bei neuroendokrinen Tumoren Vielfalt der Therapieansätze und Karzinomen Charité- Campus Virchow Klinikum Dr. Cordula Bartel-Kowalski

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1 Vielfalt der Therapieansätze bei neuroendokrinen Tumoren und Karzinomen Klinik mit Schwerpunkt für Hepatologie und Gastroenterologie Charité- Campus Virchow Klinikum Dr. Cordula Bartel-Kowalski

2 Tumor Individualität Therapie

3 Faktoren der Therapieplanung Lokalisation des Tumors Hormonausschüttung ja/nein Wachstumsverhalten des Tumors langsam/schnell Tumorausdehnung Leber, Lunge, Knochen Andere Beschwerden ja/nein

4 Lokalisation von NET Bronchialsystem/ Lungen Pankreas Magen Dünndarm Kolon Rektum andere

5 Funktionalität Ohne Hormonausschüttung Mit Hormonausschüttung Nicht funktionell aktiver neuroendokriner Tumor Karzinoidsyndrom (Serotonin) Insulinom Glukagenom Gastrinom VIPom Somatostatinom

6 Biologisches Verhalten Metastasen Ki-67-Index in% Histologische Differenzierung Infiltration Angioinvasion Tumorgröße WHO- Klassifikation Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor Benigne o. niedrig maligne - Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom Niedrig maligne -/ + < 2% > 2% Hoch Hoch cm (GI) > 2 cm (GI) 3 cm (Pankreas) >3 cm (Pankreas) Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom Hoch maligne + > 30% Niedrig + Beliebig

7 Grundprinzipien der Therapie Heilung oder Tumormassenverkleinerung (Debulking) Linderung der Beschwerden (Durchfall, Flush, Asthma) Vorbeugung von Komplikationen (Karzinoidkrise, Karzinoidherzerkrankung) Hemmung des Tumorwachstums Hemmung des Tumorwachstums

8 Therapeutische Optionen systemisch lokal Somatostatinanaloga Chemoembolisation Interferon- α Lokal ablative Verfahren Chemotherapie nuklearmedizinische Verfahren Molekular-zielgerichtete Therapie

9 Was nun?

10 Therapiestrategien bei nicht kurativ resektablen NET Funktionell aktive NET Nicht funktionell aktive NET Somatostatinanaloga Alpha-Interferon PPI (Gastrinom) Diazoxid (Insulinom) hoch differenziert kein / langsames/ sign. Wachstum keine TX SSA IFN??? EPT STZ + 5-FU??? Darm gering differenziert rasches Wachstum Cisplatin + Etoposid Radionuklidtherapie Chemoembolisation o.a. Radionuklidtherapie Chemoembolisation o.a. Neue Therapien: Molekular-zielgerichtet, Angiogeneseinhibition, neue Chemo-Tx

11 Klinische Studien Therapiestrategie bei NET des Mitteldarms Hoch differenziert nein Metastasen? Operation Primärtumor Entfernung möglich? nein Karzinoid- Syndrom? ja ja Operation Biotherapie: SSA / Interferon SSA+IFN Chemoembolisation Radionuklidtherapie Debulking? nein Wachstum? nein Verlauf ja stabil Biotherapie: SSA (Interferon)? Studien Verlauf??? Radionuklidtherapie Chemoembolisation

12 Karzinoidsyndrom Somatostatinanaloga Octreotid, Lanreotid + Interferon-alpha SRS positiv reiner Leberbefall SRS negativ Dosiserhöhung ggf. Loperamid ggf. Pankreasfermente ggf. Gallensäurebinder (Cholestyramin) Radionuklidtherapie Chemoembolisation HFTT, Debulking Neue Somatostatinanaloga: Pasireotid Molekular-zielgerichtete Therapie (z.b. RAD001 + Octreotid)

13 Somatostatinanaloga Wirkung Octreotid wirkt am Tumor durch Bindung an sst-2/sst-5 Rezeptoren Hemmung der Hormonsekretion in 33-75% Reduktion von Flush und Diarrhoe in 70-90%, dosisabhängig

14 Somatostatinanaloga Nebenwirkungen lokaler Schmerz an der Injektionsstelle Diarrhoe Steatorrhoe abdomineller Schmerz Flatulenz Hyperglykämie Cholecystolithiasis sehr selten: Haarausfall

15 Somatostatinanaloga- Präparate Octreotid (Sandostatin) s.c. 2-3 x täglich Sandostatin LAR i.m. 1 x / Monat Lanreotid (Somatuline Autogel) tief sc. 1x/Monat andere

16 Wirkung α-interferon Hemmung der Hormonsekretion bei ca. 40 % Besserung der Symptome (Flush, Diarrhoe) bei % mittlere Dosierung 3 x 5 Mio IE/Wo. sc. Alternative: Peg-Interferon µg/w.

17 Nebenwirkungen α-interferon Symptome rel. Häufigkeit (%) grippeähnliche Symptome 90 Müdigkeit 70 Gewichtsverlust 50 Anämie, 30 Leuko- u. Thrombopenie zentralnervöse Störungen < 5 Autoimmunphänomene: Antikörper gegen IFN 1-30 Antikörper gegen SD, ANA ca. 20 Seltener Nebenwirkungen bei pegyliertem Interferon!

18 Endokrine Pankreastumore Hochdiffernzierte nichtfunktionell aktive NET Wachstum first-line Somatostatinanaloga > Interferon (ki67 < 2%) Metastasen? nein ja second-line Streptozotocin-basierte Chemotherapie (ki67 >15%) Operation Primärtumor Stabile Erkrankung Cisplatin + Etoposid-basierte Chemotherapie (ki67 >20%, rasches Wachstum) Verlauf Radionuklidtherapie neue Option, jedoch experimentell Falconi et al. 2006, Neuroendocrinology

19 Funktionell aktive endokrine Pankreastumore Hochdiffernzierte funktionell aktive NET Glukagonom/VIPOM/ Insulinom): Somatostatinanaloga Metastasen? nein ja Operation Debulking Insulinom: Diazoxid Gastrinom: PPI Operation Primärtumor Chemotherapie (STZ) Radionuklidtherapie Chemoembolisation Neuroendocrinology 2006

20 Schnell wachsende schlecht differenzierte Karzinome Chemotherapie (Cisplatin/Etoposid) Jede Lokalisation Zweitlinien- Keine Daten! Chemotherapie CAPOX/ FOLFOX Molekularzielgerichtete Therapie? Zukunft: Kombinationstherapien: Chemotherapie + molekular-zielgerichtete Therapie? bisher keine Studien!

21 Somatostatinrezeptor gezielte Radionuklidtherapie Yttrium 90-DOTATOC Voraussetzungen Rezeptorexpression des Tumors Intakte Funktion von Niere und Konchenmark Nuklearmedizinische Therapie

22 Oct.10, 2004 before 1st PRRT Febr. 11, 2005 before 2nd PRRT Ga-68 DOTA-NOC PET/CT May 11, 2005 before 3rd PRRT Dept. of Nuclear Medicine/P.E.T. Center, Zentralklinik Bad Berka R.P. Baum 2005

23 * Ruszniewski und Malka, Digestion 2000, 62, suppl. 1 Doxorubicin STZ Lipiodol Ansprechraten*: Symptomatisch: biochemisch: objektiv: median % % % 9-21 Mon. Kontraindikation Pfortaderthrombose Eingeschränkte Leberfunktion Indikation Nicht resektable Lebermetastasen Kontrolle der funktionellen Symptome Hemmung des Tumorwachstums Chemoembolisation bei NET

24 Thermoablation RFA Indikation Nicht resektable Lebermetastasen Kontrolle der funktionellen Symptome Hemmung des Tumorwachstums Kontraindikation Tumorgröße > 5 cm enge Nachbarschaft zu vitalen Strukturen (z.b. Gefäße, Magen)

25 Neue therapeutische Optionen Orale Chemotherapeutika Temozolomid Capecitabin Thalidomid Antikörper Bevacicumab (Avastin) Intravenöse Chemotherapeutika Oxaliplatin Biologika (Biologicals) SOM230 (Pasireotid) Kleine Moleküle Gefitinib SU (Sutent) RAD 001(Everolimus) Neue therapeutische Kombinationen

26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!