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1 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 1 von 26 Gemeinschaftspraxis für Humangenetik Dr. med. Andrea Bier Dr. med. Friedmar R. Kreuz (angestellter Arzt) Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Krüger Dr. med. Silke Reif Fachärzte für Humangenetik Gutenbergstraße Dresden Tel / Fax / praxis@medizinische-genetik-dresden.de Molekulargenetische Diagnostik (untersuchte Gene kursiv, alphabetische Liste aller Gene am Ende) Die meisten Gene werden, wenn nicht anders angegeben, mittels kompletter Sequenzierung und MLPA genomischer DNA untersucht. Bei Bedarf werden cdna-analysen durchgeführt. Mit dem Ergebnis der molekulargenetischen Diagnostik erhalten Sie eine Interpretation der erhobenen Befunde. Da die Gemeinschaftspraxis u. a. über den Vollzugriff auf die wichtigste internationale Mutationsdatenbank Human Gene Mutation Database (HGMD) sowie die Vollversion der Mutations- Interpretations-Software Alamut verfügt, ist sichergestellt, dass die Befund-Interpretation auf dem jeweils aktuellsten wissenschaftlichen Stand erfolgen kann. Stand: , weitere Untersuchungen auf Anfrage. Das Spektrum unserer molekulargenetischen Diagnostik wird ständig erweitert! Neurologische / neuromuskuläre Erkrankungen Abetalipoproteinämie (Akanthozytose, Bassen-Kornzweig-Syndrom; MTTP [MTP]) Alpers-Syndrom (POLG) Alzheimer-Demenz (familiär) Typ 1 (DAT; APP) Alzheimer-Demenz (familiär) Typ 2 (DAT; APOE E2/E3/E4-Allele) Alzheimer-Demenz (familiär) Typ 3 (DAT; PSEN1) Alzheimer-Demenz (familiär) Typ 4 (DAT; PSEN2) AMP-Desaminase-Mangel (Myoadenylat-Desaminase-Mangel; AMPD1) Amyotrophe Lateralsklerose Typ 1 (ALS1; SOD1) Amyotrophe Lateralsklerose Typ 2, juvenil (ALS2; ALS2 [KIAA1563, Alsin]) Amyotrophe Lateralsklerose Typ 4 (ALS4; SETX [Senataxin]) Amyotrophe Lateralsklerose Typ 6, mit oder ohne frontotemporaler Demenz (ALS6; FUS) Amyotrophe Lateralsklerose Typ 8 (ALS8; VAPB) Amyotrophe Lateralsklerose Typ 9 (ALS9; ANG) Amyotrophe Lateralsklerose Typ 10 (ALS10; TARDBP, TDP-43) Amyotrophe Lateralsklerose Typ 11 (ALS11; FIG4) ARSACS (autosomal rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay; SACS) Ataxie mit okulomotorischer Apraxie und Hypoalbuminämie (AOA1; APTX [Aprataxin]) Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2 (AOA2; SETX [Senataxin]) Ataxia teleangiectasia (Louis-Bar-Syndrom; ATM) Basalganglien-Kalzifikation, idiopathisch, Typ 3, sog. Morbus Fahr (SLC20A2) benigne hereditäre Chorea (BHC, NKX2-1) CADASIL (Cerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und L eukoenzephalopathie; NOTCH3) CARASIL (Cerebrale autosomal rezessive Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und L eukoenzephalopathie, Maeda-Syndrom; HTRA1 [PRSS11]) Cerebelläre Ataxie, mentale Retardierung und Dysäquilibrium-Syndrom 1 (CAMRQ1; VLDLR) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 1A (CMT1A, HMSN1A; PMP22-Duplikation) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 1B (CMT1B, HMSN1B; MPZ [P0])

2 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 2 von 26 Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 1C (CMT1C, HMSN1C; LITAF) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 1D (CMT1D, HMSN1D; EGR2) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 1E (CMT1E, HMSN1E; PMP22-Punktmutationen) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 1F (CMT1F, HMSN1F; NEFL [NF68]) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 2A2 (CMT2A2, HMSN2A2; MFN2) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 2B (CMT2B, HMSN2B; RAB7A) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 2B1 (CMT2B1, HMSN2B1; LMNA) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 2C (CMT2C, HMSN2C; TRPV4) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 2D (CMT2D, HMSN2D; GARS) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 2E (CMT2E, HMSN2E; NEFL [NF68]) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, axonal, Typ 2F (CMT2F; HSPB1) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 2I/J (CMT2I/J, HMSN2I/J; MPZ [P0]) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, axonal, Typ 2K (CMT2K; GDAP1) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, axonal, Typ 2L (CMT2L; HSPB8) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, axonal, Typ 2M (CMT2M; DNM2) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, axonal, Typ 2N (CMT2N; AARS) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, dominant intermediär, Typ B (CMTDIB; DNM2) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 4A (CMT4A; GDAP1) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 4J (CMT4J; FIG4) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ X (CMTX, HMSNX; GJB1 [Connexin 32]) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ X5 (Rosenberg-Chutorian-Syndrom, CMTX5; PRPS1) Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, axonal, mit Stimmbandparese (GDAP1) Choreoakanthozytose (Neuroakanthozytose, Levine-Critchley-Syndrom; VPS13A) Choreoathetose, kongenitaler Hypothyreoidismus und neonatale Ateminsuffizienz (NKX2-1) CPEO 1 (Chronisch progrediente externe Ophthalmoplegie Typ 1, PEOA1 Progressive externe Ophthalmoplegie 1; POLG) CPEO 2 (Chronisch progrediente externe Ophthalmoplegie Typ 2, PEOA2 Progressive externe Ophthalmoplegie 2; SLC25A4[ANT1]) CPEO 3 (Chronisch progrediente externe Ophthalmoplegie Typ 3, PEOA3 Progressive externe Ophthalmoplegie 3; C10orf2 [PEO, TWINKLE]) CPEO 4 (Chronisch progrediente externe Ophthalmoplegie Typ 4, PEOA4 Progressive externe Ophthalmoplegie 4; POLG2) CPEO 5 (Chronisch progrediente externe Ophthalmoplegie Typ 5, PEOA5 Progressive externe Ophthalmoplegie 5; RRM2B) Creutzfeld-Jacob-Krankheit (familiär, CJD; PRNP) DOPA responsive Dystonie, autosomal dominant (DRD, Segawa-Syndrom; GCH1 [DYT5A]) DOPA responsive Dystonie, autosomal rezessiv (DRD, Segawa-Syndrom; TH [DYT5B]) Episodische Ataxie Typ 1 (Episodische Ataxie mit Myokymie; KCNA1) Episodische Ataxie Typ 2 (Episodische Ataxie mit Myokymie; CACNA1A) Episodische Ataxie Typ 6 (EA6; SLC1A3) Erythromelalgie, primäre (auch Erythermalgie; SCN9A) Familiäre hemiplegische Migräne Typ 1 (FHM3; CACNA1A) Familiäre hemiplegische Migräne Typ 3 (FHM3; SCN1A) Fatale Familiäre Insomnie (FFI; PRNP) Friedreich-Ataxie (Morbus Friedreich, FRDA; FXN [FRDA]) Frontotemporale Demenz (FTD; MAPT [Exon 1, 9-13], GRN [PGRN]) Frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus (multisystemische Tauopathie mit präseniler Demenz, FTD17; MAPT [Exon 1, 9-13]) Frontotemporale Demenz mit supranukleärer Lähmung und Chorea (TARDBP, TDP-43) Frontotemporale Demenz Typ 3 (FTD3; CHMP2B)

3 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 3 von 26 Frontotemporale Demenz, Ubiquitin-positiv (FTDU, inkl. Primär progressive Aphasie; GRN [PGRN]) Frühkindliche (Hepato-) Encephalopathie mit mtdna-depletion (POLG, SUCLA2, SUCLG1) Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSSS; PRNP) Glukose Transport Defekt, Blut-Hirn-Schranke (GLUT1-Defizienz-Syndrom; SLC2A1 [GLUT1]) Hereditäre motorische Neuropathie Typ VB, distal (HMN5B, REEP1) Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP, Tomakulöse Neuropathie; PMP22) Hereditäre sensible und autonome Neuropathie Typ IA (HSAN1A, HSN1A; SPTLC1) Huntingtonsche Krankheit (Chorea Huntington, HD; HTT [IT-15]) Huntington disease-like 1 (HDL1; PRNP) Huntington disease-like 2 (HDL2; JPH3 [Junctophilin 3]) Huntington disease-like 4 (HDL4; TBP) Hyperkaliämische periodische Paralyse Typ 2 (HYPP; SCN4A) Hypokaliämische periodische Paralyse Typ 1 (HOKPP1; CACNA1S) Hypokaliämische periodische Paralyse Typ 2 (HOKPP2; SCN4A) Infantile spinocerebelläre Ataxie, autosomal rezessiv (C10orf2 [PEO, TWINKLE]) Komplexe kortikale Dysplasie mit anderen Hirnfehlbildungen Typ 1 (CDCBM1; TUBB3) Leigh-Syndrom (SDHA; MT-ND5, MT-ND6, MT-ATP6) Leukenzephalopathie (Leukoencephalopathy with vanishing white matter; EIF2B5, EIF2B2) Lewy-Body-Demenz (Lewy-Body-Variante der Alzheimer-Demenz; SNCA, SNCB) McLeod-Syndrom (MCLDS; XK) Medulloblastom, desmoplastisch (SUFU) MELAS (Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-Like Episodes; mitochondriale Myopathie, Enzephalopathie, Laktat-Acidose und Myoklonus-Epilepsie; MT-TL1, MT- TH, MT-TK, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-TS2) MERRF (Myoklonus-Epilepsie mit Ragged Red Fibres ; MT-TK, MT-TL1, MT-TH, MT-TS2, MT-ND5 ) MIRAS (Mitochondriales rezessives Ataxie-Syndrom; POLG) Mitochondriale Komplex-II-Defizienz (SDHA, SDHAF1) mtdna-depletions-syndrom, hepatocerebrale Form (C10orf2 [PEO, TWINKLE]) MNGIE (Mitochondriales neuro-gastrointestinales Encephalopathie-Syndrom; POLG) MNGIE (Mitochondriales neuro-gastrointestinales Encephalopathie-Syndrom/ Mitochondriales DNA- Depletions-Syndrom Typ 1; TYMP [ECGF1]) Morbus Alexander (GFAP) Multiple Systematrophie (MSA; SNCA rs ) Muskeldystrophie 1C, kongenital (MDC1C; FKRP [Fukutin-related protein]) Muskeldystrophie Duchenne / Becker-Kiener (DMD / BMD, Dystrophinopathie; DMD [Dystrophin- Gen]) Muskeldystrophie Emery-Dreyfuss (autosomal-dominant) Typ 2 (LMNA [Lamin-A/C]) Muskeldystrophie Emery-Dreyfuss (autosomal-rezessiv) Typ 3 (LMNA [Lamin-A/C]) Muskeldystrophie vom Gliedergürtel-Typ 1B (LGMD1B; LMNA [Lamin-A/C]) Muskeldystrophie vom Gliedergürtel-Typ 2A (LGMD2A; CAPN3 [Calpain-3]) Muskeldystrophie vom Gliedergürtel-Typ 2B (LGMD2B; DYSF [Dysferlin]) Muskeldystrophie vom Gliedergürtel-Typ 2I (LGMD2I; FKRP [Fukutin-related protein]) Muskeldystrophie vom Gliedergürtel-Typ 2L (LGMD2L; ANO5 [Anoctamin 5]) Muskeldystrophie Typ Miyoshi 1 (MMD1; DYSF [Dysferlin]) Muskeldystrophie Typ Miyoshi 3 (MMD3; ANO5 [Anoctamin 5]) Myoklonus-Dystonie-Syndrom (DYT11; SGCE) Myotonia congenita Becker, autosomal-rezessiv (CLCN1) Myotonia congenita Thomsen, autosomal-dominant (CLCN1) Myotonie, kalium-sensitiv (Natriumkanalmyotonie, SCN4A)

4 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 4 von 26 Myotubuläre Myopathie / zentronukleäre Myopathie (CNM1; DNM2) NARP (Neuropathie, Ataxie, Retinitis pigmentosa; MT-ATP6) Narkolepsie 1 (NRCLP1; HCRT) Narkolepsie 5 (NRCLP5; TRA [TRA@, T-cell receptor alpha, TCRA] SNP rs ) Narkolepsie 7 (NRCLP7; MOG) Narkolepsie, Assoziation (HLA-DQB1*0602-Allel) Neurodegeneration with brain iron accumulation type 1 (NBIA1, früher Hallervorden-Spatz-Krankheit; PANK2) Neurodegeneration with brain iron accumulation type 2A (NBIA2A, Infantile neuroaxonale Dystrophie; PLA2G6) Neurodegeneration with brain iron accumulation type 2B (NBIA2B; PLA2G6) Neuropathie mit riesiger axonaler Schwellung Typ 1 (Giant Axonal Neuropathy 1; GAN) Neuropathie, distal, hereditär, motorisch (DHMN5; BSCL2) Neuropathie, distal, hereditär, motorisch, Typ IIA (HMN2A; HSPB8) Neuropathie, distal, hereditär, motorisch, Typ IIB (HMN2B; HSPB1) Okulo-pharyngeale Muskeldystrophie (OPMD; PABPN1) Ovarioleukodystrophie (EIF2B5, EIF2B2) Paramyotonia congenita Eulenburg (SCN4A) Parkinson-Krankheit, autosomal-dominant, Typ 1 (PARK1, Lewy-Body-Parkinsonkrankheit; SNCA) Parkinson-Krankheit, autosomal-dominant, Typ 4 (PARK4, Lewy-Body-Parkinsonkrankheit; SNCA) Parkinson-Krankheit, autosomal-dominant, Typ 8 (PARK8; LRRK2) Parkinson-Krankheit, autosomal-rezessiv, juvenil, Typ 2 (PARK2; PARK2 [PRKN, Parkin]) Parkinson-Krankheit, autosomal-rezessiv, früher Beginn, Typ 6 (PARK6; PINK1) Parkinson-Krankheit, autosomal-rezessiv, früher Beginn, Typ 7 (PARK7; PARK7 [DJ1]) Parkinson-Krankheit, autosomal-rezessiv, Beginn im Erwachsenenalter, Typ 14 (PARK14, Dystonie- Parkinsonismus; PLA2G6) Parkinson-Krankheit, durch Mitochondriendefekt (POLG) Paroxysmal extreme pain disorder (PEXPD oder PEPD, Krankheit der extremen parsoxysmalen Schmerzen; SCN9A) Pick-Krankheit (Demenz bei Pick-Krankheit; MAPT [Exon 1, 9-13], PSEN1) Primäre Lateralsklerose, juvenil (PLSJ; ALS2) Prionopathien (PRNP) Progressive externe Ophthalmoplegie mit mtdna-depletion, AD, Typ 3 (C10orf2 [PEO, TWINKLE]) Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 2A (PCH2A; TSEN54) Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 2B (PCH2B; TSEN2) Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 2C (PCH2C; TSEN34) Porenzephalie, familiär (Brain Small Vessel Disease; COL4A1) Restless Legs Syndrome, Periodic Limb Movements in Sleep Type 6 (RLS6; BTBD9 rs ) SANDO-Syndrom (Sensorische Ataxie, Neuropathie, Dysarthrose und Ophthalmoparese; POLG, C10orf2) Scapuloperoneale spinale Muskelatrophie (SPSMA, New England Type; TRPV4) Schmerzempfindung, indifferente, angeborene, autosomal rezessiv (Indifference to pain, congenital, autosomal recessive; SCN9A) Spastische Paraplegie 1, X-chromosomal, familiär (SPG1; L1CAM) Spastische Paraplegie 3, autosomal-dominant, familiär (Strumpell-Krankheit; ATL1 [SPG3A]) Spastische Paraplegie 4, autosomal-dominant, familiär (SPAST [SPG4]) Spastische Paraplegie 5 A, autosomal-rezessiv, familiär (CYP7B1 [SPG5A]) Spastische Paraplegie 7, autosomal-rezessiv, familiär (SPG7) Spastische Paraplegie 8, autosomal-dominant, familiär (SPG8; KIAA0196 [SPG8]) Spastische Paraplegie 10, autosomal-dominant, familiär (SPG10; KIF5A)

5 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 5 von 26 Spastische Paraplegie 11, autosomal-rezessiv, familiär (SPG11; Spastische Paraplegie mit dünnem Corpus callosum; SPG11 [KIAA1840, Spatacsin]) Spastische Paraplegie 15, autosomal-rezessiv, familiär (SPG15; Spastische Paraplegie und retinale Degeneration, Kjellin-Syndrom; ZFYVE26 [SPG15, KIAA0321, Spastizin]) Spastische Paraplegie 17, autosomal-dominant, familiär (SPG17, Silver-Syndrom; BSCL2) Spastische Paraplegie 20, autosomal-rezessiv, familiär (SPG20; Spastische Paraplegie mit distalem Muskelschwund, Troyer-Syndrom; SPG20 [KIAA0610, Spartin]) Spastische Paraplegie 31, autosomal-dominant, familiär (SPG31; REEP1) Spastische Spinalparalyse, infantil-onset, aufsteigend (IAHSP; ALS2) Spinale Muskelatrophie Typ I (Werdnig-Hoffmann, SMA1; SMN1, SMN2) Spinale Muskelatrophie Typ II (Dubowitz, SMA2; SMN1, SMN2) Spinale Muskelatrophie Typ III (Kugelberg-Welander, SMA3; SMN1, SMN2) Spinale Muskelatrophie Typ IV (adulte Form, SMA4; SMN1, SMN2) Spinale Muskelatrophie distal, congenital, nichtprogressiv (Spinale Muskelatrophie distal, congenital benigne, mit Kontrakturen; TRPV4) Spinale Muskelatrophie, proximal, adult, autosomal dominant (Finkel-Typ der Spinalen Muskelatrophie; VAPB) Spinobulbäre Muskelatrophie (Kennedy-Krankheit; AR) Spinocerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1; ATXN1) Spinocerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2; ATXN2) Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3, Machado-Joseph-Krankheit; ATXN3) Spinocerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6; CACNA1A) Spinocerebelläre Ataxie Typ 11 (SCA11; TTBK2) Spinocerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17; TBP) Spinocerebelläre Ataxie Typ 23 (SCA23; PDYN) Torsionsdystonie 1 (DYT1; TOR1A) Torsionsdystonie Typ 6 (DYT6; THAP1)

6 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 6 von 26 Epilepsiesyndrome Epilepsie auf das weibliche Geschlecht begrenzt mit mentaler Retardierung (Epilepsy, femalerestricted, with mental retardation, EFMR, Juberg-Hellman-Syndrom; PCDH19) GEFS+1 (Generalized epilepsy with febrile seizures plus type 1, Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen Typ 1; SCN1B) GEFS+2 (Generalized epilepsy with febrile seizures plus type 2, Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen Typ 2; SCN1A) GEFS+7 (Generalized epilepsy with febrile seizures plus type 7, Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen Typ 7; SCN9A) Glukose Transport Defekt, Blut-Hirn-Schranke (GLUT1-Defizienz-Syndrom; SLC2A1 [GLUT1]) Intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures (ICE-GTC, SCN1A) Myoklonus-Epilepsie (X-chromosomal) mit geistiger Behinderung und Spastik (ARX) SMEI (Severe myoclonic epilepsy of infancy, Dravet-Syndrom, Frühkindliche Grand Mal Epilepsie; SCN1A) X-chromosomale geistige Behinderung mit BNS-Krämpfen (ISSX, West-Syndrom; ARX, CDKL5) X-chromosomale geistige Behinderung mit Dystonie, Ataxie und Epilepsie (Partington-Syndrom; ARX) Tumorprädispositionen ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenrinden-Hyperplasie (ACTH-independent m acronodular adrenal hyperplasia; AIMAH; GNAS somatische Mutationen) Ataxia teleangiectasia (Louis-Bar-Syndrom; ATM) Attenuierte Familiäre adenomatöse Polyposis coli (AFAP; APC, MUTYH) Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (PTEN) Basalzellnävus-Syndrom (Gorlin-Goltz-Syndrom; PTCH1) Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD; FLCN) Brustkrebs, Suszeptibilität (PALB2 [FANCN]) Carney-Komplex Typ1 (CNC1, PRKAR1A) Cowden-Syndrom 1 (PTEN) Cowden-Syndrom 2 (SDHB) Cowden-Syndrom 3 (SDHD) Familiäre adenomatöse Polyposis coli, Familiärer Darmkrebs mit Polyposis (FAP; APC) Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Typ 1 (HBOC1; BRCA1 [FANCD1]) Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Typ 2 (HBOC2; BRCA2) Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Typ 3 (HBOC3; RAD51C [FANCO]) Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Typ 4 (HBOC4; RAD51D) Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (HBOC; CHEK2, PTEN, ATM, SDHD) Familiärer Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC-, Lynch-Syndrom; MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (FMTC; RET) FAMMM (Familiäres atypisches multiples Mole-Melanom-Syndrom; CDKN2A, CDK4 Exon 2) FAMMM-PC (Familiäres atypisches multiples Mole-Melanom-Pancreaskarzinom-Syndrom; CDKN2A, CDK4) Hereditäres diffuses Magenkarzinom (CDH1) Hereditäre Leiomyomatosis mit Nierenzellkarzinom (HLRCC; FH [Fumarat-Hydratase] Hereditäre Pankreatitis (HP; PRSS1, SPINK1, CTRC) Juvenile Polyposis (JP; SMAD4 [MADH4], BMPR1A) Juvenile Polyposis/Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie Syndrom (JP/HHT; SMAD4 [MADH4]) Kardiales Myxom (PRKAR1A) Kolorektales Karzinom, Prädisposition Typ 10 (POLD1)

7 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 7 von 26 Kolorektales Karzinom, Prädisposition Typ 12 (POLE) Lhermitte-Duclos-Syndrom (PTEN) Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; TP53, CHEK2) Li-Fraumeni-like-Syndrom (LFS-like; TP53, CHEK2) Melanom-Pankreaskarzinom-Syndrom (familiär, MPCS; CDKN2A, CDK4) Malignes Melanom (familiär; CDKN2A, CDK4) MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP; MUTYH) Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1; MEN1) Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 A (MEN2A; RET) Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 B (MEN2B; RET) Multiple endokrine Neoplasie Typ 4 (MEN4; CDKN1B) Neurofibromatose Typ 1 (NF1; NF1) Neurofibromatose Typ 1 ähnliches Syndrom (Legius-Syndrom; SPRED1) Neurofibromatose Typ 2 (NF2; NF2) Nierenzellkarzinom, hereditär papilläres (RCCP1; MET) Pankreaskarzinom, Suszeptibilität, Typ 1 (PNCA1; PALLD) Pankreaskarzinom, Suszeptibilität, Typ 2 (PNCA2; BRCA2) Pankreaskarzinom, Suszeptibilität, Typ 3 (PNCA3; PALB2) Pankreaskarzinom, Suszeptibilität, Typ 4 (PNCA4; BRCA1) Paragangliom, familiär Typ 1 (PGL1; SDHD) Paragangliom, familiär Typ 2 (PGL2; SDHAF2 [SDH5]) Paragangliom, familiär Typ 3 (PGL3; SDHC) Paragangliom, familiär Typ 4 (PGL4; SDHB) Paragangliom, familiär Typ 5 (PGL5; SDHA) Phäochromozytom (PCC; RET, VHL, SDHB, SDHD, SDHC, MAX, TMEM127) Phäochromozytom-Paragangliom-Syndrome, familiäre (PCC/PGL; SDHAF2 [SDH5], SDHB, SDHC, SDHD, MAX, TMEM127) Primäre pigmentierte noduläre adrenokortikale Erkrankung 1 (PPNAD1, PRKAR1A) PTEN-Hamartoma-Tumour-Syndrome (PTEN) Retinoblastom (RB; RB1) Tuberöse Sklerose (Morbus Pringle; TSC1, TSC2) Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL; VHL) Kardiogenetik Andersen-Tawil-Syndrom (ATS, LQT7, Paralysen + Long-QT + äußere Auffälligkeiten; KCNJ2) Brugada-Syndrom Typ 1 (BRGDA1, Rechtsschenkelblock, ST-Hebung, plötzlicher Herztod; SCN5A) Brugada-Syndrom Typ 2 (BRGDA2; GPD1L) Brugada-Syndrom Typ 3 (BRGDA3; CACNA1C) Brugada-Syndrom Typ 4 (BRGDA4; CACNB2) Brugada-Syndrom Typ 5 (BRGDA5; SCN1B) Brugada-Syndrom Typ 6 (BRGDA6; KCNE3) Brugada-Syndrom Typ 7 (BRGDA7; SCN3B) Brugada-Syndrom Typ 8 (BRGDA8; HCN4) Dilatative Kardiomyopathie 1A (DCM1A; LMNA [Lamin-A/C]) Dilatative Kardiomyopathie 1D (DCM1D; TNNT2) Dilatative Kardiomyopathie 1E (DCM1E; SCN5A) Dilatative Kardiomyopathie 1S (DCM1S; MYH7) Dilatative Kardiomyopathie 1U (PSEN1) Dilatative Kardiomyopathie 1V (PSEN2)

8 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 8 von 26 Dilatative Kardiomyopathie 1Y (TPM1) Dilatative Kardiomyopathie 1FF (TNNI3) Dilatative Kardiomyopathie 1GG (SDHA) Dilatative Kardiomyopathie (MYBPC3) Hypertrophische familiäre Kardiomyopathie 1 (HCM1; MYH7) Hypertrophische familiäre Kardiomyopathie 2 (HCM2; TNNT2) Hypertrophische familiäre Kardiomyopathie 3 (HCM3; TPM1) Hypertrophische familiäre Kardiomyopathie 4 (HCM4; MYBPC3) Hypertrophische familiäre Kardiomyopathie 7 (HCM7; TNNI3) Hypertrophische familiäre Kardiomyopathie 8 (HCM8; MYL3) Hypertrophische familiäre Kardiomyopathie 10 (HCM10; MYL2) Jervell und Lange-Nielson Syndrom Typ 1 (JLNS1, Long-QT + sensineurale Hörstörung; KCNQ1) Jervell und Lange-Nielson Syndrom Typ 2 (JLNS2; KCNE1) Koronararterienerkrankung, autosomal dominant, Typ 2 (ADCAD2; LRP6) Long-QT-Syndrom Typ 1 (LQT1, Romano-Ward-Syndrom Typ 1; KCNQ1) Long-QT-Syndrom Typ 2 (LQT2, Romano-Ward-Syndrom Typ 2; KCNH2) Long-QT-Syndrom Typ 3 (LQT3, Romano-Ward-Syndrom Typ 3; SCN5A) Long-QT-Syndrom Typ 5 (LQT5; KCNE1) Long-QT-Syndrom Typ 6 (LQT6; KCNE2) Long-QT-Syndrom Typ 7 (LQT7, Anderson-Tawil-Syndrom; KCNJ2) Long-QT-Syndrom Typ 8 (LQT8; Timothy-Syndrom; Long-QT-Syndrom mit Syndaktylie; CACNA1C) Short-QT-Syndrom Typ 1 (SQT1; KCNH2) Short-QT-Syndrom Typ 2 (SQT2; KCNQ1) Short-QT-Syndrom Typ 3 (SQT3; KCNJ2) Sick-Sinus-Syndrom Typ 1 (SSS1, autosomal-rezessiv; SCN5A) Sick-Sinus-Syndrom Typ 2 (SSS2, autosomal-dominant; HCN4) Timothy-Syndrom (TS; LQT8; Long-QT-Syndrom Typ 8; Long-QT-Syndrom mit Syndaktylie; CACNA1C) Vorhofflimmern, familiär (ATFB4, KCNE2) Stoffwechselerkrankungen Adipositas, autosomal dominant (MC4R) Adrenogenitales Syndrom bei 21-Hydroxylase-Mangel (AGS; CYP21A2) Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (SERPINA1, Exon 3 und Exon 5) Amyloidose, hereditär, transthyretin-abhängig (Amyloid-Polyneuropathie; Amyloidosis, hereditary, transthyretin-related; TTR) Apolipoprotein B-Defizienz (familiäre Hypercholesterinämie Typ IIB; APOB p.r3527q [R3500Q], p.r3558c [R3531C]) Argininämie (ARG1) Arginin-Bernsteinsäure-Krankheit (Arginosuccinaturie; ASL) Carbamyl-Phosphat-Synthetase-I-Mangel (CPS-I-Mangel; CPS1) Ceroid-Lipofuscinose, neuronal, Typ 1 (infantile Form, Santavuori-Haltia-Krankheit; CLN1; PPT1) Ceroid-Lipofuscinose, neuronal, Typ 2 (klassische spätinfantile Form, Jansky-Bielschowsky- Krankheit; CLN2; TPP1) Ceroid-Lipofuscinose, neuronal, Typ 4A (autosomal rezessiv (adulte Form, Kufs-Typ; CLN4A; CLN6) Ceroid-Lipofuscinose, neuronal, Typ 6 (spätinfantile Form; CLN6; CLN6) Citrullinämie, klassisch (Zitrullinämie; ASS1 [Arginosuccinat-Synthetase]) Citrullinämie Typ 2, adulte Form (Citrinmangel; SLC25A13) Citrullinämie Typ 2, neonatale Form (Neonatale intrahepatische Cholestase durch Citrinmangel,

9 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 9 von 26 NICCD; SLC25A13) Cystische Fibrose (CF, Mukoviszidose; CFTR) Diabetes mellitus MODY Typ 1 (HNF4A) Diabetes mellitus MODY Typ 2 (GCK) Diabetes mellitus MODY Typ 3 (HNF1A [TCF1]) Diabetes mellitus MODY Typ 4 (PDX1 [IPF1]) Diabetes mellitus MODY Typ 5 (HNF1B [TCF2]) Diabetes mellitus Typ 2, nicht insulinabhängig (NIDDM; PPARG) Familiäre Hypercholesterinämie (fam. Hyperlipoproteinämie Typ IIA; LDLR, APOB p.r3527q [R3500Q], p.r3558c [R3531C]) Familiäre Hypercholesterinämie 3 (PCSK9) Fruktose-Intoleranz, hereditär (Fruktosämie, Aldolase B-Mangel; ALDOB) Fumarase-Mangel (Fumaracidurie; FH [Fumarat-Hydratase] Glykogenose Typ IV (GSD4, Morbus Andersen; GBE1) Hämochromatose (HFE Exon 2 und Exon 4) Hereditäres Angioödem Typ I und II (HAE1, HAE2; SERPING1 [C1NH]) Hereditäres Angioödem Typ III (HAE3; F12 [Faktor XII]) Hyper-IgE-rezidivierendes-Infektions-Syndrom, autosomal dominant (HIES, Job-Syndrom; STAT3) Hyper-IgE-Syndrom mit atypischer Mycobakteriose, autosomal rezessiv (Tyrosinkinase-2-Defizienz; TYK2 nur Exon 4) Hyperinsulinämische Hypoglykämie, familiär, Typ 1 (HHF1, Familiärer Hyperinsulinismus Typ 1 ( ABCC8 [SUR1]) Hyperinsulinämische Hypoglykämie, familiär, Typ 2 (HHF2, Familiärer Hyperinsulinismus Typ 2 ( KCNJ11[Kir6.2]) Hyperinsulinämische Hypoglykämie, familiär, Typ 3 (HHF3, Familiärer Hyperinsulinismus Typ 3 ( GCK) Hyperinsulinämische Hypoglykämie, familiär, Typ 6 (HHF6, Familiärer Hyperinsulinismus Typ 6 ( GLUD1) Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom (GLUD1) Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinämie-Syndrom (HHH-Syndrom; SLC25A15) Hyperprolinämie Typ 1 (PRODH) Hyperprolinämie Typ 2 (P5CDH1-Defizienz; ALDH4A1 [P5CDH]) Immunglobulin-A-Mangel Typ 2 (IGAD2; TNFRSF13B [TACI]) Kelley-Seegmiller-Syndrom (HPRT1-abhängige Gicht/Hyperurikämie; HPRT1) Kurzketten-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase- Mangel (HADH) Laktase-Defizienz, angeboren (kongenitale Alaktasie; LCT Komplettuntersuchung) Laktose-Intoleranz (LCT c t/c) Lesch-Nyhan-Syndrom (HPRT1) Leukodystrophie, metachromatisch (Arylsulfatase-A-Defizienz, Diffuse Cerebralsklerose; ARSA) Lipodystrophie, partiell, erworben, Suszeptibilität (APLD, Barraquer-Simons-Syndrom; LMNB2) Lipodystrophie, partiell, familiär, Typ 2 (Lipodystrophie Typ Dunnigan; LMNA [Lamin-A/C]) Lipodystrophie, partiell, familiär, Typ 3 (FPLD3; PPARG) Maligne Hyperthermie Prädisposition Typ 5 (MHS5; CACNA1S) Methionin-Adenosyltransferase-Defizienz (Hypermethioninämie; MAT1A) Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase-Mangel (Homocystinurie wegen MTHFR-Defizienz; MTHFR) Mevalon-Azidurie (MEVA; MVK) Morbus Fabry (GLA) Morbus Niemann-Pick Typ C1 (NPC1; NPC1) Morbus Niemann-Pick Typ C2 (NPC2; NPC2) Morbus Wilson (ATP7B)

10 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 10 von 26 N-Actylglutamat-Synthetase-Mangel (NAGS-Mangel; NAGS) Okulokutaner Albinismus Typ 1A (OCA1A, tyrosinase-negativer OCA1; TYR [Null-Mutationen]) Okulokutaner Albinismus Typ 1B (OCA1B, tyrosinase-positiver OCA1; TYR [hypomorphe Mutationen]) Okulokutaner Albinismus Typ 2 (OCA2; OCA2 [P gene, Pink-Eyed Dilution]) Okulokutaner Albinismus Typ 3 (OCA3; TYRP1) Okulokutaner Albinismus Typ 4 (OCA4; SLC45A2 [MATP]) Okulärer Albinismus Typ 1 (OA1, Nettleship-Falls-Type; GPR143 [OA1]) Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (Hyperammonämie bei OTC-Mangel; OTC) Phenylketonurie (PKU, Hyperphenylalaninämie; PAH) Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase-Überaktivität (PRPS1-abhängige Gicht/Hyperurikämie; PRPS1) Porphyria cutanea tarda (Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Defizienz; UROD) Porphyrie, akut intermittierend (AIP; HMBS) Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1a (PHP1A; GNAS) Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1b (PHP1B; GNAS) Transcobalamin-II-Mangel (TCN2) Variables Immundefektsyndrom/Hypogammaglobulinämie durch ICOS-Mangel (Immunodeficiency, common variable type 1, CVID1; ICOS) Variables Immundefektsyndrom/Hypogammaglobulinämie durch TACI-Mangel (Immunodeficiency, common variable type 2, CVID2; TNFRSF13B [TACI]) Stoffwechselerkrankungen, speziell Ammoniakentgiftung, Harnstoffzyklusdefekte Argininämie (ARG1) Arginin-Bernsteinsäure-Krankheit (Arginosuccinaturie; ASL) Carbamyl-Phosphat-Synthetase-I-Mangel (CPS-I-Mangel; CPS1) Citrullinämie, klassisch (Zitrullinämie; ASS1 [Arginosuccinat-Synthetase]) Citrullinämie Typ 2, adulte Form (Citrinmangel; SLC25A13) Citrullinämie Typ 2, neonatale Form (Neonatale intrahepatische Cholestase durch Citrinmangel, NICCD; SLC25A13) Hyperinsulinämische Hypoglykämie, familiär, Typ 4 (HHF4; HADH) Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom (GLUD1) Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinämie-Syndrom (HHH-Syndrom; SLC25A15) N-Actylglutamat-Synthetase-Mangel (NAGS-Mangel; NAGS) Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (Hyperammonämie bei OTC-Mangel; OTC) Gerinnungsstörungen, Hämoglobinopathien Antithrombin-Mangel (AT3D; SERPINC1) Beta-Thalassämie (Beta-Hämoglobinopathie; HBB) Faktor II (Prothrombin; F2 G20210A) Faktor V (F5-Leiden-Mutation) Faktor VII Mangel (Hypoprokonvertinämie; F7) Faktor IX (Hämophilie B, Christmas disease; F9) Faktor XII Defizienz (Hageman Faktor Defizienz; F12) Hyperhomocysteinämie (MTHFR c.677c>t und c.1298a>c) Partielle Defizienz der Komplement-Komponente 4 (SERPING) Protein C-Defizienz (PROC) Protein S-Defizienz (PROS1)

11 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 11 von 26 Sichelzellenanämie (HBS; HBB) Bindegewebserkrankungen Achondrogenesis Typ 2 (ACG2; COL2A1) Achondroplasie (ACH, FGFR3) Akrodysostose Typ 1, mit oder ohne Hormonresistenz (ACRDYS1; PRKAR1A) Akrodysostose Typ 2, mit oder ohne Hormonresistenz (ACRDYS2; PDE4D) Akromesomele Dysplasie Typ Hunter-Thompson (GDF5) Albright hereditäre Osteodystrophie (Knochendysplasie, fibröse; GNAS) Bandscheibenvorfall (Intervertebral Disc Disease, IDD; COL9A2 p.q326w, COL9A3 p.r103w) Berardinelli-Seip congenitale Lipodystrophie Typ 2 (BSCL2) Brachydaktylie Typ A1 (Farabee-Brachydaktylie; IHH) Brachydaktylie Typ C (BDC Haws-Typ; GDF5) Brachyolmie Typ 3 (TRPV4) Camurati-Engelmann-Syndrom (TGFB1) Chondrodysplasie Typ Grebe (GDF5) Chondrodysplasie Typ Blomstrand (PTH1R) Du Pan Syndrom (Fibulahypoplasie und komplexe Brachydaktylie; GDF5) Dyschondrosteose Typ Leri-Weill (Leri-Weill-Dyschondrosteose, LWD; SHOX) Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I (schwerer klassischer Typ; COL5A1, COL5A2, COL1A1) Ehlers-Danlos-Syndrom Typ II (milder klassischer Typ; COL5A1) Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV (vaskulärer Typ; COL3A1) Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VII A und B (Arthrochalasietyp; COL1A1, COL1A2) Eiken Skelettdysplasie (Eiken-Syndrom; PTH1R) Hypochondroplasie (HCH; FGFR3) Juvenile Polyposis/Hereditäre Hämorrhagie und Teleangiektasie-Syndrom (JP/HHT; SMAD4 [MADH4 ]) Kniest-Dysplasie (COL2A1) Knochenheteroplasie, progressiv (POH; GNAS) Kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie (CCA, Beals-Syndrom; FBN2 Exons 8, 9, 17, 24-35) Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1A (LDS1A, Furlong Syndrom; TGFBR1) Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1B (LDS1B; TGFBR2) Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2A (LDS2A; TGFBR1) Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2B (LDS2B; TGFBR2) Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 (LDS3, Aneurysma-Osteoarthritis-Syndrom; SMAD3) Marfan-Syndrom (MFS, MFS1; FBN1) Metaphyseale chondrodysplasie, Typ Murk Jansen (PTH1R) Metatropische Dysplasie (Metatropischer Kleinwuchs; TRPV4) Morbus Paget des Knochens (SQSTM1) Morbus Rendu-Osler Typ 1 (Hereditäre Hämorrhagie und Teleangiektasie Typ1, HHT1; ENG) Morbus Rendu-Osler Typ 2 (Hereditäre Hämorrhagie und Teleangiektasie Typ2, HHT2; ACVRL1) Multiple kartilaginäre Exostosen Typ 1 (multiple hereditäre Exostosen Typ 1; EXT1) Multiple kartilaginäre Exostosen Typ 2 (multiple hereditäre Exostosen Typ 2; EXT2) Osteogenesis imperfecta Typen I - IV (COL1A1, COL1A2) Osteogenesis imperfecta Typ VI (autosomal-rezessiv; FKBP10 [FK506]) PAPA-Syndrom (Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne-Syndrom; PSTPIP1) Parastremmatischer Kleinwuchs (TRPV4) Perthes-Krankheit (Morbus Perthes, M. Legg-Calve-Perthes, Osteochondrosis deformans coxae juvenilis; COL2A1)

12 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 12 von 26 Shprintzen-Goldberg-Syndrome (Shprintzen-Goldberg-Kraniosynostose-Syndrome; SKI) Spondyloepiphysäre Dysplasia congenita (SEDC; COL2A1) Spondyloepiphysäre Dysplasia tarda, X-chromosomal (SEDT; TRAPPC2) Spondyloepiphysäre Dysplasie Typ Maroteaux (SED, Pseudo-Morquio-Syndrom Typ 2; TRPV4) Spondylometaphysäre Dysplasie, Typ Kozlowski (TRPV4) Stickler-Syndrom Typ 1 (STL1; COL2A1) Thanatophore Dysplasie Typ I (TD1, FGFR3) Thanatophore Dysplasie Typ II (TD2, FGFR3) Thorakale Aortendissektion Typ 3 (AAT3, FAA3; TGFBR2) Thorakale Aortendissektion Typ 4 (AAT4, FAA4; MYH11) Thorakale Aortenaneurysmen Typ 7 (AAT7; MYLK) Thorakale Aortendissektion Typ 6 (AAT6, FAA6; ACTA2) Tricho-Rhino-Phalangeales Syndrom Typ 1 (TRPS1) Tricho-Rhino-Phalangeales Syndrom Typ 3 (TRPS1) Zahndurchbruchsstörung, primär, nichtsyndromal (Nonsyndromic Primary Failure of Tooth Eruption; PTH1R) Erkrankungen der Sinnesorgane Adulte vitelliforme Makuladystrophie (AVMD; BEST1) Altersabhängige Makuladegeneration (AMD; CFH [ARMS1]p.Y402H, ARMS2 [LOC387715] p.a69s) Axenfeld-Rieger-Syndrom Typ 1 (PITX2) Bestrophinopathie (ARB; BEST1) Kongenitale Fibrose der äusseren Augenmuskeln Typ 2 (CFEOM2; PHOX2A [ARIX]) Kongenitale Fibrose der äusseren Augenmuskeln Typ 3A (CFEOM3A; TUBB3) Lebersche Hereditäre Optikusneuropathie (LHON; MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MT-ATP6) Mikrokornea - Zapfen-Stäbchen-Dystrophie -Katarakt - posteriores Staphylom (MRCS; BEST1) Morbus Best, vitelliforme Makuladegeneration (VMD; BEST1) Retinale Zapfendystrophie Typ 3A (Retinal cone dystrophy 3A, RCD3A; PDE6H) Retinale Zapfendystrophie Typ 3B (Retinal cone dystrophy 3B, RCD3B; KCNV2) Sensorineurale Schwerhörigkeit, autosomal-rezessiv, Typ 1A (DFNB1A; GJB2 [Connexin 26]) Sensorineurale Schwerhörigkeit, autosomal-rezessiv, Typ 1B (DFNB1B; GJB6 [Connexin 30], nur MLPA) Sensorineurale Schwerhörigkeit, X-chromosomal, Typ 1 (DFNX1; PRPS1) Stargardt-Erkrankung Typ 1 (STGD1; ABCA4) Vitreoretinochoroidopathie (VRCP; BEST1) Genodermatosen Chilblain Lupus Typ 1 (CHBL1; TREX1) Chilblain Lupus Typ 2 (CHBL2; SAMHD1) Darier-White-Erkrankung (Morbus Darier, DAR, Keratosis follicularis; ATP2A2) Hailey-Hailey-Erkrankung (Morbus Hailey-Hailey, Benigner Chronischer Pemphigus, BCPM; ATP2C1 ) Porokeratose Typ 3, aktinische disseminierte superfizielle (POROK3; MVK) Trichothiodystrophie, photosensitive (TTDP; ERCC2) Xeroderma pigmentosum, Gruppe D (XPG; ERCC2) Xeroderma pigmentosum, Gruppe G (XPG; ERCC5) Syndromatologie / Entwicklungsstörungen

13 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 13 von 26 ABCD-Syndrom (Albinism, Black lock, Cell migration disorder of the neurocytes of the gut, and D eafness; EDNRB) AEC-Syndrom, Hay-Wells-Syndrom (TP63 [TP73L]) Aicardi-Goutieres-Syndrom Typ 1 (AGS1; TREX1) Aicardi-Goutieres-Syndrom Typ 5 (AGS5; SAMHD1) ADULT-Syndrom (Acro-Dermato-Ungual-Lacrimal-Tooth Syndrome; TP63 [p63, TP73L]) Alpha-Thalassämie-Retardierungs-Syndrom (ATRX; ATRX) Alport-Syndrom, X-chromosomal (ATS; COL4A5) Anophthalmie / Mikrophthalmie, syndromale Form (SOX2-Related Eye Disorders; SOX2) Arthrogryposis multiplex congenita, distal Typ 1 (AMCD1; TPM2) Arts-Syndrom (ARTS; PRPS1) Blepharophimose-Ptosis- und Epicanthus inversus-syndrom Typ 1 und 2 (BPES; FOXL2) Cardio-facio-cutanes Syndrom (CFC-Syndrom; KRAS, BRAF) CATSHL-Syndrom (Camptodactyly, Tall Stature and Hearing Loss; FGFR3 nur Mutation p.arg621his) Chediak-Higashi-Syndrom (CHS; LYST [CHS1]) Cherubismus (CRBM; SH3BP2) Cockayne-Syndrom Typ A (CSA; ERCC8) Cockayne-Syndrom Typ B (CSB; ERCC6) Corpus callosum-agenesie mit Genitalanomalien (Proud-Syndrom; ARX) Costello-Syndrom (Facio-cutaneo-skeletales Syndrom, FCS-Syndrom; HRAS) CRASH-Syndrom (Corpus callosum hypoplasia, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraplegia, and Hydrocephalus; L1CAM) Crouzon-Syndrom mit Acanthosis nigricans (CAN; FGFR3 nur Mutation p.ala391glu) De Sanctis-Cacchione-Syndrom (ERCC6) Ektrodaktylie - ektodermale Dysplasie - Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte EEC-Syndrom (TP63 [TP73L]) FILS-Syndrom (Facial dysmorphism, Immunodeficiency, Livedo and Short stature; POLE) Fokale dermale Hypoplasie (Goltz-Gorlin-Syndrom; PORCN) Frank-ter Haar-Syndrom (FTHS; SH3PXD2B) Gnathodiaphyseale Dysplasie (GDD; ANO5) HARP-Syndrom (Hypopräbetalipoproteinämie, Akanthozytose, Retinitis pigmentosa, P allidumdegeneration; PANK2) Hutchinson-Gilford-Syndrom (juvenile Progerie; LMNA [Lamin-A/C]) Hydrozephalus, X-chromosomal (Hydrozephalus wegen kongenitaler Aquäduktstenose; L1CAM) Hypodontie/Oligodontie Typ 1 (Selektive Zahnagenesie mit/ohne Spaltbildung, STHAG1; MSX1) Hypogonadotroper Hypogonadismus, isoliert (Fertile Eunuch Syndrome; GNRHR) Joubert Syndrom Typ 10 (JBTS10; OFD1) Klippel-Feil-Syndrom 1, autosomal dominant (KFS1; GDF6) Klippel-Trenaunay-Syndrom, Prädisposition (KTS; AGGF1 [VG5Q] nur Mutation Exon 3, c.397g>a, p.e133k) Kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD; CFTR) Legius-Syndrom (Neurofibromatose Typ 1 ähnliches Syndrom; SPRED1) LEOPARD-Syndrom 1 (PTPN11) LEOPARD-Syndrom 2 (RAF1) LEOPARD-Syndrom 3 (BRAF) Limb-Mammary-Syndrom (TP63 [TP73L]) Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte Typ 8 (TP63 [TP73L]) Lissencephalie Typ 1 (LIS1; PAFAH1B1 [LIS1]) Lissencephalie Typ 3 (LIS3; TUBA1A)

14 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 14 von 26 Lissencephalie, X-gebunden (LISX1; DCX) Lissencephalie (X-chromosomal) mit ambivalentem Genitale (ARX) Makrozephalie-Makrosomie-Faziale Dysmorphie-Syndrom (MMFD; RNF135) Mandibulo-akrale Dysplasie (MADA; LMNA [Lamin-A/C]) MASA-Syndrom (Mental retardation, Aphasia, Shuffling gait, and Adducted thumbs; L1CAM) Morbus Hirschsprung (RET) Muenke-Syndrom (MNKES; FGFR3 nur Mutation p.pro250arg) Nagel-Patella-Syndrom (NPS, Turner-Kieser-Syndrom, Morbus Fong; LMX1B [NPS1]) Noonan-Syndrom 1 (NS1; PTPN11) Noonan-Syndrom 3 (NS3; KRAS) Noonan-Syndrom 4 (NS4; SOS1) Noonan-Syndrom 5 (NS5; RAF1) Noonan-Syndrom 6 (NS6; NRAS) Noonan-Syndrom 7 (NS7; BRAF) Noonan-ähnliches Syndrom mit losem Anagenhaar (Noonan syndrom-like disorder with loose anagen hair; SHOC2) Noonan ähnliches Syndrom mit/ohne juveniler myelomonozytischer Leukämie (Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukemia; CBL) Oculo-cerebro-renales Syndrom (Lowe-Syndrom; OCRL) Oligodontie-Kolorektales-Karzinom-Syndrom (AXIN2) Orofaziale Spaltbildung Typ 5 (MSX1) Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1 (OFDS I, OFD1 [CXORF5]) Partielle familiäre Lipodystrophie Typ 2 (Lipodystrophie Typ Dunnigan; LMNA [Lamin-A/C]) Polyzystische Nierenerkrankung Typ 1 (PKD1; PKD1) Polyzystische Nierenerkrankung Typ 2 (PKD2; PKD2) Polyzystische Lebererkrankung (PCLD; PRKCSH, SEC63) Popliteales Pterygium-Syndrom (PPS; IRF6) Rapp-Hodgkin-Syndrom (TP63 [TP73L]) Rett-Syndrom (MECP2, CDKL5, FOXG1) Rett-Syndrom, atypisches (CDKL5, FOXG1) Robinow-Syndrom, autosomal dominant (WNT5A) Septo-Optische Dysplasie (SOX2) Shprintzen-Goldberg-Syndrome (Shprintzen-Goldberg-Kraniosynostose-Syndrome; SKI) Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom (SGBS2; OFD1) Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (SLOS; DHCR7) Smith-Magenis-Syndrom (Sequenzanalyse RAI1) Sotos-Syndrom (Zerebraler Gigantismus; NSD1) Spalthand-Spaltfuß-Malformation Typ 4 (TP63 [TP73L]) Subcortikale Band-Heterotopie (PAFAH1B1 [LIS1]) Subcortikale Band-Heterotopie, X-gebunden (DCX) Tietz-Albinismus-Taubheits-Syndrom (MITF) Townes-Brocks-Syndrom (TBS; SALL1) Treacher-Collins-Franceschetti-Syndrom (TCOF1) Treacher-Collins-Franceschetti-Syndrom Typ 2 (POLR1D) Treacher-Collins-Franceschetti-Syndrom Typ 3, autosomal-rezessiv (POLR1C) UV-Sensitivitäts-Syndrom Typ 2 (UVSS2; ERCC8) van der Woude-Syndrom (VWS; IRF6) Vorzeitige Ovarialinsuffizienz Typ 3 (POF3; FOXL2) Waardenburg-Shah-Syndrom, PCWH-Syndrom (SOX10) Waardenburg-Syndrom Typ I (WS1; PAX3)

15 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 15 von 26 Waardenburg-Syndrom Typ II A (WS2A; MITF) Waardenburg-Syndrom Typ II E (WS2E; SOX10) Waardenburg-Syndrom Typ II mit okulärem Albinismus, digen (MITF, TYR) Waardenburg-Syndrom Typ II D (WS2D; SNAI2) Waardenburg-Syndrom Typ III (WS3, Klein-Waardenburg-Syndrom; PAX3) Waardenburg Syndrom Typ IV A (WS4A; EDNRB) Waardenburg Syndrom Typ IV B (WS4B; EDN3) Waardenburg Syndrom Typ IV C (WS4C; SOX10) Weaver-Syndrom (Weaver-Smith-Syndrom; EZH2) Werner-Syndrom (adulte Progerie; WRN [RECQL2]) Werner-Syndrom, atypisches (LMNA [Lamin-A/C]) Witkop-Syndrom (Nageldysplasie mit Hypodontie; MSX1) Zerebro-okulo-fazio-skeletales Syndrom Typ 1 (COFS1, Pena-Shokeir Syndrom Typ 2; ERCC6) Zerebro-okulo-fazio-skeletales Syndrom Typ 2 (COFS2; ERCC2) Zerebro-okulo-fazio-skeletales Syndrom Typ 3 (COFS3; ERCC5) Zerebro-retinale Vaskulopathie (CRV; TREX1) Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome (Analyse mittels MLPA): DiGeorge-Syndrom / Velo-cardio-faziales Syndrom (del22q11.2) DiGeorge-Syndrom / Velo-cardio-faziales Syndrom 2 (del10p15) Jacobsen-Syndrom (11q terminal deletion disorder [11q- Syndrom]; del11q23.3-q25) Langer-Giedion-Syndrom (Tricho-Rhino-Phalangeales Syndrom Typ 2; del8q24.11-q24.13, TRPS1, EXT1) Miller-Dieker-Syndrom (del17p13.3, LIS1) Potocki-Lupski-Syndrom (PTLS; dupl17p11.2, RAI1) Smith-Magenis-Syndrom (del17p11.2, RAI1) Subtelomerscreening (Analyse aller Subtelomerregionen mittels MLPA) WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, Genitalfehlbildingen, mentale Retardierung; del11p13, WT1, PAX6) Williams-Beuren-Syndrom (del7q11.23) Fiebersyndrome Familiäres Mittelmeerfieber (FMF; MEFV) Familiäres periodisches Fieber (Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom, TRAPS; TNFRSF1A) Hyper-IgD-Syndrom (HIDS, Hyperimmunglobulinämie D mit periodischem Fieber, Mevalonatkinase- Defizienz; MVK) Pharmakogenetik 5-Fluoruracil-Toxizität ( Exon-14-Skipping ; DPYD IVS 14+1G>A) Tamoxifen-Resistenz (Cytochrom P450 2D6-Status; CYP2D6) Mitochondriale Gene MT-TL1 (m. 3230_3304; MELAS, MERRF) MT-TK (m. 8295_8364; MELAS, MERRF) MT-ATP6 (m.8527_9207; Leigh-Syndrom, NARP, LHON) MT-ND4 (m.10760_12137; LHON, MELAS) MT-TH (m.12138_12206; MELAS, MERRF) MT-TS2 (m.12207_12265; MELAS, MERRF)

16 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 16 von 26 MT-TL2 (m.12266_12336; mitochondriale Myopathie) MT-ND5 (m.12337_14148; Leigh-Syndrom, MELAS, LHON) MT-ND6 (m.14149_14673; Leigh-Syndrom, MELAS, LHON) MT-TE (m.14674_14742; mitochondriale Myopathie)

17 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 17 von 26 Interpretation: Der Abgleich bereits beschriebener Sequenzveränderungen erfolgt mit der Human Gene Mutation Database Professional release date (HGMD, Vollzugriff [PMID ]) sowie den jeweiligen lokusspezifischen Datenbanken (z. B. Breast Cancer Information Core, InSight, MMR Genes Variant Database, LOVD, Universal Mutation Database usw.), soweit verfügbar. Die Beurteilung der klinischen Relevanz bisher nicht beschriebener Sequenzveränderungen richtet sich nach den Empfehlungen des American College of Medical Genetics (ACMG [PMID ]). Computermodelle zur Charakterisierung unklassifizierter Varianten: Mit Hilfe der Mutations-Interpretations-Software Alamut Version 2.3 Rev. 6 (Vollversion, Interactive Biosoftware, Rouen, Frankreich, letzter update , z. Zt Gene analysierbar) können insbesondere der Einfluss auf das Spleißen sowie die funktionelle Relevanz von Missense-Mutationen genauer charakterisiert werden. Alamut integriert die fünf Splice-Site-Prädiktionsprogramme SpliceSiteFinder-like, MaxEntScan, NNSPLICE, GeneSplicer und Human Splicing Finder zur Erkennung von Splice Sites sowie die Programme ESEfinder und Rescue-ESE zur Identifizierung sog. Exon Splicing Enhancers (ESEs). Zur Charakterisierung von Missense-Mutationen werden die Computermodelle SIFT, PolyPhen-2 und AGVGD verwendet. Die SIFT-Analyse (Sorting Intolerant From Tolerant amino acid substitutions, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA, ist eine Software, welche einen evolutionären Ansatz für die Einordnung eines Aminosäureaustausches in tolerant und intolerant nutzt. Die Analyse basiert auf der Annahme, dass funktionell wichtige Aminosäuren dazu tendieren, unter den einzelnen Spezies konserviert zu sein. Die Austauschwahrscheinlichkeit wird mit Werten zwischen 0,00 bis 1,00 angegeben. Aminosäuresubstitutionen mit Werten < 0,05 werden als intolerant (z. B. funktionell signifikant) angesehen [PMID ]. PolyPhen-2 (Polymorphism Phenotyping version 2, Harvard University, Boston, MA, USA, ist eine Software zur Abschätzung, ob eine Aminosäure-Änderung (Missense-Mutation) die Funktion des entsprechenden Proteins beeinflusst. Dazu werden verschiedene Parameter, wie der evolutionäre Grad der Konservierung einer Aminosäure oder deren physiko-chemischen Eigenschaften, in die Berechnung einbezogen. PolyPhen-2 verwendet acht sequenzbasierte und drei strukturbasierte vergleichende Funktionen aus denen ein Wert zwischen 0,000 und 1,000 ( probabilistic score ) ermittelt wird, welcher prognostiziert, ob eine Missense-Mutation schädigend ist oder nicht. Werte über 0,850 werden als wahrscheinlich schädigend (probably damaging), Werte zwischen 0,150 und 0,850 als möglicherweise schädigend (possibly damaging) und Werte unter 0,150 als benigne (benign) eingestuft. Zudem wird die Wahrscheinlichkeit, dass eine Variante als falsch positiv (PolyPhen-2 errechnet Pathogenität, tatsächlich ist die Variante harmlos) oder richtig positiv (PolyPhen-2 errechnet Pathogenität und die Variante ist tatsächlich pathogen) angegeben [PMID ]. PolyPhen-2 stellt eine der derzeit umfangreichsten und genauesten in silico Methoden zur Interpretation von Missense-Mutationen dar und wird von uns immer dann eingesetzt, wenn keine oder keine klaren Aussagen aus funktionellen Studien ( in vitro oder in vivo Analysen) vorliegen. AGVGD (Align Grantham Variation Grantham Deviation, International Agency for Research on Cancer, Lyon, Frankreich, bezieht die biophysikalischen Charakteristiken der Aminosäuren (basierend auf den Grantham-Score Differenzen) sowie ein multiples Sequenz-Alignment in die Berechnung ein. Dabei werden der Grad der biochemischen Variation (GV) und die biochemische Distanz

18 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 18 von 26 (GD) der beiden beteiligten Aminosäuren kombiniert. Ein Aminosäureaustausch wird dabei in eine von 7 Klassen von C0 ( less likely to interfere with function ) bis C65 ( most likely to interfere with function ) eingestuft [PMID , PMID ]. Nomenklatur: Die Bezeichnung der Gene richtet sich nach den Empfehlungen des HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC, Gebräuchliche Alias-Namen werden zusätzlich in eckiger Klammer angegeben. Wenn nicht anders angegeben, erfolgt die Nomenklatur von Sequenzveränderungen entsprechend den aktuell gültigen Richtlinien der Human Genome Variation Society (c.1 ist Nukleotid A des Startcodons ATG, [PMID ]). In einigen Fällen wird darüber hinaus auch die klassische Nomenklatur angegeben, soweit diese üblicherweise verwendet wird (z. B. für die Gene BRCA1 und BRCA2 entsprechend dem Breast Cancer Information Core, BIC). Literatur: [PMID ] Stenson PD, Ball EV, Mort M, Phillips AD, Shiel JA, Thomas NS, Abeysinghe S, Krawczak M, Cooper DN. Human Gene Mutation Database (HGMD): 2003 update. Hum Mutat Jun;21(6): [PMID ] Richards CS, Bale S, Bellissimo DB, Das S, Grody WW, Hegde MR, Lyon E, Ward BE; Molecular Subcommittee of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. ACMG recommendations for standards for interpretation and reporting of sequence variations: Revisions Genet Med Apr;10(4): [PMID ] Ng PC, Henikoff S. Accounting for human polymorphisms predicted to affect protein function. Genome Res. 2002;12(3): [PMID ] Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, Bork P, Kondrashov AS, Sunyaev SR. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 2010;7(4): [PMID ] Tavtigian SV, Deffenbaugh AM, Yin L, Judkins T, Scholl T, Samollow PB, de Silva D, Zharkikh A, Thomas A. Comprehensive statistical study of 452 BRCA1 missense substitutions with classification of eight recurrent substitutions as neutral. J Med Genet Apr;43(4): [PMID: ] Mathe E, Olivier M, Kato S, Ishioka C, Hainaut P, Tavtigian SV. Computational approaches for predicting the biological effect of p53 missense mutations: a comparison of three sequence analysis based methods. Nucleic Acids Res Mar 6;34(5): [PMID ] den Dunnen JT, Antonarakis SE. Nomenclature for the description of human sequence variations. Hum Genet Jul;109(1):121-4.

19 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 19 von 26 Alphabetische Liste der untersuchten Gene (gebräuchliche Synonyme in Klammern) AARS ABCA4 ABCC8 (SUR1) ACTA2 ACVRL1 (ALK1) AGGF1 (VG5Q) ALDH4A1 (P5CDH) ALDOB ALS2 (KIAA1563, Alsin) AMPD1 (MADA) ANG ANO5 (TMEM16E, GDD1) APC APOB APOE APP (Amyloid beta Precursor Protein) APTX (AOA1, Aprataxin) AR (SMAX1) ARG1 ARIX ARMS2 (LOC387715) ARSA (Arylsulfatase A) ARX (ISSX) ASL (Arginosuccinat-Lyase) ASS1 (Arginosuccinat-Synthetase) ATRX ATL1 (SPG3A) ATM ATP2A2 ATP2C1 ATP7B ATXN1 ATXN2 ATXN3 AXIN2 BEST1 BMPR1A BRAF BRCA1 BRCA2 (FANCD1) BRIP1 (FANCJ) BSCL2 BTBD9 (KIAA1880, RLS) C10orf2 (PEO1, TWINKLE) CACNA1A CACNA1C CACNA1S CACNB2

20 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 20 von 26 CAPN3 (Calpain-3) CBL CDH1 (E-cadherin) CDK4 CDKL5 CDKN1B CDKN2A CFH (ARMS1) CFTR CHEK2 (CHK2) CHMP2B CLCN1 CLN6 COL1A1 COL1A2 COL2A1 COL3A1 COL4A1 COL4A5 COL5A1 COL5A2 COL9A2 COL9A3 CPS1 CTRC (ELA4) CXORF5 CYP7B1 (SPG5A) CYP21A2 DCX DHCR7 (SLOS) DMD (Dystrophin) DNM2 DPYD DYSF (Dysferlin) EDN3 EDNRB EGR2 EIF2B2 EIF2B5 ENG (Osler) ERCC2 ERCC5 ERCC6 (CSB, RAD26) ERCC8 (CSA, CKN1) EXT1 EXT2 EZH2 F2 (Gerinnungsfaktor II, Prothrombin) F5 (Gerinnungsfaktor V, Proakzelerin) F7 (Gerinnungsfaktor VII, Prokonvertin) F9 (Gerinnungsfaktor IX, Christmas-Faktor)

21 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 21 von 26 F12 (Gerinnungsfaktor XII, Hageman-Faktor) FBN1 (FBN) FBN2 FGFR3 FH (Fumarat-Hydratase) FIG4 FKBP10 (FK506) FKRP (Fukutin-related protein) FLCN FOXG1 FOXL2 FUS FXN (FRDA) GAN GARS GBE1 GCH1 (DYT5A) GCK GDAP1 GDF5 GDF6 GFAP GJB1 GJB2 (Connexin 26) GJB6 (Connexin 30) GLA (GALA) GLUD1 (GDH) GNAS GNRHR GPD1L GPR143 (OA1) GRN HADH HBB HCN4 HCRT HFE (HLA-H) HLA-DQB1 HMBS HNF1A (HNF1, TCF1) HNF1B (TCF2) HNF4A (MODY1) HPRT1 (HPRT, HGPRT) HRAS HSPB1 HSPB8 HTRA1 (PRSS11, CARASIL) HTT (IT15, HD) ICOS IHH (Indian Hedgehog) IRF6 (VWS)

22 GP Humangenetik Dres. med. Bier, Kreuz, Krüger, Reif: Molekulargenetische Diagnostik, , Seite 22 von 26 JPH3 (Junctophilin 3) KCNA1 KCNE1 KCNE2 KCNE3 KCNH2 KCNJ11 (Kir6.2) KCNJ2 KCNQ1 KCNV2 KIAA0196 (SPG8, Strumpellin) KIF5A KRAS L1CAM LCT LDLR LITAF LMNA (Lamin-A/C) LMNB2 LMX1B (NPS1) LRP6 LRRK2 LYST (CHS1) MAPT (Tau, FTDP17, nur Exons 1, 9-13) MAT1A MAX MC4R MECP2 MEFV (FMF) MEN1 (Menin) MET MFN2 (MARF, Mitofusin 2) MITF MLH1 MOG MPZ (CMT1B, P0, Myelin Protein Zero) MSH2 MSH6 MSX1 MT-ATP6 (NARP) MTHFR MTHFR (Komplettsequenzierung) MT-ND4 MT-ND5 MT-ND6 MTTP [MTP] MT-TE MT-TH MT-TK (MERRF) MT-TL1 (TRNL1) MT-TL2