Medikamentöse Therapie

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1 Marburger NET- Regionalgruppentreffen 1. Februar 2012 Medikamentöse Therapie Dr. A. Rinke Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel

2 Therapie neuroendokriner Tumore

3 Medikamentöse Therapie neuroendokriner Tumore Biotherapie : Somatostatin-Analoga Interferon-alpha Chemotherapie: Streptozotozin + 5FU / + Doxorubicin Dacarbazin Temozolomid (+ Capecitabine) Cisplatin bzw. Carboplatin + Etoposid Molekular zielgerichtete Therapien: Everolimus Sunitinib

4 Was ist Somatostatin? Somatostatin ist ein im Körper natürlicherweise vorkommender Botenstoff, der ursprünglich Anfang der siebziger Jahre als Gegenspieler Des Wachstumshormons im Zwischenhirn isoliert wurde.

5 Wie wirkt Somatostatin? Reduziert die Leberdurchblutung Unterdrückt die Gallenblasenkontraktilität und den Gallenfluß Unterdrückt die Ausschüttung von Hormonen im Darm und der Bauchspeicheldrüse Unterdrückt die Sekretion von Magensäure Reduziert die Sekretion von Bauchspeichel Verlangsamt die gastrointestinale Durchgangszeit und unterdrückt die Absorption von Glukose und Aminosäuren Stimuliert die Wasser- und Elektrolyteabsorption Reduziert die Durchblutung der Eingeweide Unterdrückt Gewebewachstum

6 Welche Präparate gibt es? Ala Gly Cys Lys Asn S 6 Phe 7 Phe Trp 8 D- Phe Cys S Phe D- Trp D- b Nal Cys S Tyr D- Trp S Cys Ser Thr Phe Lys Thr 10 9 Thr -ol S Cys Thr Lys Thr - NH 2 S Cys Val Lys Name: Somatostatin Octreotid Sandostatin Octreotid-LAR Sandostatin-LAR Lanreotid LAR Autogel Somatuline Autogel Dosierungsintervall Dauerinfusion 3 x tgl. s.c. 1 / Monat i.m. 3 x tgl. s.c. 2 / Monat i.m. 1 / 4-6 Wochen s.c. Verabreichung durch Arzt Selbstinjektion Hausarzt / Homecare- Service Selbstinjektion Hausarzt Hausarzt / Selbstinjektion Bevorzugte Rezeptoren sst 1-5 sst 2, (5) sst 2, (5) sst 2, (5) sst 2, (5) sst 2, (5)

7 Somatostatinanaloga sind zur Behandlung von Hormonsyndromen zugelassen. Ein Teil der Patienten mit neuroendokrinen Tumoren leidet an Symptomen, die durch eine übermäßige Ausschüttung von Hormonen durch die Tumorzellen verursacht wird. Beim Karzinoid-Syndrom treten z.b. Durchfälle und plötzliche Gesichtsrötungen (Flushs) auf, weil die Tumorzellen große Mengen an Serotonin ausschütten. Somatostatinanaloga können die Hormonausschüttung hemmen und so die Symptome lindern.

8 Mit welchen Nebenwirkungen ist zu rechnen? Somatostatinanaloga sind in der Regel sehr gut verträglich. Gelegentlich kommt es jedoch zu: Durchfällen, Blähungen, Rötung an der Injektionsstelle, Bauchbeschwerden, Auftreten von Gallensteinen. Selten kommt es zu: Fettstühlen, Gallenkolik/Gallenblasenentzündung, akute Bauchspeicheldrüsenentzündung, Haarverlust, Diabetes.

9 Können Somatostatinanaloga das Wachstum hemmen? frühe Fallberichte über Rückgang von Tumorherden in nachfolgenden Studien zeigten sich wirkliche Tumorverkleinerungen im Sinne der partiellen Remission nur bei wenigen Patienten ( 5%). Tumorstabilisierungen fanden sich bei etwa der Hälfte der Patienten Spontanverlauf? Wirkung der Therapie?

10 Placebo-kontrollierte, doppelblinde, prospektive randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid-LAR bei Patienten mit metastasierten Neuroendokrinen Midgut-Tumoren (PROMID) Studiendesign Screening Einverständnis Randomisation 1:1 Primäres Zielkriterium: Zeit zum Progress Octreotid-LAR 30mg i.m. alle 28 Tage gut-differenzierte NET des Midgut Fortführung der Therapie bis zum Progress Placebo (NaCl) i.m. alle 28 Tage

11 Anteil der Patienten ohne Progress Proportion without progression Zeit bis zum Tumorwachstum Placebo: 43 Pat. / 41 Ereignisse median 5.9 Monate Sandostatin-LAR: 42 Pat. / 27 Ereignisse median 15.6 Monate Time sine randomization (months) Zeit seit Randomisation (Monate) Stratified Logrank test: p < ; HR= 0.33 [95% CI: ]

12 Somatostatinanaloga hemmen das Wachstum! Bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren des Midgut verlängert Octreotid-LAR die Zeit bis zum Tumorwachstum (progressionsfreies Überleben). Damit ist eine wachstumshemmende Wirkung bei diesen Patienten nachgewiesen.

13 Therapie mit Somatostatinanaloga, wann indiziert? Gesicherter Einsatz: 1. Zur Symptomkontrolle bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom, VIPom, Glucagonom 2. Zur Wachstumskontrolle bei Patienten mit gut-differenzierten neuroendokrinen Midgut- Tumoren Möglicher Einsatz: Zur Wachstumskontrolle bei Patienten mit gut-differenzierten neuroendokrinen Tumoren und anderer Primärtumorlokalisation Kein Einsatz: Zur Wachstumskontrolle bei Patienten mit schlecht-differenzierten Tumoren

14 Gibt es Neuentwicklungen bei den Somatostatinanaloga? Pasireotid (SOM230) SSTR-3 Das auf dem Markt noch nicht verfügbare Pasireotid (SOM230) ist ein sog. Multiligand, der an 4 der 5 Somatostatin- Rezeptorsubtypen bindet. Octreotid, Lanreotid

15 Pasireotid (SOM 230) - erste Ergebnisse Bei 12/44 Patienten mit Karzinoid-Syndrom, welches sich durch Octreotid nicht (mehr) ausreichend therapieren ließ, konnte eine Besserung der Symptomatik erreicht werden. Häufige Nebenwirkungen: Abdominalschmerz, Übelkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit/Abgeschlagenheit, Diabetes mellitus Die Wertigkeit von Pasireotid (SOM230) bezüglich seiner symptomatischen und wachstumshemmenden Wirkung bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren wird derzeit intherapiestudien überprüft. Kvols et al. ASCO 2005/2007

16 Systemische Chemotherapie- wann sinnvoll? Gesicherter Einsatz: 1. schlecht-differenziertes neuroendokrines Karzinom (unabhängig von der Primärtumorlokalisation) Möglicher Einsatz: 2. metastasierter gut-differenzierter neuroendokriner Tumor der Bauchspeicheldrüse metastasierter gut-differenzierter neuroendokriner Tumor von Lunge, Thymus, Dickdarm Kein Einsatz: metastasierter gut-differenzierter neuroendokriner Tumor des Dünndarmes

17 Systemische Chemotherapie- Standardschemata Gut-differenzierte endokrine metastasierte Pankreastumore: Streptozotocin: 500 mg/m 2 als intravenöse Injektion an 5 aufeinander folgenden Tagen. + Doxorubicin: 50 mg/m 2 als intravenöse Injektion an Tag 1 und 22. Wiederholung: alle 6 Wochen oder + 5-Flourouracil: 400 mg/m²/tag als intravenöse Infusion (Bolus) über 5 Tage Wiederholung: alle 6 Wochen Alternativschema: Dacarbazin (DTIC): 650mg/m 2 als intravenöse Infusion Wiederholung: alle 4 Wochen

18 Systemische Chemotherapie Standardschemata : Häufige Nebenwirkungen Streptozotocin: Doxorubicin: 5-Flourouracil: Hauptproblem: Niereninsuffizienz Haarverlust, Blutbildveränderungen, Übelkeit, Gefahr der Herzmuskelschwäche bei Dosen > 550mg/m 2 (max. 5 Zyklen!) Schleimhautentzündungen, Hand-Fuß-Syndrom, Blutbildveränderungen, selten Angina pectoris Dacarbazin (DTIC): Übelkeit/Erbrechen, Blutbildveränderungen, Leberwertanstieg, selten Entzündung des Lungenzwischengewebes (Pneumonitis)

19 Systemische Chemotherapie- Neuentwicklungen Temozolomid ist ein dem Dacarbazin verwandtes Medikament, das als Kapsel geschluckt werden kann. Bei Hirntumoren und Melanomen ist es dem Dacarbazin mindestens gleichwertig. Capecitabin ist ebenfalls ein Chemotherapeutikum, das als Tablette geschluckt werden kann. Es ist mit dem 5FU verwandt und kann dieses in verschiedenen Schemata z.b. bei Patienten mit Dickdarmkrebs ersetzten. In 3 verschiedenen Studien hat die Kombination dieser beiden Medikamente bei ausreichender Verträglichkeit zu vielversprechenden Ergebnissen geführt (Ansprechratenzwischen 50 und 71%!). Probleme: sehr teure Medikamente ohne Zulassung für NET keine Vergleichsstudie mit derzeitigen Standardschemata z.b. Strosberg Cancer 2011

20 Neue wachstumshemmende Therapieansätze Molekular-zielgerichtete Therapien Normalzellen Wachstum Zellstoffwechsel Zellteilung Durchblutung Gefäßneubildung Zellkern Wachstumshemmung Verminderte Durchblutung Hemmung der Gefäßneubildung Programmierter Zelltod

21 Neue wachstumshemmende Therapieansätze Molekular-zielgerichtete Therapien Tumorzellen Wachstum Zellstoffwechsel Zellteilung Durchblutung Gefäßneubildung Zellkern Wachstumshemmung Verminderte Durchblutung Hemmung der Gefäßneubildung Programmierter Zelltod

22 Neue wachstumshemmende Therapieansätze Molekular-zielgerichtete Therapien TGFß GPCR TGFß-R IFN-R VEGF VEGF-R Ras Raf TGFß VEGF VEGF-R Neuroendokrine Tumor-Zelle mtor SSTR-1 SSTR-2 PDGF-R Zellkern SSTR-3 SSTR-4 IGF-R SSTR-5 EGF-R RET

23 Neue wachstumshemmende Therapieansätze Molekular-zielgerichtete Therapien Somatostatinanaloga Octreotid, Lanreotid, Pasireotid Wachstumsfaktor-Blocker Bevacizumab (Hemmung der Blutgefäßbildung) Wachstumsfaktor-Rezeptor-Blocker Gefitinib (EGFR) Multi-Tyrosinkinase Inhibitoren Sunitinib (VEGFR, PDGFR, KIT, RET, CSF-1R, FLT3) Imatinib (PDGFR KIT Bcr-Abl) Sorafinib (c-raf, B-Raf, VEGFR, PDGFR) mtor Inhibitoren Everolimus / RAD001 Temsirolimus

24 Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Phase III, randomisierte, doppelblinde Studie mit Sunitinib vs. Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenen, progressiven, gut-differenzierten pankreatischen NET (Pfizer A ) Fortgeschrittene NET des Pankreas mit Progress (nach RECIST), histologisch gesichert, gut-differenziert keine antiangiogenetische Vorbehandlung Sunitinib 37,5 mg/d vs Placebo S C R E E N I N G R A N D O M I S A T I O N 1:1 Sunitinib 37,5mg Placebo A

25 Anteil der Patienten ohne Progress Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Progressionsfreies Überleben ASCO-update 2011: Median PFS zentrale Auswertung Sunitinib 11.4 der Monate Bildgebung (95%(94% CI 7.4, verfügbar): 19.8) Sunitinib Medianes Placebo 5.5 PFS Monate 12,6 Monate (95% CI 3.6, 7.4) Placebo Medianes PFS 5,8 Monate HR 0,315 (95% CI 0.181, HR= ) (95% CI 0.263, 0.662) P= P= Zeit (Monate) NEJM 2011; 364(6):

26 Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Bestes Ansprechen in der Bildgebung nach RECIST Ansprechen Sunitinib Placebo n % n % unbekannt Komplette Remission (CR) Partielle Remission (PR) stable disease (SD) Progress (PD) Objektive Ansprechrate ,3 0 Fisher s Exact test: p = NEJM 2011; 364(6):

27 Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Häufige Nebenwirkungen Unerwünschte Ereignisse bei 20% der Patienten, n (%) Sunitinib (n=83) Placebo (n=82) Durchfall 49 (59.0) 32 (39.0) Übelkeit 37 (44.6) 24 (29.3) Erbrechen 28 (33.7) 25 (30.5) Fatigue 27 (32.5) 22 (26.8) Haarverfärbungen 24 (28.9) 1 (1.2) Neutropenie 24 (28.9) 3 (3.7) Bauchschmerz 23 (27.7) 26 (31.7) Bluthochdruck 22 (26.5) 4 (4.9) Hand Fuss- Syndrom 19 (22.9) 2 (2.4) Gewichtsverlust 18 (21.7) 17 (20.7) Mundschleimhautentzündung 18 (21.7) 2 (2.4) Geschmacksstörung 17 (20.5) 4 (4.9) Nasenbluten 17 (20.5) 4 (4.9) NEJM 2011; 364(6):

28 Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Häufigste Grad 3 Nebenwirkungen Sunitinib (n=83) Patienten, n (%) Placebo (n=82) Grad 3/4 Ereignisse (berichtet bei mind. 4 Patienten) 41 (49.4) 36 (43.9) Neutropenie 10 (12.0) 0 Bluthochdruck 8 (9.6) 1 (1.2) Hand Fuß-Syndrom 5 (6.0) 0 Erniedrigung der weißen Blutkörperchen 5 (6.0) 0 Durchfall 4 (4.8) 2 (2.4) Fatigue 4 (4.8) 7 (8.5) Unterzuckerung 4 (4.8) 1 (1.2) Bauchschmerz 4 (4.8) 8 (9.8) Rückenschmerz 0 4 (4.9) Grad 5 Ereignisse 4 (4.8) 6 (7.3) therapiebedingte Ereignisse 1 (1.2) 1 (1.2) Ereignis Herzversagen Austrocknung NEJM 2011; 364(6):

29 Neue wachstumshemmende Therapieansätze mtor-hemmer - Everolimus

30 Neue wachstumshemmende Therapieansätze mtor-hemmer - Everolimus

31 RADIANT-3-Studie Everolimus bei pankreatischen NET Patienten mit progredienten pnet, n = 410 Stratifikation: WHO PS Vorausgegangene Chemotherapie R A N D O M I S A T I O N 1:1 Everolimus 10 mg/d + best supportive care n = 207 Crossover Placebo + best supportive care n = 203 CT oder MRT alle 12 Wochen Behandlung bis zum Progress Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben Sekundäre Endpunkte: Ansprechen, Gesamtüberleben, Biomarker, Sicherheit und Pharmakokinetik

32 Radiant-3-Studie pankreatische NET Patientencharakteristika Everolimus (n=207) Placebo (n=203) Medianes Alter, Jahre (Range) 58 (23-87) 57 (20-82) Geschlecht männlich (%) weiblich (%) 53% 47% 58% 42% Zeit seit Diagnosestellung 6 Monate >6 Monate bis 2 Jahre > 2 Jahre bis 5 Jahre > 5 Jahre 12% 31% 26% 31% 16% 21% 40% 23% WHO Peformance Status 0 ½ 67% 33% 66% 34% Vorbehandlung mit Chemotherapie 50% 49% Zahl der betroffenen Organe: % 41% 34% 31% 32% 38% Fernmetastasierung hepatisch Lunge Knochen Histologie: gut-differenziert mäßig differenziert 92% 14% 6% 82% 17% 92% 15% 14% 84% 15% NEJM 2011; 364(6):

33 Anteil ohne Ereignis RADIANT-3-Studie Progressionsfreies Überleben (zentrale Auswertung) 100 Kaplan-Meier medianes PFS Everolimus: 11.4 Monate Placebo: 5.4 Monate 80 Hazard ratio = 0.34; 95% CI [ ] P-value: < Everolimus (n/n = 95/207) Placebo (n/n = 142/203) Zeit (Monate) NEJM 2011; 364(6):

34 RADIANT-3-Studie Ansprechen in der Bildgebung Objektive Ansprechrate: Everolimus (%) Placebo (%) 5 2 NEJM 2011; 364(6):

35 RADIANT-3-Studie update ASCO 2011 Prognostische Faktoren: (für längeres progressionsfreies Überleben) Behandlung mit Everolimus (p<0,001) WHO-Performance Status 0 (p<0,001) Ausgangs-NSE-Spiegel normal (p<0,001) keine Lebermetastasierung (p=0,048) Ohne Einfluss: vorausgegangene /gleichzeitige Therapie mit SSA vorausgegangene Chemotherapie

36 RADIANT-3-Studie Therapie-bedingte unerwünschte Ereignisse bei >10% der Patienten Everolimus n = 204 Placebo n = 203 alle Grade (%) Grad 3/4 (%) alle Grade (%) Grad 3/4 (%) Mundschleimhautentzündung Hautausschläge Fatigue Durchfall Übelkeit Infektionen Geschmacksstörungen Blutarmut Gewichtsverlust Erniedrigung Blutplättchen Appetitmangel Periphere Ödeme Erhöhter Blutzucker Luftnot Pneumonitis Erbrechen Juckreiz NEJM 2011; 364(6):

37 RADIANT-3-Studie Schlussfolgerungen Everolimus zeigt bei gut-differenzierten pankreatischen NET eine Wirksamkeit mit Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Placebo; es wurde kürzlich für pnet zugelassen. I.d. R. besteht der antiproliferative Effekt in der Stabilisierung, ein objektives Ansprechen nach RECIST ist hingegen selten (5%). Neben häufigen, meist milden Nebenwirkungen einschließlich Durchfall, Problemen mit der Mundschleimhaut und Infektionen, kann es zu Blutbildveränderungen, Diabetes mellitus und zu einer Pneumonitis kommen, die Abbruchrate aufgrund von NW lag bei 13%. Es gibt keine Studien mit Therapievergleichen zwischen bisherigen Therapien (z.b. Strepto+5FU; PRRT) oder Sunitinib und keine zu Kombinationstherapien.

38 RADIANT-2-Studie Everolimus bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom Patienten mit progredienten NET und Symptomen eines Karzinoid- Syndromes n = 429 R A N D O M I S A T I O N 1:1 Everolimus 10 mg/d + Octreotid LAR 30 mg/28 days n = 216 Crossover Placebo + Octreotid LAR 30 mg/28 days n = 213 CT oder MRT alle 12 Wochen Behandlung bis zum Progress Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (RECIST) Sekundäre Endpunkte: Ansprechen, Gesamtüberleben, Biomarker, Sicherheit, Pharmakokinetik

39 RADIANT-2-Studie Patientencharakteristika Everolimus+ Octreotid (n=216) Placebo+ Octreotid (n=213) Medianes Alter, Jahre (Range) 60 (22-83) 60 (27-81) Geschlecht männlich (%) weiblich (%) WHO Peformance Status 0 ½ 45% 55% 55% 39%*/6% 58% 42% 66% 29%*/5% Vorbehandlung mit Somatostatinanaloga 80% 78% Andere systemische Vorbehandlungen: davon Chemotherapie 46% 35%* 39% 26%* Primärtumorlokalisation: Dünndarm Lunge Dickdarm Pankreas Leber 51% 15%* 7% 5% 3% 53% 5%* 7% 7% 5% *signifikante Imbalance, p<0,05

40 Anteil ohne Ereignis PFS by RADIANT-2-Studie Central Review* Progressionsfreies Überleben, zentrale Auswertung Kaplan-Meier medianes PFS Everolimus + Octreotid LAR: 16.4 Monate Placebo + Octreotid LAR: 11.3 Monate Hazard ratio = 0.77; 95% CI [ ] 60 P-value = Alle Ereignisse = 223 Zensierter Zeitpunkt E + O (n/n = 103/216) P + O (n/n = 120/213) Zeit (Monate) E + O = Everolimus + Octreotid LAR P + O = Placebo + Octreotid LAR

41 Anteil ohne Ereignis RADIANT-2-Studie PFS by Local Investigator Review Progressionsfreies Überleben, lokale Auswertung Kaplan-Meier medianes PFS Everolimus + Octreotid LAR: 12.0 Monate Placebo + Octreotid LAR: 8.6 Monate Hazard ratio = 0.78; 95% CI [ ] P-value = alle Ereignisse = 284 Zensierter Zeitpunkt E + O (n/n = 128/216) P + O (n/n = 156/213) Zeit (Monate) E + O = Everolimus + Octreotid LAR P + O = Placebo + Octreotid LAR

42 Radiant-2-Studie Schlussfolgerungen Everolimus + Octreotid LAR zeigt eine Verlängerung der mittleren Zeit bis zum Auftreten eines relevanten Tumorwachstums um gut 5 Monate gegenüber der alleinigen Octreotid-LAR-Gabe. Der Effekt des Everolimus ist weniger deutlich als bei den neuroendokrinen Pankreastumoren. Eine Zulassung für Patienten mit Karzinoid-Syndrom besteht (noch?) nicht.

43 ZUSAMMENFASSUNG (Teil 1): Medikamentöse Therapie neuroendokriner Tumore Somatostatinanaloga Chemotherapie

44 ZUSAMMENFASSUNG (Teil 2): Medikamentöse Therapie neuroendokriner Tumore Molekular-zielgerichteten Therapien Sunitinib Everolimus

45 ZUSAMMENFASSUNG (Teil 3): Medikamentöse Therapie neuroendokriner Tumore

46 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Noch Fragen? - Gerne!