Maligne Ovarialtumore

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1 Maligne Ovarialtumore Dr. med. Axel Schindelhauer Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Klinikdirektorin: Fr. Prof. Wimberger Gynäkologisches Krebszentrum

2 Gliederung 1. Tumorarten - Epidemiologie 2. Diagnostik 3. Operative Therapie 4. Chemotherapie 5. Rezidiv und Tumornachsorge

3 1. Tumorarten -Epidemiologie

4 1. Maligne Ovarialtumore 7% 3% 90% Karzinome Keimstrang-Stromatumore Keimzelltumore

5 1. Inzidenz des Ovarialkarzinoms -zweithäufigster maligner Genitaltumor der Frau -Erkrankungsalter 69 Jahre -12,2/ Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland (2008: 7790 Frauen) Todesfälle/Jahr (2008: 5529 Frauen) -5-Jahresüberlebensrate (2007-8): 40% Quelle: RKI: 2012

6 1. Histologische Typen des Ovarialkarzinoms -Serös (40-50%) -Muzinös -Endometroid Selten: Klarzell-, Transitionalzell-, Plattenepitheltumoren, Mischtumoren

7 1. Genese des Low und High-grade Ovarialkarzinoms Type I tumors Low grade micropapillary serous, Mucinous, endometrioid, clear cell Genetically stable KRAS/BRAF, β-catenin, PTEN, ErbB2 mutations LOH Ch1p+Ch19q Unique gene expression Type II tumors Serous, undifferentiated, carcinosarcoma De novo Aggressive Genetically unstable TP53 mutations Unique gene expression Shih and Kurman, 2005: Ovarian Tumorigenesis A Proposed Model Based on Morphological and Molecular Genetic Analysis. Am J Pathol 164 (5),

8 1. Ätiologie des Ovarialkarzinoms Risikofaktoren: - Alter - Frühe Menarche/späte Menopause - Belastete Familienanamnese - Hereditäre Ursachen: BRCA 1/2 Mutation, Lynch Sy. Ca. 5%-10% der Ovarialkarzinome Protektive Faktoren: - Gravidität, Stillen Risikoreduktion um 16% pro Grav. - Ovulationshemmer ( Pille ) 5 Jahre Einnahme = Risikoreduktion von 50%

9 1. Keimzelltumore-Einteilung Embryonale Karzinome Dysgerminome Extraembryonale Differenzierung Embryonale Differenzierung (Teratome) Chorionkarzinome Mischformen Immature Teratome Endodermale Sinustumore Extraembryonale Karzinome Mature Teratome Polyembryome

10 1. Keimzelltumore Benigne (Dermoid) Maligne 2% 8% 10% Dysgerminome 7% 40% Dottersacktumore 93% 20% Unreifes Teratom 20% Mixed germ cell tumors Embryonales Ca. seltene Tumore

11 Einteilung 1. Keimstrang-Stromatumore- Granulosa-Stroma-Zell- Tumoren Granulosazelltumore -adulter Typ -juveniler Typ Thekom-Fibrom-Gruppe -Thekome -Fibrome-Fibrosarkome Sertoli-Stroma-Zell- Tumore Sertolizelltumore Leydigzelltumore Sertoli-Leydigzelltumore Gynandroblastome Steroidzelltumore Unklassifizierte Tumore

12 1. Keimstrang-Stromatumore 16% Granulosazelltumore 14% 70% Thekome Seltene Tumore 90% der hormonproduzierenden Tumore

13 1. Altersverteilung der KSST und KZT Granulosazelltumor adult Thekom Granulosazelltumor juvenil Sertolizelltumor Leydigzelltumor Dysgerminom Unreifes Teratom Endodermaler Sinustumor Polyembryom/Chorionca. Lebensjahre

14 2. Diagnostik

15 2. Screening - Früherkennung S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren : Ein generelles Screening soll nicht durchgeführt werden. Ein Screening in Risikogruppen soll nicht durchgeführt werden.

16 2. Symptome beim Ovarialkarzinom -Keine Frühsymptome, häufig erst im Stadium III diagnostiziert (75%) Bei Frauen über 50 Jahre: -Gewichtsverlust bei Zunahme des Bauchumfangs -Obstipation, Völlegefühl, Blähungen -Zunahme der Miktionsfrequenz

17 2. Symptome KSST/KZT 1. Bedingt durch die Hormonproduktion -im Kindesalter: Pseudopubertas praecox -im Erwachsenenalter: Blutunsanomalien Virilisation Endometriumkarzinom

18 2. Symptome KSST/KZT 2. Tumorbedingt: -Fremdkörpergefühl, Bauchumfangszunahme -Unterbauchschmerzen -akutes Abdomen (Ruptur, Torsion) -Harnstauungnieren -Defäkationsbeschwerden 3. Metastasenbedingt: -Dyspnoe -LKS -Oberbauchschmerzen -Kopfschmerz, Schwindel

19 2.Diagnostik beim Ovarialkarzinom -Anamnese -Gynäkologische Untersuchung -Transvaginalsonographie -Staging: Rö-Thorax, OB-Sonographie S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren : Es existiert keine apparative diagnostische Maßnahme, die ein operatives Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen und die Operabilität verläßlich einschätzen kann.

20 2. Stagingdiagnostik KZT/KSST 1. Sonographie transvaginal, abdominal 2. CT bzw. MRT kleines Becken oder Abdomen 3. ggf. kraniospinales MRT (KZT) 4. ggf. Nebennierentumor suchen bzw. abklären

21 2. Transvaginalsonographie Positiver Vorhersagewert Negativer Vorhersagewert Treffsicherheit TVS 27 % 96 % 80 % MRT 36 % 98 % 84 % PET 18 % 94 % 73 % D.Grab, R.Kreienberg

22 2. Transvaginalsonographie Parameter Malignitätskriterium Zystenarchitektur Struktur Zystenwand Wanddicke / Septendicke Tumorgröße Innenwand Binnenstruktur Aszites mehrkammrig unregelmäßig / unscharf > 3 mm > 12cm prämenopausal > 5 cm postmenopausal Papilläre Struktur / solider Anteil solide / zystisch solide vorhanden

23 2. Tumormaker Ovarialkarzinom CA % der epithelialen Ovarialcarcinome erhöht muzinöse Karzinome nur in 40% positiv Stadium I nur in 50% positiv Positver Vorhersagewert : schlecht (20 27 %) Falsch positiv bei Endometriose / Leberzirrhose u.a.

24 2. Tumormarker der Keimzelltumore ß-HCG AFP LDH Dysgerminome (+) - + Endodermale Sinustumore Reife Teratome Immature Teratome - (+) - Embryonalzellkarzinome + (+) (+) Chorionkarzinome + - (+) Polyembryome + (+) -

25 2. Tumormarker der Keimstrang- Stromatumore -Oestradiol ggf. Östron -Androgene (Progesteron, Hydroxyprogesteron, Androstendion, Testosteron) -Gonadotropine (FSH, LH) -Inhibin B -CA 125

26 3. Operative Therapie

27 3.1. Die Operative Therapie von Ovarialkarzinomen

28 3.1.Ovarialkarzinom - Ausbreitung

29 3.1. Ziel der Operation

30 3.1.OP-Situs

31 3.1. Operationsschritte 1. Operation - (Fertilitätserhaltende OP bei FIGO Ia G1 möglich) - Höhere Stadien: Möglichst radikale Tumoroperation Längschnittlaparotomie, Lavage Hysterektomie mit beiden Adnexen Deperitonealisierung im kleinen Becken Deperitonealisierung paracolisch bds. Netzresektion Resektion der peritonealen Metastasen (zwerchfell) Ggf. Darmresektion, Appendektomie Iliakale und paraortale Lymphonodektomie

32 3.2. Operative Therapie von Keimzelltumoren

33 3.2. Operative Therapie - Keimzelltumore 1.Initiale Exploration und Staging - LS-Laparotomie mit Exploration des gesamten Abdomens 1.1. Stadium I Adnexektomie einseitig - Fertilitätserhalt (auch akutes Abdomen und Torsion sind keine Indikation für die komplette Genitalresektion) 1.2. Stadium II und III Ziel: R0 - Resektion (Daten zur Effektivität nicht vorhanden) Bei unauff. Uterus und kontralat. Ovar - kann Fertilitätserhalt erwogen werden - Keilbiopsie kontralaterales Ovar (Dysgerminom bilateral)

34 3.2. Operative Therapie Keimzelltumore Wissen und Fragen 1. Hohe Chemosensibilität (Williams et al. 1989) - Rezidivrisiko nach Fertilitätserhaltender Operation Stadium Ia-Ic = 15-20% Langzeitüberleben jedoch > 90% (Zanetta 2001) Schlußfolgerung: - Fertilitätserhalt anstreben - Vermeiden gravierender oder persistierender operationsbedingter Morbidität 2. Fragen - Rolle des Laparoskopischen Stagings? - Rolle der systematischen LK-Resektion? - Vorgehen bei inkompletten initialen Staging?

35 3.3. Operative Therapie von Keimstrangstromatumoren

36 3.3. Operative Therapie - Keimstrangstromatumore 1.Initiale Exploration und operatives Staging - LS-Laparotomie (UB - median) mit Exploration des gesamten Abdomens, Oophorektomie - SS Zytologie a) peri- postmenopausal HE + kontralat. Adnexe b) prämenopausal HSK + fraktionierte Abrasio Wahrscheinlich ausreichend für benigne Tumore (Thekom, Fibrom, Gynandroblastom, stromales Luteom, Leydigzelltumor, Sertoli-Leydigzelltumor ohne heterologe Elemente, Keimstrangstromatumor mit anullären Tubuli im Rahmen eines Peutz- Jeghers Syndroms)

37 3.3. Operative Therapie - Keimstrangstromatumore 2. Fortsetzung der Operation ggf. Zweitoperation mit folgenden Elementen und Ziel R0 - Resektion - multiple Biopsien aus dem Abdomen - Omentektomie - Evaluation der pelvinen und paraaortalen LK ggf. Resektion suspekter LK, ggf. LNE Indikation für Tumore mit malignem Potential (Granulosazelltumor, Sertoli-Leydigzelltumor G2/G3 oder mit heterologen Elementen, Keimstrangstromatumor mit anullären Tubuli ohne Peutz- Jeghers Syndroms, Steroidzelltumor otherwise not spezified)

38 3.3. Operative Therapie Keimstrangstromatumore - Wissen und Fragen 1. Bei Fertilitätserhalt nach Erfüllung des Kinderwunsches - sekundäre HE mit kontralateraler Adnexe empfehlenswert (Hartmann et al. 2000, Lauszus et al. 2001, Schumer et Cannistra 2003) 2. Rolle der Lymphknoten ungeklärt Evaluation und Resektion suspekter LK (Schumer und Cannistra 2003) vs. Systematische LK-Resektion (Hartmann et al. 2000) 3. LSK und QS-Laparotomie mgl. (insbesondere bei ben.) - Rolle des Laparoskopischen Stagings bei Tumoren mit malignem Potential?

39 4. Chemotherapie

40 4.1. Chemotherapie Ovarialkarzinom

41 4.1. Chemotherapie Ovarialkarzinom S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren : Frühes Ovarialkarzinom: - Bei FIGO-Stadium Ia G1 - nach komplettem operativem Staging - keine Chemotherapie - Bei FIGO-Stadium Ic oder Ia,b G3 - platinhaltige Chemotherapie über 6 Zyklen - Bei FIGO-Stadium Ia G2, Ib G1,2 - kann eine platinhaltige Chemotherapie angeboten werden (Carbo, 6 Zyklen)

42 4.1. Chemotherapie Ovarialkarzinom S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren : Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom - Bei FIGO-Stadium IIb-IV Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m 2 über 3 h iv. 6 Zyklen alle 21 Tage zusätzlich Therapie mit Bevacicumab möglich -Veränderung der Dosisdichte und Intensität nur in Studien -Erhaltungs- und Konsolidierungstherapien sollten nicht durchgeführt werden

43 QS-OVAR : Therapiequalität und Überlebenschance in Deutschland Chemound OP optimal Chemooder OP optimal Chemo und OP nicht optimal LogrankTest:p< [Monate]

44 4.2. Chemotherapie Keimzelltumore

45 4.2. Chemotherapie Keimzelltumore S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren : - Bei FIGO-Stadium Ia - keine Chemotherapie - Bei FIGO-Stadium > Ia - platinhaltige Chemotherapie mit 1 o. 2 Chemotherapeutika (risikoadaptiert) Etoposid u. Bleomycin oder Ifosfamid - Bei fortgeschrittenen Tumoren - primäre Chemotherapie ggf. sekundäre OP nach Zyklus - Fertilitätserhalt

46 4.3. Chemotherapie Keimstrangstromatumore

47 4.3. Chemotherapie Keimstrangstromatumore S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren : - Nutzen einer adjuvanten Therapie nach Komplettresektion ist nicht belegt - Ab FIGO-Stadium Ic oder verbliebenen Tumorresten sollte eine platinhaltige Chemotherapie erwogen werden

48 5. Rezidivtherapie und Tumornachsorge

49 5.1. Ovarialkarzinomrezidiv Trotz optimaler Primärtherapie kommt es zum Rezidiv bei der Mehrzahl der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Keine Heilung Rezidivtherapie = Palliativtherapie

50 5.1. Ovarialkarzinomrezidiv Platinrefraktär (Frührezidiv) Rezidiv / Progression innerhalb von 6 Monaten Platinsensibel (Spätrezidiv) Therapiefreies Intervall > 6 Monate

51 5.1. Rezidivtherapie - Operation S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren : Der Stellenwert der Rezidivchirurgie beim Ovarialkarzinom läst sich nicht durch prospektive Studiendaten mit hohem Evidenzniveau belegen, retrospektive Daten sprechen für den klinischen Nutzen bei selektionierten Patientinnenkollektiven. Ziel der Rezidivoperation sollte die Komplettresektion sein

52 5.1. Rezidivtherapie - Chemotherapie S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren : Frührezidiv (=platinrefraktär)) - Monochemotherapie: (z.b.topotecan, Caelyx, Gemcitabin, Paklitaxel wöchentlich etc.) - Kombinationstherapie keine Vorteile Spätrezidiv (=platinsensibel) - Carboplatin/Gemcitabine/Bevacicumab - Carboplatin/Caelyx - Carboplatin/ Paclitaxel - Carboplatin/ Gemcitabine

53 5.2. Rezidivtherapie des Keimzelltumors 1. Chemotherapie -hohe Chemosensibilität (Williams et al. 1989) 2. Geeignete Fälle für ein sekundäres Tumordebulking - immature Teratome (Munkarah et al. 1994)

54 5.2. Rezidivtherapie des Keimstrangstromatumors Rezidivoperation sinnvoll (Hartmann 2000) -Tumor häufig lokal begrenzt und resezierbar -R0-Resektion anstreben

55 5.2. Tumornachsorge Anamnese, körperliche Untersuchung, Gynäkologische Untersuchung, rektale Untersuchung, TVS Keine routinemäßige Tumormarkerkontrolle (Ausnahme: Keimstrangstromatumore, Keimzell- Tumore) Keine apparative Diagnostik an der symptomfreien Patientin