Charakterisierung von Pankreas Pathologien durch Parameter der Volumen Perfusions-Computertomographie

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1 Charakterisierung von Pankreas Pathologien durch Parameter der Volumen Perfusions-Computertomographie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Eberhard Karl Universität zu Tübingen vorgelegt von Grözinger, Anja Katharina

2 Dekan: Professor Dr. I. B. Autenrieth 1. Berichterstatter: Professor Dr. M. Horger 2. Berichterstatter: Professor Dr. M. Bitzer - 2 -

3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Einleitung Ausgewählte Erkrankungen des Pankreas Tumoröse Pankreasläsionen Entzündliche Erkrankungen des Pankreas Bildgebung des Pankreas Computertomographie Darstellung des Pankreas mittels Computertomographie Volumen Perfusions-Computertomographie Zielsetzung der vorliegenden Arbeit Material und Methoden Patienten Untersuchungsprotokoll Processing und Befundung Messung der Perfusion mittels Zwei-Kompartiment-Modellen Patlak-Analyse Dekonvolutions-Analyse Patlak-Analyse versus Dekonvolutions-Analyse Statistische Analyse Ergebnisse Auswertung der untersuchten Pathologien mit der Patlak-Analyse Gesunde Kontrollgruppe (Patlak) Funktionelle Parameter von Pathologien nach der Patlak-Analyse Blutfluss G (Patlak) Blutvolumen G (Patlak)

4 Permeabilität G (Patlak) Detaillierte Auswertung einzelner Patholgien nach der Patlak-Analyse Adenokarzinom (Patlak) Azinuszellkarzinom (Patlak) Pankreatische endokrine Neoplasien (PENs) (Patlak) Differenzierung von PENs nach ihrer Histologie Metastasen (Patlak) Zystische Tumoren (Patlak) Differenzierung von zystischen Tumoren nach ihrer Histologie Auswertung der untersuchten Pathologien mit der Dekonvolutions-Analyse Blutfluss G (Dekonvolution) Blutvolumen G (Dekonvolution) Permeabilität G (Dekonvolution) Vergleich von Patlak-Analyse und Dekonvolutions-Analyse Blutfluss G (Patlak versus Dekonvolution) Blutvolumen G (Patlak versus Dekonvolution) Permeabilität G (Patlak versus Dekonvolution) Diskussion Literaturübersicht - Anwendung der VPCT am Pankreas Patlak-Analyse - Diskussion der Ergebnisse Gesundes Pankreasgewebe Atrophes Pankreasgewebe Adenokarzinom des Pankreas Azinuszellkarzinom des Pankreas

5 4.2.5 PENs Metastasen von Bronchialkarzinomen im Pankreas Zystische Tumoren des Pankreas Pankreatitiden Dekonvolutions-Analyse Diskussion der Ergebnisse Vergleich der Ergebnisse der beiden Analyseverfahren Zusammenfassende Beurteilung der beiden Analyseverfahren Limitationen bei der Arbeit mit der VPCT Ausblick und künftige Nutzung der VPCT in der klinischen Routine Zusammenfassung Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Veröffentlichungen Literaturverzeichnis Erklärungen zum Eigenanteil Danksagung Lebenslauf

6 Abkürzungsverzeichnis BD-IPMN BF BF G Branch-duct-IPMN Blutfluss (ml/100g/min) Blutfluss Gesamt (gemessen in der gesamten Läsion, Zentrum und Rand) BF R BF Z Blutfluss Rand (gemessen im Randareal der Läsion) Blutfluss Zentrum (gemessen im Zentrum der Läsion) BV BV G Blutvolumen (ml/100g) Blutvolumen Gesamt (gemessen in der gesamten Läsion Zentrum und Rand) BV R Blutvolumen Rand (gemessen im Randareal der Läsion) BV Z Blutvolumen Zentrum (gemessen im Zentrum der Läsion) CT G HE IPMN khz kv mas MCN MD-IPMN MRT msv MVD MZN Computertomographie Gauge-Wert Hounsfield-Einheit Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie Kilohertz Kilovolt Milliamperesekunden Muzinöse zystische Neoplasie Main-Duct-IPMN Magnetresonanztomographie Millisievert Microvessel Density Muzinöse zystische Neoplasie - 6 -

7 NECT non enhanced CT (natives low-dose Computertomogramm) PEN PMB PMB G Pankreatische Endokrine Neoplasie Permeabilität (ml/100g/min) Permeabilität Gesamt (gemessen in der gesamten Läsion, Zentrum und Rand) PMB R Permeabilität Rand (gemessen im Randareal der Läsion) PMB Z Permeabilität Zentrum (gemessen im Zentrum der Läsion) ROI SD SL Sv VPCT Region of Interest Standardabweichung Schichtdicke Sievert Volumen Perfusions-Computertomographie - 7 -

8 1. Einleitung Die Bauchspeicheldrüse zählt zu den größten Drüsen des menschlichen Körpers. Sie bildet sowohl wichtige Enzyme für die Verdauung (exokrine Funktion), als auch überlebenswichtige Hormone, vor allem für die Regulierung des Glukosestoffwechsels (endokrine Funktion). Das retroperitoneal im Oberbauch gelegene Pankreas erstreckt sich vom Duodenum bis hin zur Milz und gliedert sich makroskopisch in Caput, Corpus und Cauda. Im Gegensatz zu den meisten abdominalen Organen wie beispielsweise die Leber, besitzt das Pankreas keine bindegewebige Organkapsel. Der Pankreashauptgang (Ductus pancreaticus) durchzieht das Pankreas auf ganzer Länge und drainiert das exokrine Pankreassekret in die Pars descendens des Duodenums. Zusammen mit dem kleineren Ductus pancreaticus accessorius bestehen verschiedene Gangvarianten. Mikroskopisch betrachtet besteht das Pankreas aus zwei funktionell verschiedenen Abschnitten: das exokrine und das endokrine Pankreas. Über 90% der Organmasse entfallen auf die beerenförmigen Drüsen (Azini) des exokrinen Pankreas, deren Azinuszellen das enzymreiche Verdauungssekret produzieren. Die Azini und vor allem die Gangepithelien der Pankreasgänge in die sie münden sind häufig Ausgangspunkt für malige Prozesse. Ein verschwindend kleiner, jedoch funktionell sehr wichtiger Anteil der Organmasse entfällt auf das endokrine Pankreas oder den sogenannten Inselzellapparat. Dieser aus Epithelzellen bestehende Inselzellapparat verteilt sich über das gesamte Organ und ist für die endokrine Hormonproduktion des Pankreas verantwortlich. Unter diesen Epithelzellen finden sich zum größten Teil A- und B-Zellen, die Glukagon und Insulin produzieren. Das Pankreasgewebe ist Ursprung benigner und maligner Tumoren. Viele dieser Erkrankungen sind trotz zunehmend besserer bildgebender Verfahren schwer zu differenzieren bzw. nur eingeschränkt in ihrer Ausdehnung zu beurteilen. Dennoch ist die Bildgebung ein unerlässlicher Bestandteil der Diagnosefindung und des Stagings, was sich auch den 2013 aktualisierten S3 Leitlinien zum exokrinen Pankreaskarzinom entnehmen lässt 1. So liefert im Krankheitsverlauf von Neubildungen die Bildgebung Informationen - 8 -

9 bei der Verlaufskontrolle der verschiedensten Therapien. Bisher liefern hier vor allem die konventionelle, kontrastmittelangehobene Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) Informationen über das Wachstumsverhalten eines Resttumors nach Operation oder unter Chemotherapie. Trotz eines hohen Maßes an Objektivität und Reproduzierbarkeit stoßen die CT und MRT v.a. bei neuen Tumortherapien, wie z.b. der antiangiogenetischen Tumortherapie, häufig an Grenzen. Ursächlich dafür ist, dass sich unter diesen neueren Tumortherapien häufig nicht die Größe, sondern nur die biologischfunktionellen Eigenschaften wie die Gewebeperfusion des Tumors verändern. Da mit den oben genannten Verfahren im Wesentlichen jedoch nur die Größe und Morphologie einer Läsion betrachtet werden, können hiermit die Auswirkungen der exemplarisch erwähnten antiangiogenetischen Tumortherapie nur eingeschränkt beurteilt werden. Um u.a. die Wirkung dieser neuen Therapien objektivieren zu können, müssen neue bildgebende Modalitäten und Kriterien herangezogen werden, die diesen funktionellen Veränderungen des Tumorgewebes Rechnung tragen. Eine Möglichkeit zur Messung von perfusionsbasierten, funktionellen Gewebeeigenschaften ist die Anwendung der Volumen Perfusions- Computertomographie (VPCT). Bei dieser Modalität handelt es sich um eine erweiterte Form der Kontrastmittel-Computertomographie, die zusätzlich zu den herkömmlichen Schnittbildern auch Informationen über dynamische Vorgänge in Geweben liefert. In der vorliegenden Arbeit wurden in diesem Sinne die Eigenschaften häufiger Pankreaspathologien mit der VPCT untersucht und u.a. deren Unterschiede zum gesunden Pankreasgewebe dargestellt

10 1.2 Ausgewählte Erkrankungen des Pankreas Im Folgenden werden die in der vorliegenden Arbeit mittels VPCT untersuchten Pathologien des Pankreas sowie deren Morphologie in der CT kurz dargestellt Tumoröse Pankreasläsionen Das Adenokarzinom des Pankreas ist der häufigste maligne Pankreastumor und der dritthäufigste Tumor des Gastrointestinaltrakts. Histologisch handelt es sich in aller Regel um ein duktales Adenokarzinom. Meist tritt der Tumor im Pankreaskopf auf. In der CT zeigt er sich in der Regel als hypodenser Tumor im Vergleich zum umgebenden Gewebe, der histopathologisch eine schlechte Durchblutung zeigt 2. Dadurch bedingt ist die eingeschränkte Wirksamkeit der systemischen Chemotherapien. Zudem stellen sich bis zu 11% aller Pankreaskarzinome in der CT isodens dar 3. In diesen Fällen sind sekundäre Veränderungen wie Gangaufstau und Veränderungen der Organkontur die einzigen diagnostischen Hinweise in der konventionellen Bildgebung. Das Azinuszellkarzinom des Pankreas kann sowohl als eigenständige Entität auf Grund seines Ursprungs aus den Azinuszellen betrachten werden, als auch als seltene Variante des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas 4. Insgesamt stellt das Azinuszellkarzinom mit circa 1% aller Karzinome des exokrinen Pankreas eine seltene Erkrankung dar 5. In der konventionellen kontrastmittelangehobenen CT zeigen sich die Tumoren hypodens bis isodens. Knapp 2% aller pankreatischen Neoplasien gehören zur Gruppe der Pankreatischen Endokrinen Neoplasien (PENs). Im Jahr 2010 wurde diese recht heterogene Gruppe an Tumoren anhand ihrer Tumorbiologie, bzw. Funktionalität nach den Kriterien Mitoserate und Ki-67 b -Proliferation durch die WHO klassifiziert. Diese Klassifikation beinhaltet drei Gruppen: gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (G1), weniger gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (G2) und schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (G3) sowie gemischte adenoneuroendokrine Karzinome 6. Gut differenzierte G1 Tumoren zeigen dabei ein wenig aggressives Verhalten und eine gute Prognose. Schlecht differenzierte G3 Karzinome verhalten sich

11 hingegen aggressiv und haben eine schlechtere Prognose 7. Klinisch lassen sich PENs auch nach ihrer Hormonsekretion in funktionell aktive (ca. 40%) und nicht-funktionell aktive Tumoren einteilen 8. Funktionelle Tumoren werden in der Regel auf Grund ihrer typischen Symptome früher erkannt als nicht-funktionelle Tumoren. Die beiden häufigsten funktionell aktiven Tumoren sind Insulinome und Gastrinome. PENs werden auch anhand ihrer Größe eingeteilt. Bis zu einer Größe von 0,5cm werden PENs als Mikroadenome definiert 9. Ihre Prävalenz wird mit bis zu 10% angegeben 9. Diese Tumoren sind in der Regel asymptomatisch und zeigen keinen Größenprogress. Tumoren über 0,5cm Größe bergen jedoch prinzipiell das Risiko einer malignen Entartung 9. CT-morphologisch zeigen sich PENs typischerweise hyperdens in der arteriellen und meistens auch in der portalvenösen Phase im Vergleich zu normalem Pankreasgewebe. Im Falle einer größeren Läsion oder eines zystischen Erscheinungsbildes zeigt sich oft auch nur ein hypervaskularisierter Randsaum. Diese beschriebenen Charakteristika sind in hohem Maße abhängig vom histologischen Grading der PENs 10. Niedrig maligne oder benigne Tumoren wachsen dabei eher verdrängend, höhergradige Tumoren wachsen eher infiltrativ. Einzelne Tumoren können auch ein rein zystisches Erscheinungsbild aufweisen. Diese Läsionen lassen sich CT-morphologisch nicht sicher von anderen zystischen Pankreasläsionen unterscheiden. Im Falle einer gesteigerten Perfusion im Randbereich kann diese im konventionellen CT phasenbedingt verpasst werden. Unter dem Oberbegriff zystische Tumoren des Pankreas wird eine heterogene Gruppe von unterschiedlichen zystischen Neoplasien des Pankreas zusammengefasst. Durch die immer häufigere Anwendung bildgebender Verfahren werden sie zunehmend häufiger diagnostiziert. So liegt ihre Inzidenz bei 70-Jährigen laut aktueller Studienlage bei bis zu 10 % 11. Bei zystischen Läsionen des Pankreas sind nicht-muzinöse (seröses Zystadenom) von muzinösen Neoplasien (MZN und IPMN) zu unterscheiden. Unter den nicht-muzinösen zystischen Läsionen des Pankreas sind die i.d.r benignen serösen Zystadenome, bzw. deren Unterart, die serösen

12 mikrozystischen Adenome am häufigsten. Sie bestehen morphologisch aus mehreren Zysten, die eine zentrale Narbe umgeben 12, die Verkalkungen enthalten kann. Charakteristisch für die serösen Zystadenome ist, dass der Rand der Läsionen in der CT keine Kontrastmittelanhebung (Enhancement) zeigt 13. Eine wichtigere Rolle in der Bildgebung spielen deshalb die T2- gewichteten MRT-Sequenzen, die eine gute Auflösung der Septen ermöglichen. Bei den muzinösen zystischen Pankreastumoren sind die muzinös zystischen Neoplasien (MZN) und die intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien (IPMN) am wichtigsten. Muzinöse zystische Neoplasien (MZN) bestehen aus multilokulären größeren Zysten, die hauptsächlich im Pankreasschwanz gelegen sind und prämenopausale Frauen betreffen. Die Läsionen sind rundlich, ohne lobulierten Aspekt, mit möglichen, sehr feinen Septen. Solide murale Tumorknoten, Zystengröße >6cm sowie Verkalkungen gelten als Malignitätszeichen 13. Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN) sind zystische Tumoren, die im Haupt- oder einem Nebengang des Pankreas wachsen 14. Ihnen gemeinsam ist die papilläre Differenzierung mit muzinöser Sekretion. Die IPMN vom Hauptgang-Typ (Main-Duct-IPMN, MD-IPMN) zeigt sich als eine diffuse Erweiterung des Ductus pancreaticus (>1cm) mit Ausbildung von zystischen Formationen. In der Läsion finden sich manchmal solide, noduläre Verdichtungen. Die IPMN des Hauptgangs besitzen ein hohes malignes Potenzial und gelten als Vorläufer eines duktalen Pankreaskarzinoms 15. Die IPMN vom Seitenast-Typ (Branch-duct-IPMN, BD-IPMN) besteht im Allgemeinen aus gruppierten kleinen Zysten von ca. 1-2cm Durchmesser. Periphere zystische Läsionen können multilokuläre sein, bestehen jedoch aus einer gut abgrenzbaren Hauptzyste mit enthaltenen nodulären Veränderungen. Das Pankreas stellt für Malignome einen eher seltenen Metastasierungsort dar. Insgesamt machen Metastasen anderer Primärtumoren nur ca. 5% aller Raumforderungen im Pankreas aus 16. Dabei stellt das Nierenzell-Karzinom mit bis zu 50% den häufigsten Primarius dar 17, gefolgt vom malignen Melanom und Lungenkarzinomen. Histologisch ähneln Metastasen im Pankreas ihrem Primarius

13 1.2.2 Entzündliche Erkrankungen des Pankreas Unter einer akuten Pankreatitis versteht man einen akut, inflammatorischen Entzündungsprozess der Bauchspeicheldrüse. Das Ausmaß dieses inflammatorischen Prozesses ist dabei sehr variabel und kann weit über das Ursprungsorgan hinaus in angrenzendes Gewebe und Organe reichen 18. Bedingt durch verschiedene Auslöser kommt es initial zunächst immer zu einem Ödem des Organs, das zu einer Schädigung, vor allem der Azinuszellen, führt. Im Folgenden werden Pankreasenzyme wie Trypsin, Chymotrypsin, Elastase und Lipase freigesetzt, die zu Organnekrosen, Blutungen, Fettgewebsnekrosen und Ödemen führen. Anhand des Schweregrades unterscheidet man zwischen akut interstitieller (ödematöser) Pankreatitis und akut nekrotisierender Pankreatitis mit Teil- oder Totalnekrose des Parenchyms. Die Bildgebung soll dabei als wichtiges Hilfsmittel die laborchemische und klinische Diagnose bestätigen, sowie mögliche Komplikationen wie beispielsweise Pseudoaneurysmen, eine Milzvenenthrombose oder die Superinfektion einer ausgedehnten Gewebsnekrose anzeigen. Per Definition spricht man, im Gegensatz zur akuten Pankreatitis, von einer chronischen Pankreatitis bei wiederkehrenden Episoden von Inflammation des Pankreas mit begleitendendem, strukturellem Umbau des Organs. Hierzu zählt die Entstehung von Pseudozysten, Stenosierung des Pankreasganges und des Duodenums, vaskuläre Komplikationen und die Kompression des Ductus choledochus. Weitere Komplikationen, wie Malnutrition und Entgleisungen des Blutzuckers resultieren aus dem Verlust von funktionellem Pankreasgewebe. Patienten mit chronischer Pankreatitis haben ein um Faktor 16 erhöhtes Risiko ein Pankreaskarzinom zu entwickeln 19. Herausfordernd ist hier die bildgebende Diagnostik von Karzinomen in einem durch chronische Entzündung veränderten Organ. Eine seltenere Sonderform der chronischen Pankreatitis stellt die Autoimmunpankreatitis dar. Histologisch unterscheidet man hierbei zwei verschieden Typen: Die Autoimmunpankreatitis vom Typ 1, die die pankreatische Manifestation des IgG4-assoziierten Syndroms darstellt und in

14 der Regel mit Beteiligung weitere Organsysteme einhergeht von der IgG4- negativen Typ 2 Autoimmunpankreatitis 20. In der CT-Bildgebung zeigt die autoimmune Pankreatitis oft eine diffuse oder fokale Vergrößerung des Organs mit einer Organkonturunschärfe ( capsule-like rim ). Peripankreatisch zeigen sich feinretikuläre Dichteanhebungen, entzündliche Veränderungen des umgebenden Fettgewebes (Halo-Zeichen) und seltener Parenchymverkalkungen 21. Das entzündete Gewebe selbst zeigt sich in allen Phasen iso- bis hypodens. 1.3 Bildgebung des Pankreas Um im Weiteren genauer auf die Untersuchung des Pankreas mit der Volumen Perfusions-Computertomographie (VPCT) einzugehen, ist es notwendig, zunächst die in der täglichen, klinischen Routine angewendete CT, sowie ihre technischen Grundlagen, Möglichkeiten und Limitationen aufzuzeigen Computertomographie Bei der Computertomographie werden Schnittbilder erzeugt, die auf der Schwächung von Röntgenstrahlung in Geweben basieren. Dabei rotieren eine oder mehrere Röntgenquellen mit ihrem Detektorsystem um den Patiententisch. Auf diese Weise werden Transversalschnitte generiert, die das Untersuchungsobjekt in verschiedenen Graustufen darstellen. Diese Grauwerte ergeben sich aus den verschiedenen Schwächungswerten der Röntgenstrahlung im Gewebe und werden in Werte der Hounsfield-Skala (in HE) umgerechnet. Luft erhält auf dieser Skala definitionsgemäß den Wert , Wasser den Wert 0. Da das menschliche Auge nicht in der Lage ist, die circa 4000 Grauwerte, die das Gerät differenzieren kann, wahrzunehmen, nutzt man die so genannte Fensterung. Abhängig vom zu untersuchenden Gewebe (zum Beispiel Lunge oder Knochen) wählt man einen bestimmten Ausschnitt der Hounsfield-Skala und übersetzt diesen Bereich in die Menge an Graustufen, die das menschliche Auge wahrnehmen kann. Bei vielen Fragestellungen wird zur besseren Demarkierung von anatomischen Strukturen und pathologischen

15 Prozessen jodhaltiges Kontrastmittel venös appliziert und Bilder in der Zeit der arteriellen und venösen Passage des Kontrastmittels generiert Darstellung des Pankreas mittels Computertomographie Die durchschnittliche Dichte des gesunden Pankreas wird in Nativtechnik mit circa 40 HE gemessen. Üblicherweise wird bei Fragestellungen bezüglich des Pankreas aber ein multiphasisches Untersuchungsprotokoll angewendet. Dabei werden nach einmaliger intravenöser Kontrastmittegabe mehrere Spiralen gescannt. Die erste Spirale erfolgt nach circa 20s während der sogenannten früharteriellen Phase die zum Beispiel zur Detektion von hypervaskularisierten Tumoren, wie neuroendokrine Tumoren, geeignet ist 22. Die zweite Spirale oder sogenannte Pankreasphase folgt dann nach etwa 35-40s bei maximaler Kontrastierung des Pankreasparenchyms 23 (siehe Abbildung 1). Die nach dem multiphasischen Untersuchungsprotokoll dritte Spirale erfolgt in der sogenannten portalvenösen Phase nach 60-90s und dient zur Evaluation der Leber und der übrigen Organe. Nach bisher veröffentlichten Studien kann selbst mit monophasischen Protokollen mit nur einer Spirale nach ca. 65s in der Diagnostik von Pankreaskarzinomen eine hohe Sensitivität erzielt werden 24. Abbildung 1: Kontrastmittelverstärkte CT in der portalvenösen Phase Schnitt in Transversalebene durch das obere Abdomen eines 53-jährigen Patienten mit gesundem Pankreas, Pfeile weisen auf den Pankreaskopf und Pankreasschwanz

16 Unabhängig von den erwähnten Untersuchungsprotokollen und der Anzahl der Phasen wird die Untersuchung mittels CT aber dadurch limitiert, dass die Kreislaufzeit der Patienten individuell variiert und somit eine optimale Kontrastierung oft trotz Bolus Tracking nur schwer gelingt 25, Volumen Perfusions-Computertomographie Eine Ergänzung zur konventionellen CT-Diagnostik stellt die Volumen Perfusions-Computertomographie (VPCT) dar. Sie ermöglicht die bessere Charakterisierung von Geweben durch die Erhebung der funktionellen Gewebeparameter: Blutfluss (BF), Blutvolumen (BV) und Permeabilität (PMB). Der Volumen Perfusions-Computertomographie liegt immer die Messung der Gewebedichte nach intravenöser Kontrastmittelgabe im zu scannenden Volumen zu Grunde. Hierzu wird das Gewebevolumen mehrfach hintereinander zu jeweils unterschiedlichen Zeitpunkten gescannt und so eine voxelweise Zeit- Dichte-Kurve generiert. Veränderungen der Kontrastmittelkonzentration, beziehungsweise der Dichte stehen dabei in einer linearer Beziehung zu den gemessenen Hounsfield Einheiten 27. Um aus den Zeit-Dichte-Kurven funktionelle Parameter zu erhalten, wurden verschiedene mathematische Modelle zu deren Analyse entwickelt. Heute werden zumeist sogenannte Zwei- Kompartiment-Modelle, wie die Patlak-Analyse oder die Dekonvolutions- Analyse angewendet. Bei der VPCT werden die Parameter Blutfluss (BF) in der Einheit ml Blut/100g Gewebe/min, Blutvolumen (BV) in der Einheit ml Blut/100g Gewebe und Permeabilität (PMB) in der Einheit ml Blut/100g Gewebe/min ermittelt. Der BF gibt dabei den Blutfluss pro Zeit in den Gefäßen eines definierten Gewebevolumens wieder. Das BV ist die Summe des intravasalen Blutvolumens in allen Gefäßen in diesem definiertem Gewebevolumen. Die PMB beschreibt die Menge an Blutvolumen, die pro Zeiteinheit vom Intravasalin den Extravasalraum übertritt

17 1.4 Zielsetzung der vorliegenden Arbeit Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Charakteristika von verschiedenen Pankreaspathologien anhand der funktionellen VPCT Parameter darzustellen und herauszuarbeiten, inwieweit einzelne Parameter bei einer Charakterisierung von Läsionen hilfreich sein können. Hierzu soll sowohl die Patlak-Analyse als auch die Dekonvolutions-Analyse an den gleichen Rohdatensätzen angewendet werden. Anschließend werden die mittels beider Modelle gewonnenen Ergebnisse miteinander verglichen. Exemplarisch wurden diese Parameter an Patienten mit Adenokarzinomen des Pankreas, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (PEN), zystischen Tumoren, akuten, sowie chronischen und autoimmunen Pankreatitiden gemessen und jeweils mit den Ergebnissen einer gesunden Kontrollgruppe verglichen

18 2. Material und Methoden 2.1 Patienten Die VPCT-Untersuchungen des Pankreas wurden an Patienten der Universitätsklinik für diagnostische und interventionelle Radiologie Tübingen in den Jahren 2008 bis 2014 im Zuge der klinischen Routine durchgeführt. Bei allen Patienten bestand die klinische Indikation zur CT-Bildgebung des Pankreas entweder aufgrund einer bekannten Erkrankung dieses Organs oder aufgrund des begründeten Verdachts. Die Verwendung dieses Untersuchungsmaterials für die Erhebung der hier zu Grunde liegenden Daten, wurde durch die Ethikkommission der Universität Tübingen genehmigt. Nach Aufklärung über die CT-Untersuchung mit Kontrastmittel und die zusätzlichen Scans für die VPCT-Untersuchung sowie Einholen des schriftlichen Einverständnisses wurden 140 volljährige Patienten untersucht. Darunter waren 81 Männer im durchschnittlichen Alter von 64,3 Jahren und 59 Frauen im durchschnittlichen Alter von 64,9 Jahren. Im Vorfeld von der Untersuchung ausgeschlossen wurden Patienten mit Kontraindikationen gegen eine Applikation von Kontrastmittel oder Röntgenstrahlung. Diese Kontraindikationen waren: eine bestehende Schwangerschaft, bekannte allergische Reaktion auf jodhaltige Kontrastmittel in der Vorgeschichte, ein erhöhter Serum-Kreatinin-Spiegel (>150 µmol/l) und/ oder ein unbehandelter Hyperthyreodismus. In Abhängigkeit von ihrer Diagnose wurden diese Patienten in folgende Gruppen eingeteilt (siehe Tabelle 1): Gesundes Pankreasgewebe (41 Patienten), atrophes Pankreasgewebe (29 Patienten), Adenokarzinome des Pankreas (44 Patienten), Azinuszellkarzinome des Pankreas (2 Patienten), neuroendokrine Tumoren des Pankreas (6 Patienten), Metastasen anderer Tumoren (3 Patienten), zystische Tumoren des Pankreas (5 Patienten), akute Pankreatitis (4 Patienten), chronische Pankreatitis (2 Patienten) sowie autoimmune Pankreatitis (4 Patienten). Bei histologischer Betrachtung der einzelnen Untersuchungsgruppen umfasst

19 die Gruppe der neuroendokrinen Tumoren insgesamt drei gut differenzierte neuroendokrine Karzinome (G1), zwei mäßig differenzierte neuroendokrine Karzinome (G2) und ein gutartiges Insulinom. Histologisch setzt sich die Untersuchungsgruppe der zystischen Tumoren aus zwei Patienten mit einer IPMN, zwei Patienten mit serösen Zystadenomen und einem Patient mit multiplen Pankreaszysten zusammen. Insgesamt wurden im Zuge dieser Arbeit die VPCTs von allen 140 Patienten nach der Patlak-Analyse ausgewertet und 88 davon noch zusätzlich nach der Dekonvolutions-Analyse. Als Grundlage für beide Auswertungsverfahren wurden die identischen Rohdaten und ROIs verwendet. Tabelle 1: Patientenkollektiv Mittelwert n (Anzahl Standardfehler Alter fehler Mittelwert Standard- Alter n (Anzahl der der (in Patienten) Patienten) Mittelwert, (in Jahren) Mittelwert, Jahren) Dekonvolution Patlak Patlak Dekonvolution Dekonvolution Patlak Gesunde Kontrollgruppe 41 62,3 11, ,0 12,1 Atrophes Pankreas 29 66,3 8, ,9 9,8 Adenokarzinom 44 66,1 9, ,2 10,1 Azinuszellkarzinom 2 69,5 7,8 PENs 6 63,3 13,8 6 63,3 13,8 Metastasen 3 64,7 9,3 3 64,7 9,3 Zystische Tumoren 5 69,4 6,3 5 69,4 6,3 Akute Pankreatitis 4 57,0 10,4 4 57,0 10,4 Chronische Pankreatitis 2 58,0 12,7 2 58,0 12,7 Autoimmune Pankreatitis 4 64,3 13,5 4 64,3 13,5 Gesamt ,6 1, ,9 1,3 Die mittels VPCT ermittelten hämodynamischen Parameter, Blutfluss (BF), Blutvolumen (BV) und Permeabilität (PMB) wurden dann mit denen einer gesunden Kontrollgruppe ohne nachweisbare Pankreaspathologie verglichen. Die gesunde Kontrollgruppe wurde aus Patienten rekrutiert, die entweder auf Grund einer anderen Tumorerkrankung eine VPCT-Untersuchung mit

20 Einschluss des Pankreas erhalten hatten oder auf Grund eines später nicht bestätigten, klinischen Verdachts einer Pankreaspatholgie, diese Untersuchung erhielten. 2.2 Untersuchungsprotokoll Alle VPCT Untersuchungen des Pankreas wurden mit einem 128-Zeilen Multislice Computertomograph (Somatom Definition AS+, Siemens Healthcare, Forchheim, Deutschland) durchgeführt. Zu Beginn wurde jeweils ein natives low-dose Computertomogramm (NECT) des Abdomens (40mAs, 100kV, SL = 5.0mm, Kollimation 128 x 0.6mm, Rotationszeit der Röhre 0.5s, Pitch 0.6) angefertigt, um die genaue Lokalisation der Pankreaspathologie zu ermitteln. Anhand der nativ-ct Bilder wurde das zu untersuchende Gewebevolumen festgelegt (insgesamt 6,9 cm in der z-achse) in Abhängigkeit von der prominentesten Läsion innerhalb des Pankreas. Nach Anweisung des Patienten während der Untersuchung ruhig und flach zu atmen, erfolgte die Gabe von 50ml jodhaltigem Kontrastmittel Ultravist 370 (Bayer Vital Leverkusen, Germany) mit einer Flussrate von 5ml/s über einen präcubital gelegenen venösen Zugang (18G Nadel). Nach der Kontrastmittelinjektion wurden 50ml NaCl mit 5ml/s nachgespült. Alle Applikationen erfolgten maschinell über einen Druck-Injektor (Stellant, Medtron, Saarbrücken, Germany). 10s nach der Kontrastmittelgabe erfolgte der Start der Volumen-Perfusions-CT (VPCT) des betreffenden Bereichs. Die Perfusions-Parameter wurden dabei mit folgenden Untersuchungsparametern erhoben (siehe Tabelle 2): 80kV, mAs, Kollimation 64x0.6mm mit 26 Scans des Zielvolumens bei einer gesamten Aufnahmedauer von 40s. Auf diese Weise wurden pro Messpunkt des VPCT je eine Serie von axial geschnittenen Bildern mit einer Schichtdicke von je 3mm als Rohdaten für die Perfusions-Analyse generiert. Die zusätzliche Strahlenbelastung durch diese Untersuchung betrug hierbei ca

21 7,0mSv für normalgewichtige männliche Patienten und ca. 7,1mSv für normalgewichtige weibliche Patienten 28. Anschließend erfolgte eine circa 15 minütige Pause, um in Abhängigkeit der individuellen Clearance des Patienten die Auswaschung des Kontrastmittels aus dem Gefäßsystem abzuwarten. Nach dieser Pause wurden erneut 80ml jodhaltiges Kontrastmittel injiziert und ein konventionelles, kontrastangehobenes Abdomen-CT erstellt. Tabelle 2: Untersuchungsprotokoll Phase (kv) (mas) Kollimation (mm) (mm) Delay (s) Röhrenspannung Röhrenstrom Schichtdicke Rotationsdauer (s) No. Acquisition Nativ CT x 0,6 3 0,5 1 Kontrastmittelgabe: 50ml (Flussrate 5ml/s), Nachspülen mit 50ml NaCl (Flussrate 5ml/s) Perfusionsmessung x 0, , minütige Pause (Kontrastmittel-Auswaschung) Kontrastmittelgabe: 80ml (Flussrate 5ml/s), Nachspülen mit 50ml NaCl (Flussrate 5ml/s) Arterielle Phase Venöse Phase x 0, , x 0, ,5 1 Tabelle 2 zeigt den chronologischen Ablauf der Untersuchung unter den angewendeten Untersuchungsbedingungen 2.3 Processing und Befundung Alle akquirierten Bilddaten wurden anonymisiert und an einem externen Arbeitsplatz (Multi-Modality Workplace, Siemens Version VE36A) mit der Software syngo Volume Perfusion CT Body (Version1) ausgewertet. Diese Software besitzt einen Bewegungs-Korrektur-Algorithmus um Bewegungsartefakte während der Bildaufnahme zu reduzieren. Damit lassen sich auch bei freier, flacher Atmung des Patienten qualitativ gute Bilder erzeugen. Die Software erkennt auch automatisch die Aorta und setzt dort eine Referenz-ROI (Region of Interest). Relativ zu der Referenz-ROI in der Aorta

22 werden dem übrigen untersuchten Gewebevolumen Dichte- bzw. Perfusionswerte zugeordnet, so dass sich in frei wählbaren Untersuchungs- ROIs im untersuchten Gewebevolumen die jeweiligen Perfusionswerte bestimmen lassen. In der späteren Auswertung wurden manuell anhand der Bildserien eine oder mehrere ROIs in die zu untersuchende Läsion des Pankreas gelegt. Umgebendes Weichteilgewebe und Blutgefäße wurden dabei sorgfältig ausgespart. Die Software errechnete dann anhand der zugrunde liegenden mathematischen Modelle (Patlak-Analyse (für BF Maximum Slope-Methode) oder Dekonvolutions-Analyse) in den zu untersuchenden ROIs die Mittelwerte der hämodynamischen Parameter Blutfluss (ml/100g/min), Blutvolumen (ml/100g) und Permeabilität (ml/100g/min) und stellte diese in Farbkarten dar. Bei beiden mathematischen Modellen wurden dabei jeweils die selben Rohdatensätze und ROIs ausgewertet. Wie Abbildung 2 veranschaulicht, wurden bei nicht generalisierten Läsionen wie Adenokarzinome und Azinuszellkarzinome des Pankreas, PENs, zystische Tumoren und Metastasen anderer Tumoren dabei zunächst mittels einer ROI die gesamte Läsion, also Tumorzentrum und Tumorrandareal zusammen ausgemessen (ergibt die Messwerte BF G, BV G und PMB G ), um die Perfusion der gesamten Läsion zu messen. Um weiter differenzieren zu können und ihre Eigenschaften weiter von gesundem Pankreasgewebe abzugrenzen, wurden jeweils eine ROI in das Zentrum der Läsion gelegt (ergibt die Werte für BF Z, BV Z und PMB Z ) und in das Randareal (ergibt die Werte für BF R, BV R und PMB R ). Um bei den Messungen falsch-niedrige Messwerte zu vermeiden, wurden Nekrose-Areale ausgespart. Auch sekundäre Veränderungen des Pankreas wie die Organatrophie wurden untersucht. Bei entsprechenden Fällen wurde eine ROI in das atrophierte Gewebe gelegt

23 Abbildung 2: Schematische Darstellung der Platzierung der ROIs bei der Untersuchung einer Pankreasläsion Gelb = Zentrum der Läsion; Grün = Rand der Läsion; Rot umrandet = In ROI eingeschlossenes Gewebe A Lage der ROI bei Untersuchungen der gesamten Läsion, ergibt die Messwerte BF G, BV G und PMB G B Lage der ROI bei Untersuchungen des Zentrums der Läsion, ergibt die Messwerte BF Z, BV Z und PMB Z C Lage der ROI bei Untersuchungen des Randes der Läsion, ergibt die Messwerte BF R, BV R und PMB R 2.4 Messung der Perfusion mittels Zwei-Kompartiment- Modellen In den ROIs wird bei der VPCT-Untersuchung mehrfach hintereinander die Gewebedichte nach intravenöser Kontrastmittelgabe gemessen. Die so gewonnene Zeit-Dichte-Kurve spiegelt die Veränderungen der Kontrastmittelkonzentration, beziehungsweise der Gewebedichte über die Zeit wieder und steht in einer linearer Beziehung zur gemessenen Hounsfield Einheit (HE) 27. Um aus diesen voxelweisen Zeit-Dichte-Kurven funktionelle Parameter zu erhalten, wurden verschiedene mathematische Modelle zu deren Analyse entwickelt. Diese Arbeit befasst sich mit den heute zumeist angewendeten sogenannten Zwei-Kompartiment-Modellen, der Patlak-Analyse und der Dekonvolutions- Analyse. Diese mathematischen Modelle verwenden definierte Kompartimente als Hilfsmittel und betrachten Austauschvorgänge zwischen diesen. Dabei entsprechen diese nicht immer anatomischen Räumen. Die hier verwendeten Zwei-Kompartiment-Modelle Patlak-Analyse und Dekonvolutions-Analyse

24 definieren beide die zwei Kompartimente Intravasal- und Extravasalraum. Einfachere Ein-Kompartiment-Modelle, wie zum Beispiel das Maxium Slope- Methode, betrachten nach Kontrastmittelinjektion in ein Kompartiment die gemessene Dichte in HE in diesem über die Zeit. Anhand der so gewonnenen Zeit-Dichte-Kurve wird die maximale Steigung, also Zunahme der Kontrastmittel bedingten Gewebedichte (Maximum Slope of Tissue) ermittelt und in Relation zum maximalen arteriellen Enhancement (größte gemessene Kontrastmittel bedingte Dichtezunahme im arteriellen Gefäß) gesetzt 10,29. So wird mit folgender Formel die Perfusion bzw. der BF ermittelt 10,29 : Perfusion = Maximum Slope Tissue Maximum Arterial Enhacement. Im Vergleich zu komplexeren Zwei-Kompartiment-Modellen kann hier die Scanzeit recht kurz gehalten werden (circa 10s bei Abdomen-Untersuchungen). Ein Nachteil der Ein-Kompartiment-Modelle ist jedoch die hohe Rauschanfälligkeit und die Gefahr, die Messung des maximalen arteriellen Enhacements zu verpassen. Häufiger werden deshalb inzwischen zwei Kompartimente berücksichtigende Modelle angewendet, wie die hier beschriebenen und genutzten: Patlak- Analyse und Dekonvolutions-Analyse. Sie tragen dem Kontrastmittelaustausch zwischen den beiden Kompartimenten Extra- und Intravasalraum Rechnung und können deshalb zusätzlich zum mittels Maximum Slope-Methode ermittelten BF auch das BV (in ml/100g) und die PMB (in ml/100g/min) in einem bestimmten Gewebevolumen berechnen. Abbildung 3 zeigt beispielhaft das Ergebnis einer VPCT-Untersuchung des Pankreas mit Hilfe der Patlak-Analyse

25 Abbildung 3: Ergebnis der VPCT-Untersuchung des Pankreas nach dem Processing der Rohdaten und Untersuchung der ROI (nach Patlak-Analyse) A Konventioneller CT-Schnitt in Transversalebene durch das obere Abdomen einer 69- jährigen Patientin mit histologisch gesichertem gut differenziertem neuroendokrinem Karzinom im Pankreasschwanz; B gemessene Mittelwerte für die Perfusion in der ROI; C Zeit-Dichte-Kurve der ROI; D Entsprechende farbkodierte Perfusionskarte für den BF; E Farbkodierte Perfusionskarte für das BV; F Farbkodierte Perfusionskarte für die PMB; Patlak-Analyse Die für die Patlak-Analyse genutzte Software (siehe 2.3) verwendet zur Bestimmung des BF die Maximum Slope-Methode. Da die verwendete Software bei der Auswertung nur zwischen den Pfaden Patlak- oder Dekonvolutions- Analyse unterscheidet, wird bei den in dieser Arbeit insoweit mit der Patlak- Analyse gewonnenen Werten nicht mehr darauf hingewiesen, dass zwar der Pfad der Patlak-Analyse verwendet wurde, dabei aber lediglich BV und PMB nach der eigentlichen Patlak-Analyse ermittelt wurden. Nachfolgend wird in

26 dieser Arbeit bei allen auf dem Pfad der Patlak-Analyse gewonnenen Werten für alle drei Parameter (BF, BV und PMB) einheitlich von Patlak-Werten gesprochen. Mit Hilfe der CT wird die Kontrastmittelkonzentration (Dichte in HE) im Blut b(t) und im Gewebe c(t) zum Zeitpunkt t nach Beginn der Kontrastmittelinjektion gemessen. Die Terme b(t) und c(t) für die der Patlak-Analyse zu Grunde liegende Formel benötigt: c t K b t dt FVV b t K steht dabei für die Austauschkonstante K trans zwischen Extra- und t 0 Intravasalraum oder die Permeabilität. FVV steht für Fractional vascular volume und entspricht dem Blutvolumen. Durch die Division der Formel durch b(t) erhält man folgende Rechenformel: c b t t K t 0 b t b t dt FVV Überträgt man diese Formel auf die Geradengleichung y = m x + c (y c b t t, m K, x = t 0, c FVV), so erhält man als Graph einen b t sogenannten Patlak Plot (siehe Abbildung 4). t b dt Abbildung 4: Patlak Plot

27 Laut der Formel y= m x + c entspricht die Steigung der Geraden m der Permeabilität und der y-achsenabschnitt c dem Blutvolumen Dekonvolutions-Analyse Bei der Berechnung der Perfusion nach der Dekonvolutions-Analyse kann für das Anfluten des Kontrastmittles in den Kapillaren des Gewebes folgender Zusammenhang angenommen werden: BF Ca(t) 30 BF entspricht dabei der Perfusion, bzw. dem Blutfluss und Ca(t) der arteriellen Kontrastmittelkonzentration zur Zeit t. Unter der Annahme, dass sich nun die Menge an Kontrastmittel im kapillären Netzwerk des Gewebes linear zur arteriellen Kontrastmittelkonzentration verhält und der Blutfluss für die Zeit t im Gewebe konstant bleibt, so erhält man nach der Dekonvolutions-Analyse folgende Gleichung: Q(t) = BF Ca(t)*R(t) 30 Q(t) steht dabei für die Kontrastmittelkonzentration im untersuchten Gewebe zum Zeitpunkt (t) und wird wie Ca(t) anhand der Dichte in HE mit der CT gemessen. * steht für den Dekonvolutions-Operator und ist Teil dieses mathematischen Modells. Für Q(t) wird angenommen, dass die Kontrastmittelkonzentration abhängig von der Zeit t im Gewebe gemessen wird, so dass man für die Gewebekonzentration eine sogenannte tissue residue function (Q(t) = BF Ca(t)*R(t)) erhält 30, die zunächst die Zu- und bei fortgeschrittenem t die Abnahme der Kontrastmittelkonzentration wiedergibt. Die Dekonvolutions-Analyse nimmt nun an, dass die Kontrastmittelmenge instantan, also sofort zum Zeitpunkt t=0 im Gewebe vorliegt. So wird aus der tissue residue function Q(t) die impulse residue function R(t) 30 (siehe Abbildung 5)

28 Abbildung 5: Impulse residue function R(t) nach der Dekonvolutions-Analyse Aus den durch die CT-Messung von Q(t) und C a (t) erhaltenen Zeit-Dichte- Kurven, erhält man nun durch die mathematische Transformation der Dekonvolution die Formel BF R(t) 30. Die Fläche unter dieser so ermittelten Kurve enspricht dem Blutvolumen BV Patlak-Analyse versus Dekonvolutions-Analyse Beide Analyse-Modelle finden ihren praktischen Einsatz und werden je nach Hersteller des Computertomographen, bzw. der Software angeboten. Beiden Modellen gemeinsam ist ihre geringe Störanfälligkeit im Vergleich zu Ein- Kompartiment-Modellen. Ein gemeinsamer Nachteil im Vergleich zu Ein- Kompartiment Modellen ist die längere Akquisitionszeit (bei Abdomen Untersuchungen circa 40-60s) und der insgesamt größere Bedarf an zu akquirierendem Bildmaterial. Inwiefern sich beide Modelle hier bei den praktisch gemessenen Parametern Blutfluss, Blutvolumen und Permeabilität unterscheiden, soll im Folgenden untersucht werden

29 2.5 Statistische Analyse Die statistischen Untersuchungen wurden in gleicher Weise sowohl für die mit der Patlak-Analyse als auch für die mit der Dekonvolutions-Analyse gewonnenen Daten durchgeführt. Diese Untersuchungen erfolgten mithilfe der Software JMP 11 (SAS Institute Inc.). Zunächst wurden die Ergebnisse jeder Untersuchungsgruppe auf ihre Normalverteilung hin untersucht. Dafür wurde für die Parameter Blutfluss, Blutvolumen und Permeabilität aller histologischen Gruppen der Shapiro-Wilk- W-Test angewendet. Dieser zeigte eine hinreichende Normalverteilung aller Messwerte aller Gruppen anhand der Teststatistik W an, die für alle untersuchten Gruppen größer war als der kritische Wert W kritisch. Dann wurden für alle Ergebnisse die Mittelwerte und Standardabweichungen gebildet. Die anschließende qualitative Auswertung der Daten erfolgte mit Hilfe des Dunnett-Tests durch Erhebung des p-wertes. Dieser Test zur Untersuchung auf signifikante Unterschiede wurde gewählt, da es sich bei diesen Daten um mehr als zwei voneinander unabhängige, normalverteilte Daten handelte 31. Bei der Überprüfung signifikanter Unterschiede zwischen den Mittelwerten, wurden die Werte mit den Ergebnissen der gesunden Kontrollgruppe verglichen. Bei einem Konfidenzquantil Alpha von 0,05 zeigten p-werte <0,05 einen signifikanten Unterschied zur gesunden Kontrollgruppe an. Auf diese Weise wurden auch Unterschiede innerhalb einzelner Läsionen (Lage der ROIs im Tumorzentrum oder Tumorrand) untersucht und mit der gesunden Kontrollgruppe verglichen. Zur Vergleichbarkeit der beiden Analyseverfahren wurden aus den Daten für BF G, BV G und PMB G zusätzlich noch jeweils Bland-Altman-Diagramme erstellt. Hierzu wurden für jedes Wertepaar, bestehend aus dem jeweiligen mit der Patlak- bzw. der Dekonvolutions-Analyse gewonnenen Messwert, sowohl der Mittelwert (Abszissenwert) als auch die Differenz (Ordinatenwert) gebildet. Die so aus Mittelwert und Differenz gebildeten Punkte wurden in ein kartesisches Koordinatensystem als Punktewolke eingetragen

30 Zur besseren Veranschaulichung wurden in den Bland-Altman-Diagrammen jeweils noch die Mittelwertgeraden aller Mittelwerte und aller Differenzen der jeweiligen Wertepaare sowie die Standardabweichungen des Mittelwertes der Differenz (Mittelwert der Differenz +1,96 und -1,96) eingetragen

31 3. Ergebnisse 3.1 Auswertung der untersuchten Pathologien mit der Patlak- Analyse Gesunde Kontrollgruppe (Patlak) Bei den 41 Patienten der gesunden Kontrollgruppe wurden je eine ROI im Pankreaskopf und eine ROI im Pankreasschwanz ausgewertet. Dabei ergaben sich für das gesunde Pankreas die in Tabelle 3 dargestellten Messwerte (Mittelwerte und deren Standardabweichungen). Tabelle 3: Mittelwerte und Standardabweichungen für Blutfluss, Blutvolumen und Permeabilität gemessen im Pankreaskopf und Pankreasschwanz (Patlak) Anzahl Mittelwerte und Mittelwerte und Mittelwerte und der Standardabweichungen Standardabweichungen Standardabweichungen ROIs BF (ml/100g/min) BV (ml/100g) PMB (ml/100g/min) Pankreaskopf 41 75,1 ± 22,8 18,1 ± 13,1 35,4 ± 15,0 Pankreasschwanz 41 74,5 ± 24,3 24,5 ± 11,0 33,6 ± 22,7 Referenzwerte gesundes Pankreas 82 74,8 ± 21,9 21,6 ± 12,3 34,6 ± 19,4 Die in den beiden Pankreasbereichen der gesunden Kontrollgruppe gemessenen Mittelwerte und Standardabweichungen zeigten keine wesentlichen Differenzen und signifikanten Unterschiede der Mittelwerte nach dem durchgeführeten Student-t-Test. Kopf und Schwanz des gesunden Organs waren vergleichbar durchblutet. Im Folgenden werden deshalb für die Patlak- Analysen als Referenzwerte für das gesunde Pankreas (Kontrollgruppe) die Mittelwerte und Standardabweichnungen gemittelt über alle 82 ROIs verwendet mit: Blutfluss 74,8±21,9 ml/100g/min, Blutvolumen 21,6±12,3 ml/100g und Permeabilität 34,6±19,4 ml/100g/min

32 3.1.2 Funktionelle Parameter von Pathologien nach der Patlak-Analyse Zur Charakterisierung tumoröser und entzündlicher Pathologien wurden in einem ersten Schritt mit den ROIs die Läsionen in ihrer Gesamtheit erfasst. Somit ergaben sich Blutfluss G (BF G ), Blutvolumen G (BV G ) und Permeabilität G (PMB G ). Für alle Untersuchungsgruppen wurden Mittelwerte und Standardabweichungen gebildet. Anschließend wurden die Mittelwerte der normalverteilten Daten auf signifikante Unterschiede im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe hin untersucht. P-Werte kleiner als das Konfidenzquantil Alpha 0,05 zeigten signifikante Unterschiede der Mittelwerte an Blutfluss G (Patlak) Tabelle 4: Mittelwerte und Standardabweichungen für BF G (Patlak) n (Anzahl der Patienten) BF G (ml/100g/min) p-wert Gesundes Pankreas 41 74,8 ± 21,9 Atrophes Pankreas 29 39,7 ± 15,9 <0,0001* Adenokarzinom 44 34,6 ± 19,8 <0,0001* Azinuszellkarzinom 2 36,8 ± 12,4 <0,0001* PENs 6 81,9 ± 32,9 0,5019 Metastasen 3 48,3 ± 16,4 0,0264* Zystische Tumoren 5 19,3 ± 17,7 <0,0001* Akute Pankreatitis 4 66,2 ± 21,9 0,9824 Chronische Pankreatitis 2 61,6 ± 9,9 0,9668 Autoimmune Pankreatitis 4 47,9 ± 26,9 0,0928 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Wie in Tabelle 4 und Abbildung 6 zusammengefasst dargestellt wurde, zeigten sich nach der Patlak-Analyse, atrophes Pankreasgewebe, das Adenokarzinom und das Azinuszellkarzinom des Pankreas, Metastasen sowie zystische Tumoren signifikant schlechter perfundiert als das gesunde Pankreasgewebe der Kontrollgruppe. Für zystische Tumoren wurde der niedrigste mittlere BF G gemessen. PENs zeigten hingegen einen wesentlich höheren mittleren BF G im Vergleich zu gesundem Gewebe, jedoch war dieser Unterschied zur Kontrollgruppe nicht sigifikant

33 Die Untersuchung der verschiedenen Pankreatitiden ergab mäßig niedrigere, mittlere Werte für den BF G im Vergleich zur Kontrollgruppe. Der BF G, gemessen bei Patienten mit autoimmuner Pankreatitis, zeigte sich dabei am niedrigsten im Vergleich zu den Gruppen akute und chronische Pankreatitis. Abbildung 6: Mittelwerte und Standardabweichungen für Blutfluss G (Patlak) Blutvolumen G (Patlak) Tabelle 5: Mittelwerte und Standardabweichungen für BV G (Patlak) n (Anzahl der Patienten) BV G (ml/100g) p-wert Gesundes Pankreas 41 21,6 ± 12,3 Atrophes Pankreas 29 10,1 ± 6,0 <0,0001* Adenokarzinom 44 9,6 ± 6,1 <0,0001* Azinuszellkarzinom 2 13,5 ± 12,3 <0,0001* PENs 6 31,0 ± 22,0 0,0300* Metastasen 3 8,6 ± 8,0 0,0213* Zystische Tumoren 5 4,6 ± 4,7 <0,0001* Akute Pankreatitis 4 15,8 ± 5,4 0,8895 Chronische Pankreatitis 2 5,1 ± 3,0 0,1472 Autoimmune Pankreatitis 4 9,5 ± 5,2 0,1388 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an

34 Wie auch bei der Untersuchung des BF G zeigten die Untersuchungsgruppen des atrophen Pankreasgewebes, des Adeno- und Azinuszellkarzinoms, der Metastasen und der zystischen Tumoren ein signifikant geringeres BV G im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe (siehe Tabelle 5 und Abbildung 7). Für zystische Tumoren ließ sich das niedrigste mittlere BV G aller untersuchter Pathologien messen, für PENs hingegen ein signifikant höheres mittleres BV G im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Die Auswertung der verschiedenen Pankreatitiden ergab für alle Formen ein geringeres mittleres BV G im Vergleich zu gesundem Gewebe. Diese Unterschiede zeigten sich jedoch als nicht signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe. Innerhalb der Pankreatitiden wurde dabei für die akute Pankreatitis das relativ höchste mittlere BV G gemessen. Abbildung 7: Mittelwerte und Standardabweichungen für Blutvolumen G (Patlak)

35 Permeabilität G (Patlak) Tabelle 6: Mittelwerte und Standardabweichungen für PMB G (Patlak) n (Anzahl der Patienten) PMB G (ml/100g/min) p-wert Gesundes Pankreas 41 34,6 ± 19,4 Atrophes Pankreas 29 29,4 ± 16,0 0,8257 Adenokarzinom 44 24,7 ± 14,2 0,0276* Azinuszellkarzinom 2 24,5 ± 8,1 0,0298* PENs 6 22,3 ± 18,8 0,1734 Metastasen 3 31,4 ± 7,7 0,9997 Zystische Tumoren 5 17,8 ± 16,2 0,0358* Akute Pankreatitis 4 37,5 ± 10,0 1,0000 Chronische Pankreatitis 2 51,3 ± 5,7 0,7228 Autoimmune Pankreatitis 4 50,0 ± 29,5 0,4415 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Bei der Untersuchung der PMB G (Ergebnisse siehe Tabelle 6 und Abbildung 8) zeigten sich lediglich für die Gruppen des Adeno- und des Azinuszellkarzinoms, sowie der zystischen Tumoren signifikant niedrigere Werte im Vergleich zur Kontrollgruppe. Metastasen zeigten eine nur gering verminderte PMB G im Vergleich zu gesundem Gewebe. Im Gegensatz zum BF G und zum BV G war die mittlere PMB G, gemessen für die Gruppe der PENs, erniedrigt im Vergleich zur Kontrollgruppe. Lediglich die Pankreatitiden zeigten höhere gemessene Werte für die PMB G im Vergeich zur Kontrollgruppe. Die höchste mittlere PMB G zeigte dabei die Untersuchungsgruppe mit chronischer Pankreatits

36 Abbildung 8: Mittelwerte und Standardabweichungen für Permeabilität G (Patlak) 3.2 Detaillierte Auswertung einzelner Patholgien nach der Patlak-Analyse Um die jeweiligen Tumoren des Pankreas besser zu charakterisieren, wurden die vorhandenen Bilddaten von allen Patienten mit tumorösen Läsionen zusätzlich noch detaillierter mit der Patlak-Analyse ausgewertet. Hierzu wurde jeweils eine ROI in das Zentrum der Läsion gelegt (ergibt die Perfusionswerte BF Z, BV Z und PMB Z ) und eine ROI in den Randbereich (ergibt die Perfusionswerte BF R, BV R und PMB R ). Ziel dieser detaillierten Auswertungen war es, zu untersuchen, ob und inwieweit Zentrum und Randareal dieser Pathologien im Vergleich zu gesundem Pankreasgewebe unterschiedlich perfundiert sind und welche Eigenschaften für die jeweiligen Histologien charakteristisch sind. Die gemessenen Mittelwerte für BF, BV und PMB von Tumorzentrum und Tumorrand der untersuchten Läsionen wurden dabei jeweils mit dem Dunnett-Test auf signifikante Unterschiede im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe untersucht. Vor allem beim Adenokarzinom wurde darauf geachtet, die ROIs im Zentrum nicht in nekrotische Areale zu legen, sondern in das für die Tumoren typische, desmoplastische 2, fibrotische Tumorzentrum. Bei zystischen Tumoren wurde jeweils eine ROI in das Zentrum der zystischen Formation gelegt und eine ROI in die nicht zu diesen Zystenformationen gehörigen Randareale

37 3.2.1 Adenokarzinom (Patlak) Tabelle 7 sowie Abbildung 9 zeigen die Perfusionswerte, die für das Tumorzentrum und den Tumorrand von Adenokarzinomen gemessen wurden. Tabelle 7: Mittelwerte und Standardabweichungen für das Tumorzentrum und den Tumorrand des Adenokarzinoms im Vergleich zur Kontrollgruppe (Patlak) BF BV PMB p-wert p-wert (ml/100g/min) (ml/100g) (ml/100g/min) p-wert Tumorzentrum 25,4 ± 13,9 <0,0001* 7,2 ± 4,0 <0,0001* 20,1 ± 10,1 <0,0001* Tumorrand 48,3 ± 16,5 <0,0001* 13,7 ± 7,2 0,0010* 28,9 ± 13,1 0,3315 Gesundes Pankreas 74,8 ± 21,9 21,6 ± 12,3 34,6 ± 19,4 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Die Auswertungen zeigten, dass das Adenokarzinom in seinem Zentrum signifikant schlechter perfundiert war als das gesunde Pankreasgewebe. Dies galt für alle drei ermittelten Perfusionsparameter BF Z, BV Z und PMB Z. Der Rand des Tumors zeigte sich ebenfalls signifikant schlechter perfundiert für BF R und BV R als gesundes Gewebe. Das Randgebiet des Tumors zeigte jedoch höhere Perfusionswerte für alle drei Parameter im Vergleich zum Tumorzentrum. Abbildung 10 zeigt beispielhaft die VPCT-Untersuchung eines Adenokarzinoms des Pankreaskopfes. Abbildung 9: Mittelwerte und Standardabweichungen für gesundes Pankreasgewebe, Tumorzentrum und Tumorrand des Adenokarzinoms

38 Abbildung 10: VPCT-Untersuchung eines 50- jährigen Patienten mit Adenokarzinom des Pankreaskopfes A CT-Schnitt in Transversalebene durch den Oberbauch, Pfeile markieren das hypodense Adenokarzinom des Pankreaskopfes; B farbkodierte VPCT-Karte für Blutfluss (ml/100g/min); C Blutvolumen (ml/100g); D Permeabilität (ml/100g/min) Im Tumorzentrum (siehe Pfeile) zeigt sich eine deutlich verminderte Perfusion (vor allem BF und BV)

39 3.2.2 Azinuszellkarzinom (Patlak) Die entsprechenden Bilddaten der zwei Patienten mit der gesicherten Histologie eines Azinuszellkarzinoms des Pankreas wurden ebenfalls noch genauer ausgewertet. Dabei ergaben sich die in Tabelle 8 dargestellten Ergebnisse. Tabelle 8: Mittelwerte und Standardabweichungen für das Tumorzentrum und den Tumorrand des Azinuszellkarzinoms im Vergleich zur Kontrollgruppe (Patlak) BF BV PMB p-wert p-wert (ml/100g/min) (ml/100g) (ml/100g/min) p-wert Tumorzentrum 27,6 ± 9,6 0,0045* 6,3 ± 3,9 0, ,2 ± 13,4 0,8012 Tumorrand 46,0 ± 5,2 <0,0001* 20,7 0,0010* 24,8 ± 4,2 0,3315 Gesundes Pankreas 74,8 ± 21,9 21,6 ± 12,3 34,6 ± 19,4 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Vergleicht man die ermittelten Werte des Azinuszellkarzinoms mit denen des Adenokarzinoms, so zeigte sich eine große Ähnlichkeit beider Tumoren. Beiden gemeinsam war die niedrige Perfusion im Tumorzentrum und die übergangsartige, bessere Perfusion im Randareal des Tumors, die sich dennoch von gesundem Gewebe unterschied. Anhand der funktionellen Parameter konnte somit kein Rückschluss auf histologische Subtypen (Azinuszell- oder Adenokarzinom) gezogen werden Pankreatische endokrine Neoplasien (PENs) (Patlak) Bei der Untersuchung der PENs wurde bei allen histologischen Untergruppen eine relativ hohe Perfusion gemessen. Im Vergleich zum gesunden Pankreasgewebe ergaben sich für das Tumorzentrum vergleichbare und für den Tumorrand deutlich höhere Werte für BF R und BV R (signifikant), aber niedrigere Werte für PMB R (Ergebnisse siehe Tabelle 9 sowie Abbildung 11)

40 Tabelle 9: Mittelwerte und Standardabweichungen für das Tumorzentrum und den Tumorrand von PENs im Vergleich zur Kontrollgruppe (Patlak) BF BV PMB p-wert p-wert (ml/100g/min) (ml/100g) (ml/100g/min) p-wert Tumorzentrum 67,4 ± 20,6 0, ,1 ± 21,4 0, ,4 ± 21,2 0,4853 Tumorrand 105,0 ± 26,0 0,0044* 37,9 ± 22,2 0,0128* 20,1 ± 17,9 0,0562 Gesundes Pankreas 74,8 ± 21,9 21,6 ± 12,3 34,6 ± 19,4 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Abbildung 11: Mittelwerte und Standardabweichungen für gesundes Pankreasgewebe, Tumorzentrum und Tumorrand von PENs Differenzierung von PENs nach ihrer Histologie Bei Betrachtung der PENs anhand ihrer Histologie ergaben sich die in Tabelle 10 folgenden Mittelwerte für BF G, BV G und PMB G für die gesamten Läsionen. Tabelle 10: Mittelwerte und Standardabweichungen gemessen bei verschiedenen PENs (gesamte Läsion) und der Kontrollgruppe (Patlak) n (Anzahl der Patienten) BF G (ml/100g/min) BV G (ml/100g) PMB G (ml/100g/min) G1 3 91,6 ± 31,4 29,4 ± 16,3 24,2 ± 14,9 G2 2 57,6 ± 32,0 20,6 ± 27,2 30,3 ± 22,7 Insulinom 1 101,6 56,5 0,3 Gesundes Pankreas 41 74,8 ± 21,9 21,6 ± 12,3 34,6 ± 19,4-40 -

41 Die Auswertungen zeigten vor allem für das Insulinom und die G1 Tumoren höhere Werte für BF G und BV G im Vergleich zur Kontrollgruppe. Für die PMB G zeigten sich entgegengesetzte Verhältnisse: je schlechter die Differenzierung des Tumors umso höher war die PMB G. Bei Betrachtung der verschiedenen Histologien nach ihrer Perfusion im Tumorzentrum und Tumorrand im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe erhielt man die in Tabelle 11 dargestellten Mittelwerte und Standardabweichungen. Tabelle 11: Mittelwerte und Standardabweichungen gemessen im Tumorzentrum und Tumorrand von verschiedenen PENs (Patlak) Insulinom n= 1 Gut differenzierter Tumor G1 n= 3 Mäßig differenzierter Tumor G2 n= 2 Gesundes Pankreas n= 41 Blutfluss Z (ml/100g/min) 91,51 72,5 ± 4,9 38,9 ± 12,7 74,8 ± 21,9 p-wert 0,9939 0,0512 Blutvolumen Z (ml/100g) 52,98 27,5 ± 18,1 4,7 ± 1,0 21,6 ± 12,3 p-wert 0,7654 0,1912 Permeabilität Z (ml/100g/min) 0,55 19,7 ± 13,3 17,1 ± 17,9 34,6 ± 19,4 p-wert 0,4042 0,8748 Blutfluss R (ml/100g/min) 111,65 110,7 ± 36,7 76,3 ± 38,9 74,8 ± 21,9 p-wert 0,0164* 0,9998 Blutvolumen R (ml/100g) 60,0 31,4 ± 17,9 36,6 ± 34,7 21,6 ± 12,3 p-wert 0,3733 0,19921 Permeabilität R (ml/100g/min) 0,11 28,8 ± 17,8 16,2 ± 14,5 34,6 ± 19,4 p-wert 0,9213 0,4442 n: Anzahl der Patienten; *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Die höchste Perfusion (BF und BV) sowohl im Tumorzentrum als auch im Tumorrand wurde für das Insulinom gemessen. BF Z und BF R sowie BV Z und BV R waren höher im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Die PMB Z und PMB R waren jedoch erniedrigt im Vergleich zu gesundem Gewebe. G1 Tumoren waren ähnlich gut perfundiert wie das Insulinom. Sie zeigten im

42 Vergleich zum Insulinom allerdings insgesamt niedrigere Werte für BF Z/R und BV Z/R, jedoch höhere für die PMB Z/R. Die Untersuchung mäßig differenzierter G2 Tumoren ergab im Vergleich zu den G1 Tumoren für das Tumorzentrum noch einmal deutlich niedrigere Werte für den BF z und das BV Z, jedoch ähnlich hohe Werte für die PMB Z. Der Tumorrand hingegen zeigte im Gegensatz zum Tumorzentrum höhere Perfusionswerte für den BF und das BV. Die detaillierte Auswertung der PENs zeigte, dass die Perfusionswerte für BF und BV vom Insulinom über die G1 zu den G2 Tumoren abnahmen. Die PMB hingegen war bei G1 und G2 Tumoren im Vergleich zum Insulinom erhöht. Allen neuroendokrinen Tumoren gemeinsam war eine hohe Perfusion im Tumorrand (BF R und BV R ). Abbildung 12 zeigt die Ergebnisse einer VPCT- Untersuchung eines benignen Insulinoms des Pankreaskopfes

43 Abbildung 12: VPCT-Untersuchung einer 82- jährigen Patientin mit benignem Insulinom des Pankreaskopfes A CT-Schnitt in Transversalebene durch den Oberbauch, Pfeile markieren das benigne Insulinom des Pankreaskopfes; B farbkodierte VPCT-Karte für Blutfluss (ml/100g/min); C Blutvolumen (ml/100g); D Permeabilität (ml/100g/min)

44 3.2.4 Metastasen (Patlak) Tabelle 12: Mittelwerte und Standardabweichungen für das Tumorzentrum und den Tumorrand von Metastasen im Vergleich zur Kontrollgruppe (Patlak) BF BV PMB p-wert p-wert (ml/100g/min) (ml/100g) (ml/100g/min) p-wert Tumorzentrum 35,6 ± 10,1 0,0037* 4,3 ± 1,2 0,0163* 31,0 ± 4,3 0,8621 Tumorrand 61,1 ± 9,2 0, ,9 ± 10,1 0, ,8 ± 11,5 0,8763 Gesundes Pankreas 74,8 ± 21,9 21,6 ± 12,3 34,6 ± 19,4 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Es wurden die Metastasen von Bronchialkarzinomen von drei Patienten untersucht (Ergebnisse siehe Tabelle 12 sowie Abbildung 13). In den Tumorzentren zeigten sich signifikant niedrigere Werte für BF Z und BV Z im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die PMB Z war der des gesunden Gewebes ähnlich. Die Untersuchung des Tumorrands von Metastasen ergab für BF R, BV R und PMB R lediglich geringfügig niedrigere Perfusionswerte im Vergleich zu gesundem Pankreasgewebe. Die Unterschiede zeigten sich als nicht signifikant. Auch bei Metastasen war, ähnlich wie bei der Untersuchungsgruppe der Adenokarzinome, eine stufenweise Abnahme der Perfusion vom Tumorrand zum Tumorzentrum erkennbar. Abbildung 13: Mittelwerte und Standardabweichungen für gesundes Pankreasgewebe, Tumorzentrum und Tumorrand von Metastasen Abbildung 14 zeigt eine VPCT-Darstellung einer Metastase eines Bronchialkarzinoms im Pankreasschwanz

45 Abbildung 14: VPCT-Untersuchung einer 57- jährigen Patientin mit einer Metastase eines Bronchialkarzinoms im Pankreasschwanz A CT-Schnitt in Transversalebene durch den Oberbauch, Pfeile markieren die Metastase des Bronchialkarzinoms im Pankreasschwanz; B farbkodierte VPCT-Karte für Blutfluss (ml/100g/min); C Blutvolumen (ml/100g); D Permeabilität (ml/100g/min)

46 3.2.5 Zystische Tumoren (Patlak) Diese heterogene Gruppe zeigte die niedrigste Perfusion aller untersuchten Pathologien im Tumorrand als auch im Tumorzentrum. Tabelle 13: Mittelwerte und Standardabweichungen für das Tumorzentrum und den Tumorrand von zystischen Tumoren im Vergleich zur Kontrollgruppe (Patlak) BF BV PMB p-wert p-wert (ml/100g/min) (ml/100g) (ml/100g/min) p-wert Tumorzentrum 6,7 ± 9,7 <0,00001* 3,6 ± 3,5 0,0007* 8,2 ± 9,9 0,0069* Tumorrand 31,8 ± 14,7 <0,0001* 5,6 ± 5,9 0,0027* 27,4 ± 16,2 0,6857 Gesundes Pankreas 74,8 ± 21,9 21,6 ± 12,3 34,6 ± 19,4 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Bei der Auswertung der ROIs (siehe Tabelle 13 und Abbildung 15), die ins Zentrum der zystischen Formationen gelegt wurden, zeigten sich alle drei Perfusionswerte BF Z, BV Z und PMB Z signifikant erniedrigt im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die ermittelten Werte ließen darauf schließen, dass die zystischen Formationen in ihrem Zentrum nicht perfundiert sind. Die ROIs, die in die Randareale der zystischen Formationen, bzw. in den Bereich der bindegewebigen Septen zwischen den Zysten gelegt wurden, ergaben ebenfalls im Vergleich zu gesundem Gewebe signifikant niedrigere Werte für BF R und BV R. Die PMB R war ebenfalls niedriger als die PMB der Kontrollgruppe. Insgesamt waren auch die Randareale schlechter perfundiert als gesundes Gewebe, jedoch deutlich besser als das Zystenzentrum

47 Abbildung 15: Mittelwerte und Standardabweichungen für gesundes Pankreasgewebe, Tumorzentrum und Tumorrand von zystischen Tumoren Differenzierung von zystischen Tumoren nach ihrer Histologie Die Untersuchungsgruppe der zystischen Tumoren setzte sich histologisch aus zwei Patienten mit serösen Zystadenomen, einem Patienten mit multiplen Pankreaszysten und zwei Patienten mit intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien (IPMN) zusammen. Tabelle 14: Mittelwerte und Standardabweichungen gemessen bei verschiedenen zystischen Läsionen (gesamte Läsion) und der Kontrollgruppe (Patlak) n (Anzahl der Patienten) BF G (ml/min/100g) BV G (ml/100g) PMB G (ml/min/100g) Seröses Zystadenom 2 26,7 ± 16,6 5,4 ± 2,3 25,9 ± 15,9 Multiple Pankreaszysten 1 15,09 8,55 8,35 IPMN 2 13,9 ± 21,3 1,7 ± 1,2 14,5 ± 18,7 Gesundes Pankreas 44 74,8 ± 21,9 21,6 ± 12,3 34,6 ± 19,4 Alle Patienten mit zystischen Pankreasläsionen zeigten bei Betrachtung der jeweiligen gesamten Läsion niedrigere Perfusionswerte für BF G, BV G und PMB G im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe (siehe Tabelle 14). Bei differenzierter Betrachtung zeigten die serösen Zystadenome die höchsten Perfusionswerte

48 für BF G und PMB G im Vergleich zu den anderen zystischen Pankreasläsionen. IPMNs hingegen zeigten die niedrigsten Werte für BF G und BV G. Detailuntersuchungen der einzelnen zystischen Tumoren anhand ihrer Perfusion im Zentrum und im Rand der Läsion ergaben als Gemeinsamkeit sehr niedrige Werte für BF Z, BV Z und PMB Z (siehe Tabelle 15). Der BF Z zeigte sich beim serösen Zystadenom und den IPMNs als signifikant erniedrigt im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Lediglich IPMNs zeigten auch ein signifikant niedrigeres BV Z. Der Rand zystischer Läsionen hingegen zeigte eine gesteigerte Perfusion im Vergleich zum Zystenzentrum, die jedoch geringer war als bei gesundem Gewebe. So war der BF R und das BV R seröser Zystadenome und IPMNs signifikant vermindert im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Höhere Werte konnten hingegen für die PMB R gemessen werden. Seröse Zystadenome zeigten im Vergleich zu gesundem Gewebe sogar eine leicht erhöhte PMB R. Zusammenfassend zeigten alle zystischen Läsionen eine sehr geringe Perfusion im Zentrum, die zum Rand der Läsion hin zunahm. Benige Läsionen wie das seröse Zystadenom zeigten ähnliche Perfusionswerte im Randareal wie gesundes Pankreasgewebe. Zystische Läsionen mit malignem Entartungspotential, wie beispielsweise IPMNs, zeigten im Vergleich dazu eine geringere Perfusion des Randbereichs. In Abbildung 16 ist eine VPCT- Untersuchung einer Patientin mit MD-IPMN des Pankreasschwanzes dargestellt

49 Tabelle 15: Mittelwerte und Standardabweichungen gemessen im Tumorzentrum und Tumorrand von verschiedenen zystischen Läsionen (Patlak) Seröses Multiple Gesundes IPMN Zystadenom Pankreaszysten Pankreas n=2 n=2 n=1 n= 41 Blutfluss Z (ml/100g/min) 14,6 ± 12,6 3,7 0,2 ± 0,3 74,8 ± 21,9 p-wert 0,0003* <0,0001* Blutvolumen Z (ml/100g) 7,3 ± 1,3 1,0 1,1 ± 0,8 21,6 ± 12,3 p-wert 0,1522 0,0204* Permeabilität Z (ml/100g/min) 14,6 ± 15,7 2,5 4,7 ± 2,3 34,6 ± 19,4 p-wert 0,314 0,0676 Blutfluss R (ml/100g/min) 38,8 ± 9,1 26,5 27,6±24,8 74,8 ± 21,9 p-wert 0,0427* 0,0053* Blutvolumen R (ml/100g) 3,5 ± 0,045 16,1 2,4 ± 1,3 21,6 ± 12,3 p-wert 0,0471* 0,0318* Permeabilität R (ml/100g/min) 37,1 ± 2,0 14,2 24,3±25,7 34,6 ± 19,4 p-wert 0,9964 0,8030 n: Anzahl der Patienten; *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an

50 Abbildung 16: VPCT-Untersuchung einer 61- jährigen Patientin mit MD-IPMN des Pankreasschwanzes A CT-Schnitt in Transversalebene durch den Oberbauch, Pfeile markieren die MD-IPMN des Pankreasschwanzes; B farbkodierte VPCT-Karte für Blutfluss (ml/100g/min); C Blutvolumen (ml/100g), D Permeabilität (ml/100g/min)

51 3.3 Auswertung der untersuchten Pathologien mit der Dekonvolutions-Analyse Die Auswertung mit der Dekonvolutions-Analyse erfolgte in gleicher Weise wie die Auswertung mit der Patlak-Analyse. Es wurden die selben Rohdaten und ROIs verwendet. Auch die Bestimmung der Perfusionswerte der Kontrollgruppe mit gesundem Pankreas erfolgte wie im Falle der Patlak-Analyse. Bei den Untersuchungen mit der Dekonvolutions-Analyse wurden tumoröse Läsionen ausschließlich in ihrer Gesamtheit betrachtet und somit die Werte BF G, BV G und PMB G gemessen. Nach der Bildung der Mittelwerte und Standardabweichungen wurden diese mit Hilfe des Dunnett-Tests auf signifikante Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe (gesundes Pankreas) untersucht Blutfluss G (Dekonvolution) Tabelle 16: Mittelwerte und Standardabweichungen für BF G (Dekonvolution) n (Anzahl der Patienten) BF G (ml/100g/min) p-wert Gesundes Pankreas ,4 ± 44,8 Atrophes Pankreas 19 88,9 ± 37,4 0,0052* Adenokarzinom 24 70,4 ± 48,4 <0,0001* PENs 6 130,9 ± 50,3 0,9987 Metastasen 3 74,6 ± 17,5 0,0236* Zystische Tumoren 5 42,6 ± 46,4 <0,0001* Akute Pankreatitis 4 111,9 ± 14,6 0,9303 Chronische Pankreatitis 2 115,1 ± 23,0 0,9952 Autoimmune Pankreatitis 4 92,4 ± 36,8 0,3995 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Bei der Auswertung nach der Dekonvolutions-Analyse zeigte das gesunde Pankreas (Kontrollgruppe) einen mittleren BF G von 135,4±44,8 ml/100g/min. Die entsprechenden Auswertungen der gesamten Läsionen ergaben für alle Pathologien einen niedrigeren BF G (siehe Tabelle 16 und Abbildung 17). Selbst der bei PENs gemessene BF G, der höchste BF G aller untersuchten Pathologien,

52 war nach der Dekonvolutions-Analyse im Vergleich zu gesundem Gewebe geringer. Atrophes Pankreasgewebe, Adenokarzinome und zystische Tumoren zeigten einen signifikant niedrigeren BF G im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Untersuchungsgruppe der zystischen Tumoren zeigte den niedrigsten mittleren BF G. Pankreatitiden zeigten im Gegensatz zu tumorösen Läsionen (mit Ausnahme der PENs) relativ hohe, dem gesunden Gewebe ähnliche mittlere Werte für BF G. Innerhalb der Pankreatitiden zeigen die autoimmunen Pankreatitiden den niedrigsten mittleren BF G. Insgesamt betrachtet liefert die Dekonvolutions-Analyse - wie zuvor bereits die Patlak-Analyse - für den mittleren BF G der verschiedenen Pathologien teilweise signifikante Unterschiede im Vergleich zum gesunden Gewebe. Ferner sind die jeweiligen absoluten Werte und Abweichungen der beiden Analysearten verschieden (Vergleich siehe Tabelle 16 bzw. 4 sowie Abbildung 17 bzw. 6). Abbildung 17: Mittelwerte und Standardabweichungen für Blutfluss G (Dekonvolution)

53 3.3.2 Blutvolumen G (Dekonvolution) Tabelle 17: Mittelwerte und Standardabweichungen für BV G (Dekonvolution) n (Anzahl der Patienten) BV G (ml/100g) p-wert Gesundes Pankreas 21 21,7 ± 6,2 Atrophes Pankreas 19 15,5 ± 7,1 0,0368* Adenokarzinom 24 10,2 ± 6,0 <0,0001* PENs 6 24,6 ± 12,3 0,9240 Metastasen 3 13,5 ± 4,8 0,0991 Zystische Tumoren 5 6,5 ± 6,5 <0,0001* Akute Pankreatitis 4 15,5 ±4,4 0,5676 Chronische Pankreatitis 2 11,1 ± 0,7 0,2865 Autoimmune Pankreatitis 4 18,1 ± 8,3 0,9528 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Für die gesunde Kontrollgruppe wurde für das BV G ein Mittelwert von 21,7±6,2 ml/100g ermittelt. Signifikant niedriger zeigte sich das mittlere BV G für atrophes Pankreasgewebe, Adenokarzinome und zystische Tumoren. Metastasen zeigten ebenfalls ein erniedrigtes BV G (nicht signifikant). Das niedrigste mittlere BV G zeigte die Untersuchungsgruppe der zystischen Läsionen, das höchste die Untersuchungsgruppe der PENs. Letztere zeigten ein nicht signifikant höheres BV G im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Wie schon bei der Untersuchung des BF G, zeigten die Pankreatitiden geringere mittlere Werte für das BV G. Die chronische Pankreatitis zeigte dabei das niedrigste mittlere BV G. Alle gemessenen Unterschiede zeigten sich dabei als nicht signifikant. Die Untersuchungen der Pathologien nach der Dekonvolutions-Analyse (siehe Tabelle 17 und Abbildung 18) ergaben für das mittlere BV G weniger signifikante Unterschiede als die Auswertung nach der Patlak-Analyse (siehe Tabelle 5 und Abbildung 7). PENs und Metastasen zeigten hier keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe

54 Abbildung 18: Mittelwerte und Standardabweichungen für Blutvolumen G (Dekonvolution) Permeabilität G (Dekonvolution) Tabelle 18: Mittelwerte und Standardabweichungen für PMB G (Dekonvolution) n (Anzahl der Patienten) PMB G (ml/100g/min) p-wert Gesundes Pankreas 21 31,2 ± 15,7 Atrophes Pankreas 19 20,3 ± 10,4 0,2238 Adenokarzinom 24 16,5 ± 11,2 0,0051* PENs 6 31,6 ± 14,7 0,9975 Metastasen 3 24,7 ± 4,3 0,9237 Zystische Tumoren 5 8,3 ± 12,0 0,0006* Akute Pankreatitis 4 33,7 ± 8,0 1,0000 Chronische Pankreatitis 2 35,8 ± 10,5 0,9996 Autoimmune Pankreatitis 4 36,7 ± 20,0 0,9880 *: p-werte <0,05, zeigen signifikante Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe an Die mittlere PMB der gesunden Kontrollgruppe nach Auswertung mit der Dekonvolutions-Analyse betrug 31,2±15,7 ml/100g/min. Atrophes Pankreasgewebe, Adenokarzinome, Metastasen und zystische Tumoren zeigten nach der Dekonvolutions-Analyse eine niedrigere mittlere PMB G im Vergleich zur Kontrollgruppe. Lediglich für die Untersuchungsgruppe

55 der Adenokarzinome war diese jedoch signifikant geringer als bei gesundem Gewebe. PENs zeigten als einzige tumoröse Läsion eine leicht erhöhte mittlere PMB G im Vergleich zu gesundem Pankreasgewebe. Auch für alle Pankreatitiden ließ sich eine geringfügig höhere mittlere PMB G messen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die höchste PMB G zeigte die Untersuchungsgruppe der autoimmunen Pankreatitis. Nach Auswertung mit Hilfe der Dekonvolutions-Analyse (siehe Tabelle 18 und Abbildung 19) zeigten sich bei den gleichen Gruppen die gleichen signifikanten Unterschiede im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe wie nach Auswertung mit der Patlak-Analyse (siehe Tabelle 6 und Abbildung 8). Abbildung 19: Mittelwerte und Standardabweichungen für Permeabilität G (Dekonvolution)