Therapie chronisch entzündlicher Darmkrankheiten. Epidemiologische Daten. Altersprävalenz 50. LJ. Exogene Faktoren der Ulcuspathogenese

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1 Therapie chronisch entzündlicher Darmkrankheiten Epidemiologische Daten Morbus Crohn (MC) Colitis ulcerosa (CU) Prävalenz Inzidenz : / /100000/J < / /100000/J > Altersprävalenz LJ; 50. LJ LJ Morbus Crohn Aphtoide Ulzerationen Epitheloidzellgranulome transmurale Entzündung segmental-diskontinuierliche Entzündung, häufig terminales Ileum Befall vom Mund bis Anus Colitis ulcerosa Unscharf begrenzte Ulzerationen Kryptenabszesse schleimhautbegrenzte Entzündung kontinuierliche Entzündung, immer im Rektum beginnend Befall auf das Colon beschränkt Exogene Faktoren der Ulcuspathogenese Morbus Crohn Raucher erkranken häufiger Colitis ulcerosa Raucher erkranken seltener Genetische Disposition Familiäre Häufung Weiße erkranken 4 x häufiger als Farbige

2 A. Umweltfaktoren Hygienestatus Morbus Crohn Industrieländer >Entwicklungsländer Stillen (IL-10 ; TGFβ ) Morbus Crohn Rauchen Morbus Crohn Colitis ulcerosa Ernährung? B. Ernährungsfaktoren Nahrungsinhaltsstoffe Modulation der (z.b. Ballaststoffe vs. KH) intestinalen Flora Nahrungsmittel Hypersensitivität Allergene (z.b. Bäckerhefe) Selektive Mangelzustände intestinale (Vitamine, Spurenelemente) Stoffwechselstörungen C. Infektiöse Faktoren? Manifestation an Orten hoher Bakteriendichte Terminales Ileum, Kolon Ausleitung von Stuhl (Ileostoma) Besserung Einleiten von Stuhl in ausgeschaltetes DS Reaktivierung der Entzündung Besserung unter Antibiotika Chinolone, Metronidazol D. Infektiöse Faktoren: Hypothesen, Spekulationen Viren Masernviren Cytomegalieviren (1973) Bakterien Mycobacterium tuberculosis (Vgl. Johne-Krankheit) Listeria monocytogenes Adhäsive enteropathogene E. Coli E. Genetische Faktoren Häufung bei bestimmten ethnischen Gruppen z.b. jüdische Kaukasier Familiäre Häufung Morbus Crohn (5-10%) > Colitis ulcerosa (2-5%) Konkordanzrate monozygoter Zwillinge fach höheres für Morbus Crohn weitere Umweltfaktoren? Genetische Risikofaktoren für Morbus Crohn: 12 % Allele Kombination HLA-DR1/DQ5 TNFa2b1c2d4e1 Weitere Risikogene: Chromosom 3, 7, 12 und 16 (NOD-2)

3 Morbus Crohn Colitis ulcerosa

4 Therapiestrategien Immunsuppression Kortikosteroide 5-ASA Azathioprin/6-Mercaptopurin Methotrexat (MTX) Tacrolimus (FK 506 Cyclosporin (CsA) Mycophenolat - Mofetil Immunmodulation Adhäsionsmoleküle - ICAM-1: Bindung von b2- Integrinen Zytokine - pro- inflammatorisch TNFa, Interleukin 12 - anti-inflammatorisch Interleukin 10, (11)

5 Pharmakotherapie 1. 5-Aminosalicylate Wirkungen: 5-ASA-Substanzen greifen unspezifisch in die Entzündung ein: - Reduktion der Leukotriensynthese - senken die Bildung proinflammatorischer Zytokine - inaktivieren freie toxische O2-Radikale - reduzieren die Leukozyten-Chemotaxis - hemmen Aktivität neutroph. Granulozyten Modifikationen der 5-Aminosalicylsäure (5-ASA): c Modifikation Freisetzungsort Freisetzungsart 5-ASA (Mesalazin) Proximaler Dünndarm ph-unabhängig 5-ASA (Mesalazin) Eudragit beschichtet Distaler Dünndarm ph-abhängig 5-ASA-5-ASA (Olsalazin) Proximales Kolon Bakterielle Spaltung 5-ASA-Sulfapyridin (Sulfasalazin) Proximales Kolon Bakterielle Spaltung Indikationen: Mittel der ersten Wahl bei aktiver CU und Standard-Therapeutikum für den Remissionserhalt Bei schwerem Schub, rektal oder oral in Kombination mit Glucocorticoiden Wirksamkeit bei MC ist deutlich geringer (Sulfasalazin nur bei zusätzlichen Gelenkbeschwerden) Akuter Schub: bis 4 g/d Remissionserh.: 1,5 g/d Nebenwirkungen (selten): Kopfschmerzen, allergische Exantheme, Diarrhoe, Pankreatitis, Leberwerterhöhung, Blutbildveränderungen, Interstitielle Nephritis, Haarausfall, Alveolitis, Peri-/Myokarditis,

6 Kontraindikationen: Leber- und Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit, Salicylatallergie 2. Glucocorticoide: Indikationen: Glucocorticoide helfen bei aktiver CED, sie dienen nicht dem Remissionserhalt MC: bei schwerem Krankheitsverlauf, bei Versagen der 5-ASA-Therapie bei mittelschwerem Verlauf, ca. 50% d. Pat. kommen in Remission, 50% sind steroidrefraktär Dosierung: mg Prednisolonäquivalent/d, stufenweise Reduktion nach jeweils 1 Woche: 60/40/35/30/25/20/15/10 Erhaltungsdosis: 10 mg jeden 2.Tag für 3-6 Monate Indikationen: MC: topisch wirksame Glucocorticoide sind weniger wirksam als systemische (aber auch weniger NW), werden vorwiegend bei ileozökalem Befall ohne systemische Komplikationen eingesetzt. z.b. Budesonid, 3 x 3 mg/d, stufenweise Reduktion CU: leichte Verläufe einer distalen CU in Ergänzung mit 5-ASA Budesonid als Klysma oder Schaum (2 mg/d) mittelschwere bis schwere Schübe Prednisolon: initial mg/d bis zur Remission, danach stufenweises Ausschleichen über 4 Wochen. (Osteoporoseprophylaxe mit Vit. D und Kalzium!) Nebenwirkungen: Akne, Vollmondgesicht, Büffelnacken, Stammfettsucht, Hypertonie, Diabetes, Glaukom, Osteoporose, Myopathie, Psychosen, Euphorie, Infektneigung 3. Immunsuppressive Therapie bei CED Indikationen: akut steroidrefraktär chronisch aktiver Verlauf steroidabhängig steroidrefraktär Fisteln Ziele: Remissionsinduktion Remissionserhaltung Steroideinsparung

7 Indikationen: Mit der immunsuppressiven Therapie nicht zu lange warten erste Wahl sowohl bei MC als auch bei CU sind - Azathioprin (oral 2-2,5 mg/kg KG/d) - 6-Mercaptopurin (Metabolit, 1 mg/kg KG/d) Hemmen als Purinantagonisten die Proliferation von T- und NK-Zellen steroidabhängiger oder steroidrefraktärer Verlauf, Fisteln, wiederholte Crohn-Operation, Steroiddosis kann reduziert werden Remissionserhalt Azathioprin Indikationen: Morbus Crohn Evidenzgrad Remissionseinleitung bei chronisch aktivem Verlauf Ia (kombiniert mit Steroid) Steroideinsparung bei Steroidabhängigkeit Ia Behandlung von Fisteln Ib Remissionserhaltung Ia Colitis ulcerosa Evidenzgrad Steroideinsparung bei Steroidabhängigkeit Ia Remissionserhaltung bei chronisch aktivem Verlauf Ia Remissionserhaltung nach Cyclosporin A- oder Tacrolimus-induzierter Remission nach fulminantem Schub IIb [Stange et al., Konsensuskonferenz der DGVS] Nebenwirkungen:(Häufigkeit in %) Knochenmarkdepression (2 %) Toxische oder allergische Hepatitis (0,3 %) Pankreatitis (3,3 %) Allergische Reaktionen (2 %) Kontrollen: 1. und 2. Therapiemonat wöchentlich, dann alle 2 4 Wochen kontrollieren!

8 Parameter - Blutbild: Leukozyten Thrombozyten - Hb - GPT Kritische Veränderung unter 3000/µl unter 70 x 10 3 /µl Abfall um > 20% über 50 U/l Klinsche Symptomatik: Übelkeit, Diarrhoe, Gelenkbeschwerden, Bauchschmerzen (Pankreasenzyme!), Hauterscheinungen Was tun bei kritischen Veränderungen von Blutbild, Hb, GPT sowie allergischen Reaktionen? zunächst Azathioprin absetzen Werte wöchentlich überprüfen Nach Normalisierung erneuter Therapieversuch in halber Dosierung möglich Bei Wiederauftreten der entsprechenden Veränderungen endgültiges Absetzen der Azathioprin-Therapie Bei Pankreatitis kein erneuter Therapieversuch! Bei sonstigen allergischen Reaktionen individuelles Vorgehen Bei Gabe hoher Azathioprindosen sollte eine Bestimmung des 6- Mercaptopurin-abbauenden Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT) erfolgen, um Intoxikationen zu vermeiden. Orale Folsäuregabe (1-5 mg/tag) zur Vermeidung von Nebenwirkungen? M. Crohn: Immunsuppressiva Indikationen: Chronisch aktiver oder steroidresistenter VerlaufAzathioprin (2,0 2,5 mg/kg KG) bzw. 6-Mercaptopurin (1-1,5 mg/kg KG) peroral pro Tag (Ia) Azathioprin-resistenter chronisch aktiver Verlauf/AZA-Unverträglichkeit Methotrexat (25 mg intramuskulär pro Woche) (IV/Ib) Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin, Rapamun... im Rahmen kontrollierter Studien!!! Fisteln Metronidazol zweimal 400 mg peroral pro Tag für zwei Wochen (IIb) Azathioprin (2,0 2,5 mg/kg KG) bzw. 6-Mercaptopurin (1-1,5 mg/kg KG) peroral pro Tag (Ia)

9 Methotrexat: Mittel der 2. Wahl bei MC Wirkmechanismen: Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase Eingriff in den Purinstoffwechsel Zytotoxizität gegenüber Immunzellen durch Apoptose-Induktion Unterdrückung der T-Zell-Proliferation, der Aktivierung von Monozyten und Granulozyten und der Antikörperproduktion in B-Zellen Reduzierte Zelladhäsion Rascher Wirkeintritt (2 10 Wochen) Dosis: 25 mg/woche; später 15 mg/woche Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Stomatitis, Haarausfall, Urtikaria, Photosensibilität, Leukopenie, fibrosierende Hepatitis, Pneumonie, Teratogenität, u.a. Ciclosporin A: Mittel der 2. Wahl bei CU nicht zytotoxisch Hemmung der T-Zell-vermittelten Immunität Blockierung der Interleukin-2-Signalkaskade durch Bindung an spezifische Immunophiline rascher Wirkungseintritt (wenige Tage bis 2 Wochen) (4 mg/kg i.v. als Dauerinfusion) Vorteile von Tacrolimus: 100-fach potenter als Cyclosporin A stabile galleunabhängige Resorption Nebenwirkungen: Nierenversagen, arterielle Hypertonie, Hirsutismus, Gingivahyperplasie, Tremor, Grand-mal-Anfälle, Kopfschmerzen, opportunistische Infektionen, Lymphome

10 Wirkungsmechanismus von Etanercept Dimeres Fusionsprotein des humanen TNF-Rezeptors mit dem Fc-Anteil von humanem IgG. löslicher TNF-Rezeptor Infliximab (Remicade ) rekombinant hergestellter chimärer (Maus/Mensch) monoklonaler Anti-TNF- Antikörper Nebenwirkungen:

11 Infusionsreaktionen Infektionen des oberen Respirationstraktes unklar: erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, SLE Problem: Auto-Antikörper gegen Infliximab, TBC(> Etanercept) HWZ: 9-10 d Biologicals Zytokine anti-inflammatorisch IL 10 (z.b. Tenovil, Schering-Plough) IL 11 (z.b. Neumega ; Gen. Inst.) Adhäsionsmoleküle - Alicaforsen (ISIS 2302; ISIS Pharmaceuticals) Antisense gegen ICAM-1 mrna - Natalizumab: Antegren (Elan, Biogen) α4 Integrin-AK (human. Maus-AK)

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