thrombembolisches Risiko SCHLECHT DIFFERENZIERTE KARZINOME DES PANKREAS, MAGENS ODER DUODENUMS EPIDEMIOLOGIE: STAGING: <2% der MagenCa <3% der duodenalen Ca Möglicherweise unterschätzt da sie undifferenzierten Karzinomen ähneln WHO 3 Gruppe hohe Mitoserate Ki67> 20%, p53 pos häufig

11 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 11 von 22 PROGNOSE: D IAGNOSTIK: 6.12 Mo CT/MRT/Endoskopie EUS, FDG PET je nach klinischer Situation SRS wird nicht empfohlen Biochemie NSE CGA meist negativ P AATHOLOGIE : HE, CgA, Synaptophysin, NSE, Ki67 T HERAPIE: Operative Tx. Maen Partielle oder totale GAstrektomie mit LK-Resektion Duodenum: Whipple-Operation bei großen Tm, Duodenale Resekton bei kleineren Tm im distalen Duodenum Pankreas Resektion oder Whipple Kurative Operation bei lokalisierter Tm-Erkrankung, Debulking oder Op für Lebermetastasen nicht empfohlen Keine Zytoreduktion Medikamentöse Tx Cisplatin Etoposid, bei inoperabler Situation, Remission 55-80% Dauer 8-11 Mo FU 2-3 o US CT /MRT PRRT nur wenn SSR stark positiv FU positiver Tm-Marker NONFUNKTIONELLE NET DES PANKREAS K RITERIEN: Kriterien zur prognostischen Einschätzung von NET des Pankreas Biolog. Verhalten WHO- Klass. Invasion Histo. Differen. Metastasen Tm- Größe Angioinvasion Ki-67 [%] Benigne Gr Hoch 2 - < 2 Benigne Gr Hoch > 2 ± 2 oder niedrig maligne Niedrig Gr Hoch Imm er + > 2 maligne > 3 Hoch Gr Niedrig Beliebig + > 20 maligne D EFINITION: Fehlen hormoneller Hypersekretions-Syndrome PROGNOSE D IAGNOSE: Gut differenzierte 5J-ÜLR 30-63%, 72 Monate nach ED, 5 10J-ÜLR nach Lebermetastasen 46 38% Zum Diagnosezeitpunkt ist die Prävalenz von Lebermetastasen 80% Ein Teil des MEN-1 Syndroms oder von Hippel-Lindau Syndrom, selten bei tuberöser Sklerose Knochenmetastasen stellen einen ungünstigen Faktor in Hinblick aus Überleben dar. Besonderheit: Tumore können Thrombosen von Milzund Portalvene verursachen. Dies beeinträchtigt operative Verfahren. Abdom.US Abdom. CT/MRT MRCP SRS

12 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 12 von 22 Biochemie: CgA, eventuell PP P A THOLOGIE: Tumordurchmesser, Angioinvasion, perineurale Invasion Mitotischer Index, Ki67, CgA, Snaptophysin T HERAPIE: N ACHSORGE: Operative Tx: Kurative Operation nach onkologischen Kriterien. Bei kleinem Tm < 2 cm Risikoabwägung wichtig. Indikation bei MEN-1 Patienten Absprache mit erfahrenen Zentren Debulking: Bei nicht resezierbarem Primarius nicht indiziert. Nur wenn es notwendig ist um tumorinduzierte Komplikationen zu vermeiden Palliative Operation von Lebermetastasen nur wenn R0 Resektion möglich ist. Bedingung Mortalität < 3% Morbidität < 30% d.h. erfahrene Zentren Lokal Ablative Therapie: Tumorlast < 75% der Leber Metastasen < 5 cm keine extrahepatischen Metastasen, dann Chemoembolisation RFA Medikamentöse Therapie: Biotherapie: SSA kann als Firstline Tx bei progredienten Tumoren mit geringem Proliferationsindex eingesetzt werden Stabilisierung der KH kann in 50% erreicht werden Chemotherapie: STZ und 5-FU/Doxorubicin für Tm mit ki67 < 20%, Cisplatin und Etoposid bei höheren Ki-67 Stabilisierung in 30-50%, Adjuvante Chemotherapie nicht empfohlen PRRTx: Noch experimentell FU WHO Typ 1: alle 12 Monate zumindest CgA und US nach erfolgreicher Operation WHO Typ 2: nach kompletter Tm-Entfernung alle 6 Monate CgA US/MRT/CT WHO Typ 3: nach erfolgter kompletter OP alle 3 Monate Fortgeschrittene Tumorerkrankung Ki-67 > 305 alle 3 Monate NET DES JEJUNUMS, DES ILEUMS UND DES ZÖKUMS NET des Dünndarms und des Zökums (ohne Appendix) sind die häufigsten NET im Gastrointestinaltrakt (30 50%). Zu 10% klinische Funktionalität: KARZINOID-SYNDROM: Flush: 85 90%. Dieser wird in der oberen Körperhälfte, v.a. im Bereich von Gesicht, Hals und Dekolletee, beobachtet. Auslöser sind emotionale und körperliche Belastungen, große Mahlzeiten und Alkoholkonsum. Karzinoidkrise: maligner Flush verbunden mit zentralnervösen Beeinträchtigungen wie Somnolenz und Koma, zusätzlich Tachykardien, Herzrhythmusstörungen sowie Blutdruckveränderungen (Hyper- und/oder Hypotension); Maßnahmen: SSA intravenös. Sekretorische Diarrhö: ca. 75%. Bronchokonstriktion: <10%. Rechtskardiale Beteiligung

13 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 13 von 22 ( Karzinoidherz ): Ca. 25%. Das Karzinoidherz ist gekennzeichnet durch Endokardfibrose, Verdickung und Retraktion des rechtsventrikulären Klappenapparats sowie eine Relaxationsstörung des rechten Ventrikels. Sekretionsprodukte des Tumors führen zu fibroblastischen Reaktionen in Mesenterium und Endokard. Voraussetzung für das Karzinoidsyndrom sind Lebermetastasen. Flush: Differenzialdiagnose des Flush: Hypertensive Entgleisung, auch im Rahmen anderer endokriner Erkrankungsbilder wie Phäochromozytom. Allergisch-anaphylaktische Reaktionen. Medikamentennebenwirkungen. Systemische Mastozytose. Hereditäres und erworbenes Angioödem. Postmenopausaler Flush und andere idiopathisch-benigne Formen. SYMPTOME: Karzinoid-Syndrom, Symptome der intestinalen Obstruktion, Darmischämie DIAGNOSE: Histologische Charakterisierung (Ki 67); BE: CgA; stabiler 24h- Sammelurin: 5-HIES LOKALISATION: OB-Sono, Darmsonographie, Octreoscan, CT (Reihenfolge) THERAPIE: OP, antisekretorische Therapie siehe Tab. 6 NACHSORGE: siehe Schema DIARRHÖ: Die Diarrhö als Ausdruck eines Karzinoid-Syndroms muss anamnestisch und diagnostisch gegenüber anderen Ursachen abgegrenzt werden. Symptome: Stuhldrang häufig imperativ, nach Nahrungsaufnahme; fast nie nachts; Konsistenzverminderung im Tagesverlauf Differentialdiagnose: nach DD-Teilresektion; Gallensäureverlustsyndrom (Therapieversuch einschleichend mit Cholestyramin); intestinale Fehlbesiedlung nach Ileozökalresektion (H2-Atemtest mit Glikose; Rotationsantibiose); NONFUNKTIONELLE NET DES DÜNNDARMS SYMPTOME: D IAGNOSE: L OKALISATION: T HERAPIE: N ACHSORGE: Symptome der intestinalen Obstruktion Histologische Charakterisierung (Ki 67); BE: CgA; OB-Sono, Darmsonographie, Octreoscan, CT OP, Resektion des Primärtumors auch bei ausgedehnter Metastasierung zur Vermeidung einer akuten Obstruktion: systemische Therapie: bei WDEC Chemotherapie nicht wirksam; ggf. Oxaliplatin/5-FU/Leukovorin (FOLFO4) unter Studienbedingungen; ggf. Radiorezeptortherapie unter Studienbedingungen bei positivem Octreoscan. siehe Schema NET DER APPENDI

14 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 14 von 22 NET der Appendix finden sich bei 0,3% aller Appendektomierten und in bis zu 1% der Fälle im nichtselektionierten Sektionsgut. Sie gehen von den EC-Zellen der Appendix aus, sind klinisch so gut wie immer nonfunktionell und meist kleiner als 1 cm. In aller Regel Zufallsbefunde bei Appendektomien. D IAGNOSE: T HERAPIE: Histologie: Ki 67, Infiltration, Lage des Tumors bezüglich Basis der Appendix Operation: Appendektomie bei Tumoren mit einer Größe von < 1cm Hemikolektomie rechts (Nachresektion) einschließlich Lymphknotenexploration bei > 2 cm, Größe von > 1 cm und < 2cm mit Infiltration der Mesoappendix oder R1-Resektion, Tumorlokalisation an der Appendixbasis, Angioinvasion oder Nerveninfiltration und Ki67 > 2% N ACHSORGE: Siehe Schema. Bei Becherzellkarzinoiden sowie gemischten Adenokarzinomen mit endokrinen und nichtendokrinen Anteilen (Compound-Tumoren) bedingt die malignere nichtendokrine Komponente die onkologische Therapie. NET DES KOLONS UND DES REKTUMS Im Kolon gelegene NET sind selten, nonfunktionell und häufig gering differenziert. Da sie histologisch großzellig imponieren, können sie mit einem Adenokarzinom des Kolons verwechselt werden. Der immunhistochemische Nachweis von Chromogranin A und/oder Synaptophysin sichert die Diagnose. NET des Rektums sind häufig (ca. 10% aller NET des Gastrointestinaltrakts), nonfunktionell, oft kleiner als 2 cm und meist hoch differenziert und weisen dann eine gute Prognose auf. D IAGNOSE: L OKALISATION: T HERAPIE: N ACHSORGE: Histologie (PE), Ki 67, Infiltration, Größe; BE: CgA Endoskopie, rektale Endosono, MRT, Darmsonographie, CT Operation, bei benignen mukosalen Tumoren, Größe von < 1cm, keine Infiltration der Submukosa, hochgradig differenziert ggf. nur endoskopische Resektion (Mukosektomie) Siehe Schema

15 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 15 von 22 ANHANG I: DIFFERENZIALDIAGNOSEN UND BESONDERHEITEN DER HORMONDIAGNOSTIK BEI FUNKTIONELLEN NET 5-HIES- AUSSCHEIDUNG Erhöhte Werte: Verzehr/Einnahme von Cumarin Paracetamol Reserpin Nikotin Koffein Avocados Ananas Bananen Kiwis Melonen Pekanüssen Pflaumen Walnüssen Erniedrigte Werte: Einnahme/Genuss von Aspirin Heparin Imipramin Phenothiazinen Promethazin Ranitidin Alkohol Konsequenz: Entsprechende Medikamente, Genuss- und Nahrungsmittel während der Sammelperiode meiden HYPERGASTRINÄMIE Mit Hyperazidität: Ohne Hyperazidität: Gastrinom, sporadisch oder familiär Hyperkalzämie G-Zell-Hyperplasie Kurzdarmsyndrom Niereninsuffizienz Perniziöse Anämie Chronisch-atrophische Gastritis Peptische Ulzera Vagotomie Phäochromozytom (katecholamininduziert) Medikamentöse Magensäureblockade (H 2 -Rezeptor-Blocker, Protonenpumpeninhibitor) Konsequenz: Sekretintest: siehe Testmappe II HYPOGLYKÄMIE Hypoglycaemia factitia (Einnahme von Sulfonylharnstoffen, Insulinapplikation) C-Peptid Reaktive Hypoglykämie -Anamnese, OGTT Tumorassoziierte Hypoglykämie Sono, IGF-I, IGF-II Autoantikörper gegen Insulin Vorgehen siehe Testmappe II Glykogenspeichererkrankung Addison-Krise RR, Übelkeit, Erbrechen; 08:00 Cortisol, ACTH-Test Terminale Leberinsuffizienz Transaminasen, Quick Sepsis klinisches Bild Konsequenz: 72-h-Fastentest (stationär): siehe Testmappe II 5-HIES = 5-Hydroxyindolessigsäure, i.s. = im Serum

16 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 16 von 22 Anhang II: Nachsorgeschemata für WDEC III-1 Terminplanung für ECLome des Magens Terminplanung für Patienten mit sporadischen ECLomen des Magens Name, geb.: folgende Unterlagen müssen vorliegen: OP Bericht, Histologie, Immunhistologie (jeweils pro Eingriff), strahlentherapeutisches Protokoll Visite Datum Routine BE Chromogranin Octreoscan O-sono Endosono Gastroskopie Progress Remission bitte führendes bildgebendes Verfahren/Pat festlegen und dieses für Verlauf nutzen ED 0 wenn > 2cm erstes Staging 6 Mo post-op 6 Mo post-op ggf. Wenn ECLome < 1 cm: nur 1 x / Jahr Kontrollgastroskopie und Chromogranin A Verlauf Wenn ECLome > 1 cm (eventuell VMAT 2-Färbung) Wenn ECLome > 2 cm: Endosono zum Ausschluß Invasivität Bei Erstdiagnose zusätzlich Bestimmung Gastrin i.s. Routinelabor: BB, AST, AP, GGT. Na, K, Ca, Krea, BZ, Vit B12 und Quick

17 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 17 von 22 III-2 Terminplanung für nonfunktionelle Vorderdarm-NET Terminplanung für nonfunktionelle neuroendokrine Tumore des GI-Trakts Foregut (Pankreas - Duodenum -Magen - Bronchien) Name, geb.: folgende Unterlagen müssen vorliegen: OP Bericht, Histologie (incl.), Immunhistologie (jeweils pro Eingriff), strahlentherapeutisches Protokoll Visite Datum Routine BE Chromogranin 5-HIES i.su Octreoscan Sono OB CT-Abdomen Herzecho Endosono Rö-Thorax +Darm bitte führendes bildgebendes Verfahren/Pat festlegen und dieses für Verlauf nutzen ED / Präoperativ nur bei ED nur bei ED erstes Staging 6 Mo post-op 6 Mo post-op 12 Mo post-op 18 Mo post-op 24 Mo post-op Progress/ Remission weiter: Kein Progress: jährlich Progress: halbjährlich Staging Bei fehlendem Progress über 5 Jahre weiteres Staging nur jedes 2. Jahr. 30 Mo 36 Mo 42 Mo 48 Mo usw. Bei klinischem Hinweis oder SRS positiv für Knochenmets: Knochenszinti bei Knochenmetastasen: konventionelles Rö mit Frage nach Stabilität Bei Patienten über dem 40.LJ einmal jährlich Mammographie bzw. Untersuchung der Prostata, sowie Hämoccult-Test. (über Hausarzt veranlassen Coloskopie im Jahr 1 und 3 nach ED Routinelabor: BB, AST, AP, GGT. Na, K, Ca, Krea, BZ; bei Sandostatin-Tx zusätzlich Vit B12 Zusätzlich bei entdifferenzierten NET (Ki 67>10%) Bestimmung von NSE i.s, sowie die Bestimmung von CEA / CA 19-9 bei Compound-Tumoren incl. Goblet-cell-Ca

18 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 18 von 22 III-3 Terminplanung für funktionelle Vorderdarm-NET (außer Gastrinom / Insulinom) Name, geb.: folgende Unterlagen müssen vorliegen: OP Bericht, Histologie (incl. Ki 67), Immunhistologie (jeweils pro Eingriff), strahlentherapeutisches Protokoll Visite Datum Routine BE Chromogranin 5-HIES i.su Octreoscan Sono OB CT-Abdomen Endosono Rö-Thorax +Darm bitte führendes bildgebendes Verfahren/Pat festlegen und dieses für Verlauf nutzen ED / Präoperativ erstes Staging 6 Mo post-op 6 Mo post-op 12 Mo post-op 18 Mo post-op 24 Mo post-op weiter: Kein Progress: jährlich Progress: halbjährlich Staging Terminplanung für funktionelle neuroendokrine Tumore des GI-Trakts Foregut (Pankreas - Duodenum - Magen - Bronchien) -außer Gastrinome / Insulinome 30 Mo 36 Mo 42 Mo 48 Mo usw. Bei klinischem Hinweis oder SRS positiv für Knochenmets: Knochenszinti bei Knochenmetastasen: konventionelles Rö mit Frage nach Stabilität Bei Patienten über dem 40.LJ einmal jährlich Mammographie bzw. Untersuchung der Prostata, sowie Hämoccult-Test. (über Hausarzt veranlas Coloskopie im Jahr 1 und 3 nach ED Routinelabor: BB, AST, AP, GGT. Na, K, Ca, Krea, BZ; bei Sandostatin-Tx zusätzlich Vit B

19 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 19 von 22 III-4 Terminplanung für Gastrinome / Insulinome Name, geb.: folgende Unterlagen müssen vorliegen: OP Bericht, Histologie, Immunhistologie (jeweils pro Eingriff), strahlentherapeutisches Protokoll Visite Datum Routine BE Chromogranin 5-HIES i.su Octreoscan CT-Abdomen Endosono Rö-Thorax Sono OB bitte führendes bildgebendes Verfahren/Pat festlegen und dieses für Verlauf nutzen ED / Präoperativ erstes Staging 6 Mo post-op 6 Mo post-op 12 Mo post-op 18 Mo post-op 24 Mo post-op weiter: Kein Progress: jährlich Progress: halbjährlich Staging Terminplanung Gastrinome / Insuliome Foregut (Pankreas - Duodenum) keine Nachsorge bei benignen Insulinomen nicht bei Gastrinomen 30 Mo 36 Mo 42 Mo 48 Mo usw. Bei Gastrinomen Bestimmung von Gastrin als Tumormarker im Verlauf. Keine Gastrinbestimmung unter Omeprazol. Bei Gastrinomen postoperativer Sekretintest und ph-metrie. Bei Insulinomen Fastentest zur Erstdiagnose und erstem post-op Staging. Im Verlauf Nüchtern-BZ. Bei klinischem Hinweis oder SRS positiv für Knochenmets: Knochenszinti bei Knochenmetastasen: konventionelles Rö mit Frage nach Stabilität Bei Patienten über dem 40.LJ einmal jährlich Mammographie bzw. Untersuchung der Prostata, sowie Hämoccult-Test. (über Hausarzt veranlas Routinelabor: BB, AST, AP, GGT. Na, K, Ca, Krea, BZ; bei Sandostatin-Tx zusätzlich Vit B12

20 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 20 von 22 III-5 Terminplanung für nonfunktionelle Mittel- und Hinterdarm-NET Terminplanung für nonfunktionelle neuroendokrine Tumore des GI-Trakts Midgut / Hindgut Name, geb.: folgende Unterlagen müssen vorliegen: OP Bericht, Histologie, Immunhistologie incl. Ki 67 (jeweils pro Eingriff), strahlentherapeutisches Protokoll Visite Datum Routine BE Chromogranin 5-HIES i.su Octreoscan Sono OB CT-Abdomen Herzecho Rö-Thorax +Darm bitte führendes bildgebendes Verfahren/Pat festlegen und dieses für Verlauf nutzen ED / Präoperativ nur bei ED nur bei ED erstes Staging 6 Mo post-op 6 Mo post-op 12 Mo post-op 18 Mo post-op 24 Mo post-op weiter: Kein Progress: jährlich Progress: halbjährlich Staging Bei fehlendem Progress über 5 Jahre weiteres Staging nur jedes 2. Jahr. 30 Mo 36 Mo 42 Mo 48 Mo usw. Bei klinischem Hinweis oder SRS positiv für Knochenmets: Knochenszinti bei Knochenmetastasen: konventionelles Rö mit Frage nach Stabilität Bei Patienten über dem 40.LJ einmal jährlich Mammographie bzw. Untersuchung der Prostata, sowie Hämoccult-Test. (über Hausarzt veranlass Coloskopie im Jahr 1 und 3 nach ED Routinelabor: BB, AST, AP, GGT. Na, K, Ca, Krea, BZ; bei Sandostatin-Tx zusätzlich Vit B12 Zusätzlich bei entdifferenzierten NET (Ki 67>10%) Bestimmung von NSE i.s, sowie die Bestimmung von CEA / CA 19-9 bei Compound-Tumoren incl. Goblet-cell-Ca

21 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 21 von 22 III-6 Terminplanung für funktionelle Mittel- und Hinterdarm-NET Name, geb.: folgende Unterlagen müssen vorliegen: OP Bericht, Histologie, Immunhistologie incl. Ki 67 (jeweils pro Eingriff), strahlentherapeutisches Protokoll Visite Datum Routine BE Chromogranin 5-HIES i.su Octreoscan Sono OB CT-Abdomen Herzecho Rö-Thorax +Darm bitte führendes bildgebendes Verfahren/Pat festlegen und dieses für Verlauf nutzen ED / Präoperativ erstes Staging 6 Mo post-op 6 Mo post-op 12 Mo post-op 18 Mo post-op 24 Mo post-op weiter: Kein Progress: jährlich Progress: halbjährlich Staging Terminplanung für funktionelle neuroendokrine Tumore des GI-Trakts Midgut / Hindgut 30 Mo 36 Mo 42 Mo 48 Mo usw. Bei klinischem Hinweis oder SRS positiv für Knochenmets: Knochenszinti bei Knochenmetastasen: konventionelles Rö mit Frage nach Stabilität Bei Patienten über dem 40.LJ einmal jährlich Mammographie bzw. Untersuchung der Prostata, sowie Hämoccult-Test. (über Hausarzt veranlassen Coloskopie im Jahr 1 und 3 nach ED Routinelabor: BB, AST, AP, GGT. Na, K, Ca, Krea, BZ; bei Sandostatin-Tx zusätzlich Vit B12

22 Leitlinie GEP-NET: Dr. Plöckinger, Dr. Topuz, Erstelldatum ,Seite 22 von 22 III-7 Terminplanung für NET der Appendix Terminplanung für Patienten mit NET der Appendix Name, geb.: Wenn NET < 1 cm und Ki 67<2%: Gilt nach R0-Resektion als geheilt. Cave Serosa- und Lymphangioinvasion. Kein weiteres Staging Wenn NET >1 und <2cm, Ki 67 >2, Tumorlokalisation an Appendixbasis u/o Infiltration Mesenteriolum: Hemikolektomie Wenn NET > 2 cm, Ki67<2% u/o Lokalisation an Appendixbasis oder R1-Resektion: Hemikolektomie Weiteres Procedere wie bei nonfuntionalen NET des Midgut Siehe beiliegendes extra-schema