Aktuelle Studien und erste Ergebnisse

Transkript

1 Neuroendokrine Tumore: Aktuelle Studien und erste Ergebnisse Marianne Pavel Universitätsmedizin Berlin, Charité Campus Virchow Klinikum Neuroendokriner Tumortag, Berlin

2 Lokalisation neuroendokriner Carcinome des GEP-Systems Leber Speiseröhre Magen Bauchspeicheldrüse Dickdarm Dünndarm Enddarm

3 Variabiliät in Präsentation und klinischem Verlauf Dünndarmtumore (Ileum, Jejunum) Endokrine Pankreastumore Schlecht differenzierte Tumore

4 Warum brauchen wir neue Studien? Vielzahl an Behandlungsmöglichkeiten, jedoch begrenzte Wirksamkeit vorhandener Therapien Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten Unklarer Stellenwert von bekannten und neuen Therapien hinsichtlich einer Hemmung des Tumorwachstums Fehlende offizielle Zulassung von Medikamenten

5 Laufende klinische Studien EP-NET* nicht hormonell aktiv Bauchspeicheldrüse Carcinoid- Syndrom Lanreotid vs. Placebo Sunitinib vs. Placebo Pasireotid vs. Octreotid Everolimus vs. Placebo (RADIANT-3) EP-NET = entero-pankreatische NET (Darm, Bauchspeicheldrüse*)

6 Warum werden placebo-kontrollierte Studien durchgeführt?

7 Spontanes Tumorwachstum bei NET Zunahme der Tumormasse (%) nach R. Arnold Zeit (Monate)

8 Hemmen Somatostatinabkömmlinge das Tumorwachstum?

9 PROMID-Studie Placebokontrollierte prospektive randomisierte Studie Studie zur zur antiproliferativen Wirksamkeit von von Octreotid bei bei Patienten mit mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren des des Midgut Midgut --PROMID -- Zentrale Frage: Verlängern Somatostatin-Analoga das progressionsfreie Überleben? Studienzentrum: Prof. R. Arnold, Marburg Dr. A. Rinke

10 Lanreotide Internationale Studie Prospektive, randomisierte, doppelblinde, stratifiziertkomparative, placebo-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie (Phase III) zur Untersuchung der Wirkung von tief subkutan verabreichten Injektionen von Lanreotid Autogel 120 mg alle 28 Tage auf das tumorprogressionsfreie Überleben bei Patienten mit nicht-funktionellem entero-pankreatischem endokrinem Tumor Studienzentrum (Deutschland) : Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin

11 Lanreotid Internationale Studie (Europa) Stabil Rekrutierungszeitraum: 4/ /2009 Screening Phase CT 12 Wochen CT Visit 3 Week 12 Visit 4 Week 24 Behandlungs Phase CT CT CT CT Visit 5 Week 36 Visit 6 Week 48 Visit 7 Week 72 Visit 8 Week 96 non-funktionell gut/mäßig differenziert messbarer Tumor (RECIST) (Ki67) < 10% Lanreotid Autogel Zeit bis zum Tumorwachstum wachsend 1. Besuch Screening 2. Besuch Baseline Randomisierung erste Gabe von L. Chromogranin A + Elevated tumour marker dosage Placebo Tumor progression Geplante Patienten: => End of Study 200 Tumorwachstum Aktuell eingeschlossene Patienten: Studienende 100 Randomisierte Patienten: 65

12 Neue Behandlungsmöglichkeiten bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse?

13 RAD001: Hemmung der Tumorzellen und der Gefäßzellen Wachstumsfaktoren Octreotid VEGF VEGFR Integrins PTEN PI3-K LKB1 PI3-K Sauerstoff Nährstoffe Aminosäuren ILK Akt/ PKB TSC1/TSC2 AMPK Energy Akt/ PKB 4E-BP1 elf-4e mtor S6K1 P S6 RAD001 FKBP-12 RAD001 RAD001 FKBP-12 mtor X Protein production X X X Transkription Zellwachstum Tumorzelle Zellteilung Gen- VEGF- Bildung Zellwachstum & Zellteilung Gefäßzelle

14 Studien mit RAD001 RADIANT 1 Pankreas NET (nach Chemotherapie) RADIANT 2 Karzinoid-Syndrom (mit Octreotid; vs. Placebo) RADIANT 3 Pankreas NET (vs. Placebo mit best supportive Care inkl. Octreotid)

15 RAD 001 nach einer Chemotherapie bei NET der Bauchspeicheldrüse (RADIANT-1) Stratum 1 (RAD001) Stratum 2 (RAD001 + Depot Octreotid) 115 Patienten - Tumorrückbildung 7.8 % - Stabile Erkrankung 68.7 % - Tumorwachstum 13.9 % 45 Patienten - Tumorrückbildung 4.4 % - Stabile Erkrankung 77.8 % - Tumorwachstum 2.2 % Progressionsfreies NW: Diarrhoe, Stomatitis, Hautausschlag, Müdigkeit, Nausea, Fieber, Erbrechen, Überleben: Kopfschmerzen, Asthenie, 9.3 Mon. Abdominalschmerzen, Monateperiphere Ödeme Mediane Ansprechdauer: 10.6 Mon. nicht erreicht Yao et al., ESMO 2008

16 RADIANT-3 Randomisierte, doppel-blinde blinde, Phase III Studie mit RAD001 10mg/d plus best supportive care versus Placebo plus best supportive care bei fortgeschrittenen pankreatischen NET (2324) Studienzentrum (Deutschland) : Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin

17 RAD 001 bei NET der Bauchspeicheldrüse RADIANT-3 Studie Randomisierte, doppelblinde Studie: RAD 001 vs. Placebo (Ziel: 392 Patienten) Vorraussetzung Tumorwachstum < 12 Monate S C R E E N I N G R A N D O M I Z E RAD mg/d + best supportive care Placebo + best supportive care Interim analysis 282 PFS events Beachte: keine fixierte Behandlungszeit Wechsel bei Tumorwachstum Primäre Auswertung PFS = Überleben ohne Wachstum Sekundäre Auswertung Ansprechen Ansprechdauer Sicherheit Überleben Chromogranin A Biomarker

18 Sunitinib: Hemmung von Tumor- und Gefäßzelle Tumor Gefäße PDGFR Hemmstoffe VEGFR c-kit Tumorzelle Gefäßzelle

19 Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Carcinomen Tumorrückbildung Stabile Erkrankung Tumorwachstum Zeit bis zum Wachstum (median) Bauchspeicheldrüsen-NET Karzinoid- Tumore* (n= 41) 1 (2.4%) 34 (83%) 1 (2.4%) 10 Mon. (n=66) 11 (16.7%) 45 (68%) 5 (7.6%) 7.7 Mon. Octreotid zu Beginn 53.7% 27.3% Vorausgegangene Therapie 43.9% 60.6% Kulke et al, J Clin Oncol 2008 * Fore- Mid- Hindgut Tumors

20 SUTENT SUTENT-Studie Prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase III Studie mit Sunitinib versus Placebo bei Patienten mit progredienten, metastasierten, gut differenzierten Pankreas NET (A ) Studienleitung (Deutschland) : Prof. Dr. T. Seufferlein, Ulm Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin

21 Sunitinib vs. Placebo bei fortgeschrittenen gut differenzierten neuroendokrinen Pankreas-NET Ang-1 FGF VEGF PDGF c-kit FLT-3 PDGFR Internationale Studie (71 Zentren), Ziel: 340 Patienten Rekrutierung: 06/ /2009 Tumorzellen Hemmung der Zellteilung Fortgeschrittener Pankreas-NET Randomisierung Sunitinib 37,5 mg *) (Tablette) Placebo **) VEGFR PDGFR Perizyten Endothelzellen Hemmung der Gefäß äßneubildung *) Dosisanpassung auf 25 bzw. 50 mg je nach klinischem Verlauf möglich ** Offene Anschluss-Studie bei Patienten mit Placebo-Therapie

22 Neue Behandlungsmöglichkeiten bei Karzinoid-Syndrom bei nachlassender Wirkung von Octreotid/ Lanreotid?

23 Bindung von Somatostatin und Analoga an Somatostatinrezeptorsubtypen Octreotid Somatostatin Pasireotid = SOM230 sst1 sst2 sst3 Hemmende Signale: sst4 Hemmung der Hormonausschüttung Hemmung des Tumorwachstums sst5

24 Erste Erfahrungen mit Pasireotid bei Karzinoid- Syndrom nach Versagen einer Octreotid-Therapie 12/44 Patienten: symptomatische Besserung Stuhlentleerungen/ Tag Flushanfälle/ Tag Baseline beste Abnahme/ Tag Baseline beste Abnahme/ Tag Kvols L et al., ASCO-GI 2006

25 SOM230 C2303 Studie: Pasireotid bei Karzinoid-Syndrom Voraussetzung: 4 Stühle/ Tag und 5 Flushanfälle über 14 Tage unter der Höchstdosis mit SSA Randomisierung (Midgut vs andere) Pasireotid LAR 60mg i.m. alle 28 Tage mestastasiertes Karzinoid Patienten, die unzureichend kontrolliert* Octreotid LAR 40mg i.m. alle 28 Tage 14 Tage 6 Monate

26 Aktuelle Studien GEP-Tumoren SSA vs. Placebo: Lanreotid vs. Placebo RAD001 vs. Placebo Sutent vs. Placebo Bauchspeicheldrüse Karzinoid- Syndrom Pasireotid vs. Octreotid RAD001 bei nicht hormonell aktiven NET Anderen Ursprungs (Start: Anfang 2009)