Pharmakologische Behandlungen bipolarer Störungen im Jugendalter AGNP- Symposium

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1 Pharmakologische Behandlungen bipolarer Störungen im Jugendalter AGNP- Symposium Prof. Dr. Michael Kölch Kliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Vivantes Netzwerk für Gesundheit GmbH Berlin Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie /Psychotherapie Universitätsklinikum Ulm

2 Forschungsförderung: BMBF BMFFSJ BMAS Schweizer Bundesamt für Justiz Eli Lilly International Foundation Boehringer Ingelheim Europäische Akademie Mitarbeit in klinischen Studien Eli Lilly Astra Zeneca Janssen-Cilag Lundbeck GKM Reisebeihilfen/Vortragshonorare: Universität Rostock DGKJPP UCB diverse gemeinnützige Organisationen Mitgliedschaften European Medicines Agency-SAG Psychiatry AACAP AGNP ECNP Gesent DGKJP BAG AktionPsychischKranke Autorenhonorare Springer Beltz Hogrefe Keine Aktien, keine Beteiligungen an Pharmafirmen -2-

3 Gliederung I. Entwicklung des Gehirns und neuere Befunde bei bipolaren jugendlichen Patienten II. Prävalenz und Verlauf bei Minderjährigen: diagnostische Fragen und Unterschiede zwischen USA und Europa III. Psychopharmakotherapie IV. Präventive Behandlung? -3-

4 Entwicklung des Gehirns -4-

5 Entwicklung des Kindes und Jugendlichen - entwicklungspsychologische Aspekte Z.B. Domänen, wie Motorische Entwicklung Sprachliche Entwicklung Impulskontrolle Denken und Abstrahieren -5-

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7 Giedd et al

8 Spezifische Befunde bei bipolaren Jugendlichen Recent evidence indicates that early whitematter (WM) abnormalities may have a significant part in the pathophysiology of BD, and represent an early marker of the disorder.. Barnea-Goraly N, Chang KD, Karchemskiy A, Howe ME, Reiss AL. Limbic and corpus callosum aberrations in adolescents with bipolar disorder: a tract-based spatial statistics analysis. Biol Psychiatry 2009; 66: Adler CM, Adams J, DelBello MP, Holland SK, Schmithorst V, Levine A et al. Evidence of white matter pathology in bipolar disorder adolescents experiencing their first episode of mania: a diffusion tensor imaging study. Am J Psychiatry 2006; 163: Chen HH, Nicoletti MA, Hatch JP, Sassi RB, Axelson D, Brambilla P et al. Abnormal left superior temporal gyrus volumes in children and adolescents with bipolar disorder: a magnetic resonance imaging study. Neurosci Lett 2004; 363:

9 -9-

10 Hatton et al. International Journal of Bipolar Disorders 2013, 1:3 Cortical thining -10-

11 -11-

12 Fazit Hirnentwicklung Einige Befunde vorhanden Konsistenz der Befunde nicht ausreichend Populationen variabel und bisher nicht im Langzeitverlauf verifiziert biomarker als Hilfestellung für Pharmakotherapie nicht existent -12-

13 Prävalenz und Verlauf der bipolaren Störung bei Kindern und Jugendlichen -13-

14 Wann beginnt die bipolare Störung? Perlis RH STEP-BD group Biol Psych 2004, 55:

15 Ist das wirklich so? - Verläufe Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study : 1037 Kinder vom 3 LJ bis in das 27LJ: Bei 93% der BP Patienten: vielgestaltige Diagnosen in der Vorgeschichte, aber nicht Manien Keine soft-signs wie bei Schizophrenie (Kim-Cohen et al., 2003) Oregon Adolescent Depression Project: 1709 High school students vom ca. 17 LJ bis zum 25LJ nachverfolgt Eindeutiges Vollbild Manie: 2 Fälle 16 Fälle schwache Ausprägung (BPD II Zyklothymie): alle ohne KH-Aufenthalt. Unterschwellige manische Symptome bei mehr als 5% in der Jugend aber nicht diejenigen mit BP als Erwachsene (Lewinsohn, Klein, & Seeley, 2000,Lewinsohn, Seeley, & Klein, 2003). -15-

16 Ist das wirklich so? Fragen an die Diagnostik Übereinstimmung zwischen Eltern und Jugendlichen äußerst gering 0.02 (1) Wenn Lehrer zusätzlich befragt werden: selbst wenn Patienten Symptome angeben, wurden diese von Lehrern nicht beobachtet (2,3) 1)Stringaris, A., Stahl, D., Santosh, P., & Goodman, R. (2011). Dimensions and latent classes of episodic mania-like symptoms in youth: An empirical enquiry. Journal of Abnormal Child Psychology, 39, ; (2) Arnold, L. E., Mount, K., Frazier, T., Demeter, C., Youngstrom, E. A., Fristad, M. A., Axelson, D. (2012). Pediatric bipolar disorder and ADHD: Family history comparison in the LAMS clinical sample. Journal of Affective Disorders, 141, (3) Carlson, G. A. & Blader, J. C. (2011). Diagnostic implications of informant disagreement for manic symptoms. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 21,

17 Severe mood dysregulation: SMD Leibenluft et al. 2003; Leibenluft 2013 Problemstellung: Ein Teil der Kinder zeigt Auffälligkeiten in der Emotionsregulation, die aber nicht mit bipolar Kriterien zu fassen ist Beginn vor dem 12 LJ Ärgerlich gereizte Stimmung/Traurigkeit, mehr als die Hälfte des Tages an vielen Tagen Wird von Umwelt registriert Deutlich übersteigerte Reaktionen auf negative Stimuli Besteht seit mind. 12 Monaten Symptome behindern das Kind in einem Funktionsbereich Verlauf: nur wenige werden später im Sinne einer BP auffällig -17-

18 Fazit: das Problem mit der Prävalenz und Symptomatik Prävalenz vor dem 18. LJ 0.6-1% (Lewinsohn et al. 2000) Diskrepanzen zwischen klinischen Stichproben USA vs. Europa: USA 6-19% (Biedermann et al. 2005) Deutschland: 0,5% (Holtmann et al. 2010) Hypothese der ADHD-MPH induzierten Bipolar-Störung: kein Hinweis (Galanter et al. 2003) Hochrisikokinder: ein Elternteil Bipolar = 10 fach erhöhtes Risiko) im Gegensatz zu Kindern ohne Elternteil mit BPD Symptomatik im Jugendalter mit gehäuften psychotischen Symptomen, gemischte affektive Symptome, Beeinträchtigung im Sozialverhalten (Kyte et al. 2006) Holtmann Duketis, Poustka, Zepf, Poustka, Bölte (2010) Bipolar disorder in children and adolescents in Germany: National Trends in the rates of inpatients Bipolar Disorders 12, Kyte, Carlson, Goodyer (2006). Clinical and neuropsychological characteristics of child and adolescent bipolar disorderm psychological Medicine 36:

19 Häufigkeit in einer klinischen Stichprobe KJPP Uniklinikum Ulm stat. Fälle 1000 ambulante Fälle stationär ambulant F F F F F F F Gesamt

20 Fazit: das Problem mit der Prävalenz und Symptomatik Prävalenz vor dem 18. LJ 0.6-1% (Lewinsohn et al. 2000) Diskrepanzen zwischen klinischen Stichproben USA vs. Europa: USA 6-19% (Biedermann et al. 2005) Deutschland: 0,5% (Holtmann et al. 2010) Hypothese der ADHD-MPH induzierten Bipolar-Störung: kein Hinweis (Galanter et al. 2003) Hochrisikokinder: ein Elternteil bipolar = 10 fach erhöhtes Risiko) im Gegensatz zu Kindern ohne Elternteil mit BPD Symptomatik im Jugendalter mit gehäuften psychotischen Symptomen, gemischte affektive Symptome, Beeinträchtigung im Sozialverhalten (Kyte et al. 2006) Holtmann Duketis, Poustka, Zepf, Poustka, Bölte (2010) Bipolar disorder in children and adolescents in Germany: National Trends in the rates of inpatients Bipolar Disorders 12, Kyte, Carlson, Goodyer (2006). Clinical and neuropsychological characteristics of child and adolescent bipolar disorderm psychological Medicine 36:

21 Entwicklungsmodell nach Duffy et al Manie meist erst manifest nach dem 14. LJ Manie im Durchschnitt drei Jahre nach erster depressiver Episode V.a. Auftreten früher Angststörungen mit erhöhtem Risiko für BP verbunden Substanzabusus aufgrund Depression oder Manie erhöht gesund keine Symptome nicht-affektive Symptome unterschwellig depressive Symptome Depression Manie Substanzabusus Kindheit Jugend Duffy, Alda, Hajek, Sherry, Grof (2010). Early stages in the development of bipolar disorder, Journal of Affective Disorders 121:

22 Pharmakotherapie: symptomorientiert Was ist das Leitsymptom? Welche Einschränkung ist führend? Wie schnell kann eine Besserung erwartet werden? Was verspricht die wenigsten Nebenwirkungen? Was hat eine gute Evidenz? -22-

23 Wie wird behandelt? -23-

24 Antipsychotika im Kindes- und Jugendalter: behavioural use dominiert Koelch et al.(2009) Journal Child Adolesc Psychopharm19(6):

25 Mit Antipsychotika medizierte Kinder und Jugendliche zeigen die stärksten Auffälligkeiten Antipsychotika die zweithäufigste Gruppe (excl. Stimulantien) Hoher Anteil off-label use Koelch et al.(2009) Journal Child Adolesc Psychopharm19(6):

26 Antipsychotika Zugelassen in D sind für die Indikation Manie z.b. Aripiprazol (Zulassung bipolar ab 13 Jahre) Ziprasidon (Zulassung bipolar ab 10 Jahre) Erfahrungen insbesondere zu NW bestehen über Einsatz bei Schizophrenie Bei BP: SGA größere Effektstärken als mood stabilizer (ES = 0.65, CI: versus 0.24, CI: ) (Corell et al. 2010) teilweise keine Vollremission (Tohen et al. 2007;Findling et al. 2009; Haas et al. 2009). Langzeitdaten fehlen -26-

27 Lithium Deutlich geringe Bedeutung in KJP Problem: therapeutische Breite Problem: Alltag von Jugendlichen (Sport etc.) Wirksamkeit: Langzeituntersuchung (16-Wochen) : Dosis-Mittel: 28.2 (6.7) mg/kg/d (Findling et al. 2012) häufige NW ( 20%): Erbrechen, Kopfschmerzen, Bauchscherzen, Tremor, aber immerhin 17% der Patienten hatten eine Enuresis als AE (Findling et al. 2012), Aber: 60% erhielten eine weitere Medikation Dosis: >30kg:600mg/900mg als Startdosis Akuttherapie bei bipolaren Störungen im Kindes- und Jugendalter: Lithiumspiegel: 0,6-1,2 mmol/l Rezidivprophylaxe: Lithiumspiegel: 0,8 mmol/l (Gerlach et al. 2006) -27-

28 Was wissen wir über Langzeiteffekte? Offene Fragen bei Psychopharmakotherapie bei Minderjährigen bleiben: Langzeiteffekte (metabolisch, ZNS, reproduktiv) Dosisfragen und Fragen der Pharmakokinetik und dynamik Erfassung spezifischer Nebenwirkungen Ansatz über TDM (TDM vigil) bei insgesamt kleinen Gruppen eine ausreichende Datenbasis zu schaffen -28-

29 Präventive Behandlung? Neurobiologische Befunde mit strukturellen Veränderungen würden ein frühes Intervenieren nahelegen Jedoch: Unsicherheit über Langzeitverlauf Kein Hinweis das SGA neuroprotektiv sind cost-risk balance -29-

30 Fazit Pharmakotherapeutische Behandlung bei beeinträchtigender Symptomatik angezeigt Rezidivprophylaxe über mehrere Jahre Präventive Behandlungskonzepte aufgrund uneindeutiger Zuordnung der Symptome und Unsicherheit über den Langzeitverlauf obsolet Pediatric bipolar : Behandlung einer CD+ADHD Nebenwirkungen der SGA kurzfristig v.a. metabolischer Art ZNS-Langzeitstudien fehlen -30-

31 Kliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Vielen Dank für die Aufmerksamkeit -31-