18. Endokrinologisches Herbstsymposium
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- Michaela Waltz
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1 18. Endokrinologisches Herbstsymposium Hormonexzess und klinische Krankheitsbilder bei Erkrankungen der Hypophyse N. Tiling
2 Übersicht GH-Sekretion ACTH/Cortisol-Sekretion Prolaktin-Sekretion TSH-Sekretion Häufigkeit Klinik Diagnostik: Labor / Bildgebung Therapie: Primär / Adjuvant / Rezidiv Follow up Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 2
3 M. Droste, H. Eltze 2013; Broschüre DGE Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 3
4 Pathologische Überproduktion von Wachstumshormon (hgh) hepatische Übersekretion von IGF-1 klinische Manifestationen >99% somatotrophes Hypophysenadenom (1/3 aller HVL-Adenome, <1 % hypothalamische Tumoren (GHRH), periphere Tumore (Bronchialkarzinoide, Inselzelltumore, Nebennierentumore) vor Schluss Epiphysenfugen : Gigantismus danach: Weichteilschwellungen der Akren und Organomegalie lebensverkürzende Erkrankung Prävalenz / Mio EW Inzidenz: 3-4 / Mio EW / Jahr m:w ~ 1:1 Makroadenom bei Diagnosestelllung (70%) Fam. Häufung: MEN-1, MacCune-Albright-Syndrom, Carney- Komplex Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Melmed S.; UpToDate 2015 Akromegalie Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 4
5 Histologie (je 1/3) nur wachstumshormonproduzierend, dicht granulierte Adenome; klinisch schleichend, langsam spärlich granuliert, schnell wachsend, invasiver gemischtzellige GH- und Prolaktinzelladenome Ansprechen auf Dopaminagonisten besser Manifestationsalter J Retrospektiv Symptome 8-10 (m), 6-8 (w) Jahre vorher (Menstruationsstörungen Lebenserartung 10 J verkürzt (aktive Akromegalie) Akromegalie Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Melmed S.; UpToDate Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 5
6 GH- und IGF-1 Exzess bewirken somatische und metabolische Effekte Symptome / Veränderungen Kieferwachstum, Vergrößerung Hände/Füße (Schuhgrößenwechsel, Ringgröße) Fleischige Lippen, prominente Nase, tiefe Nasolabialfalte, supraorbitaler Stirnhöcker, Zahndehinzenz, Prognathie, fleischige große feuchte Hände 50% patholog. Glukosetoleranz 25% manifester Diabetes mellitus Symptome, weitere Akromegalie - Klinik Kopfschmerzen, Hyperhidrose, Zyklusstörungen, Sehstörungen, Libidoverlust, Hypertrichose, Karpaltunnelsyndrom, Gelenkbeschwerden, art. Hypertonie, Schlafapnoe-Syndrom, Schilddrüsenvergrößerung und Knoten Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Melmed S.; UpToDate Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 6
7 Akromegalie - Folgeerkrankungen GH- und IGF-1 Exzess bewirken somatische und metabolische Effekte an Haut, Knorpel, Bindegewebe, Organen Kardiomyopathie mit diastolischer und systolischer Dysfunktion und Arrhythien durch GH/IGF-1 und Hypertonus Herzinsuffizienz durch LV-Hypertrovie und LVEF Herzklappenveränderungen (AI, MI) Erhöhtes Risiko für Kolonpolypen und CRC Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Melmed S.; UpToDate Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 7
8 Hier war ein Patientenbild Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 8
9 Endokrinolog. Klassifikation: Autonome GH-Sekretion mit Akromegalie Histologische Klassifikation: GH- und PRL-sezernierendes Adenom Proliferationsmarker MIB-1: 1 %. Radiologische Klassifikation: Mikroadenom Z.n. Transsphenoidale Adenomektomie 08/2007 Z.n. Re-Operation 08/2008 Hier war ein Patientenbild Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 9
10 Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 10
11 Hier waren Patienten-Fotos Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 11
12 Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 12
13 Hier waren Patienten-Fotos Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 13
14 Akromegalie - Diagnose Keine GH-Einzelbestimmungen pulsatile Freisetzung IGF-1 ohne Tagesschwankungen Essay mit altersdefinierten Normbereichen (SDS) Sicherung der Dg wenn >50% Altersnorm Oraler Glukose-Toleranztest (75g Glukose) GH supprimierbar <0,2 µg/dl (gesund) fehlende Suppression bei Akromegalie (Cutoff <0,5 µg/dl) GH-Profil kann auch Werte <1 ng/ml liefern Überprüfung der Funktion der Hypophysenachsen (khvl-test) Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 14
15 Akromegalie - Therapie Ziel: lokale Tumorkontrolle und Beschwerdefreiheit Normalisierung GH- und IGF-1 Achse 1. Transphenoidale Adenomresektion (erfahrener Chirurg = höhere Erfolgsrate) Primäre operative Heilung 50% (Makroadenom) % (Mikroadenom) Debulking bei lateraler Ausbreitung sinnvoll um Kompressionssymptome zu vermindern 2. Medikamentöse Therapie Dopaminagonisten Somatostatinanaloga Wachstumshormonrezeptoragonist Wirksamkeit Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 15
16 Akromegalie - Therapie 3. Strahlentherapie bei aggressiv wachsenden Adenomen Erhöhte Mortalität bei zerebrovaskuären Komplikationen Effekt auf Sekretion langsam einsetzend 10% Therapiekontrolle nach 2 J, 52% nach 10 J) NW (HVL-Ausfälle 42% nach 2 J, 78% nach 10 J) Radiochirurgische Verfahren schneller Wirksam Follow-up mit GH-Profil, OGTT und IGF-1 (1x/J) Koloskopie, Echokardiographie, c-mrt Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 16
17 Transsphenoidale Operation Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 17
18 Transsphenoidale Operation Universitätsmedizin Mainz: YouTube Ausführlicher: Klinikum Chemnitz: YouTube: Videoendoskopische endonasale transsphenoidale Hypophysenchirurgie (10 min) Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 18
19 Dopaminagonisten Heilversuch außerhalb der regulären Indikation Bromocriptin: GH 30%, Normalisierung <10% Cabergolin: 40% Normalisierung Gemischtsezernierende Adenome (GH + PRL) sprechen besser an bei milden post-op Residuen (IGF-1 <2xULN) gerechtfertigt (oral, günstig), einschleichende Therapie Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid): 90% GH/IGF-1 ; 50-75% Normalisierung NW: Gallensteine, GI-Beschwerden, Hemmung Pankreas (exo- /endokrin) Multi SSTR-Antagonist Pasireotide höhere Wirksamkeit Wachstumshormonrezeptor-Antagonist Pegvisomant: 90% Normalisierung bei inadäquat erfolgreicher Vortherapie NW: reversible Transaminasen Kombinationstherapie SSTA/ SSTRA Akromegalie - Therapie Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 19
20 ACTH-abhängige, zentrales Cushing-Syndrom (70-80%) Selten, Prävalenz 1-3 / 1 Mioi EW / Jahr w:m = 3:1, Gipfel 40. LJ Ektope ACTH-Produktion (10%) M. Cushing ACTH-unabhängige, cortisolproduzierende NN-Tumor (10%) Diagnose wenig verzögert bei meist multiplen typischen Symptomen (%): Vollmondgesicht (90), Stammfettsucht (85), Diabetes (85), Hypertonie (80), Amennorrhoe, Libido-, Potenzverlust (75), Hirsutismus (70), Osteoporose 65), Muskelschwäche (65), Striae rubrae, hämorrhagische Diathese (60), Knöchelödeme (55), Büffelhöcker (55), Akne (55), Knochenschmerzen (50), Psychische Veränderungen (45), Wundheilungsstörungen (35), Polyurie (30), Kyphose, Nierenssteine Psychiatrisch: Labilität, agitierte Depression, Panikattacken, Paranoia Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Nieman L K.; UpToDate Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 20
21 Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 21
22 Hier waren Patienten-Fotos Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 22
23 M. Cushing dermatologische Symptome Hier war ein Patienten-Foto Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 23
24 Stufendiagnostik Einzeltest nicht zur Diagnose Dexamethason-Hemmtest (Kurztest): bas. Cortisol 08:00 Uhr, 14:00 h 1-2 mg Dexamethason, 08:00 erneut Cortisol (Suppression >50 nmmol/l / >2 µg/dl) Speichelkortisol (24 h, 08 h), Cortisol im 24h-Urin DD Hypophysär vs.adrenal: ACTH DD M. Cushing vs. Ektop: 8 mg Dexa, 3x8 mg Dexa ggf. Sinus petrosus-sampling mit CRH-Gabe (fehlender ACTH-Anstieg zentral bei ektopen Cushing) Abklärung Sekundärerkrankungen (khvl-test, ft4, TSH, IGF-1, HbA1c, LZ-RR, Knochendichte Diagnose: cmrt Bestätigung: low-molecular weight Heparin bis OP transshenoidale Resektion M. Cushing - Diagnose Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 24
25 M. Cushing - postoperativ Nebenniereninsuffizienz Substitution mit Hydrocortison passager (18-25 Monate) erforderlich Heilungsrate70-80%, Rezidive 15% Medikamentöse Stufentherapie bei persistierendem Hypercortisolismus: Ketokonazol, Octreotid, Metopirone Follow-up: bas. Cortisol, 24h-Cortisol i.u., Dexa-Hemmtest, khvl- Test, IGF-1, ft4/tsh Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 25
26 Häufigster Hypophysentumor Inzidenz / Mio EW / Jahr Sektionsserien: Mikroprolaktinome in 5% Prolaktinom 90% kleine intraselläre Tumore <1cm, geringe Wachstumstendenz (w:m=6:1) Benigne Proliferation laktotropher Hypophysenzellen autonome Sekretion von Prolaktin PRL hemmt hypothalamische GnRH-Sekretion Leitsymptome durch Hypogonadismus: ( w, prä-mp) Oligo- Amenrrhoe, anovulatorische Zyklen (95%), Infertilität, Galaktorroe (50%), Hirsutismus (adren. Androgenprod. ); (m): Libido, Potenz Impotenz, Infertilität, Gynäkomastie Raumfordernde Effekte HN-Ausfall, Gesichtsfeldausfall, Augenmuskelparese, Kopfschmerz, Hirndruckzeichen, HVL-Insuffizienz Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Snyder P J.; UpToDate Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 26
27 DD Hyperprolaktinämie Prolaktinom Schwangerschaft (10x), Saugreiz, mechanische Kompression des Hypophysenstils (Enthemmungshyperprolaktinämie) oder funktionelle Störung der inhibitorischen Kontrolle der Prolaktinsekretion durch Dopamin (Hypothalamus), Hypophysitis, Hypothyreose, neurogene Störung (Zoster) chronischer Stress Med: Neuroleptika, Psychopharmaka, Ca-Antagonisten, Antiemetika, Östrogene, Opiate Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Snyder P J.; UpToDate Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 27
28 W, 27J 3 Wochen bilateralen Visusminderung auch punktförmiger Gesichtsfeldausfall, episodenartiges Auftreten von Kopfschmerzen occipital vor allem am Morgen, pulsierender Charakter Keine Doppelbilder oder Bulbusbewegungsschmerzen Prolaktinom bekannt, 2-3 J keine Kontrolle, transiente Einnahme von Dostinex, schlecht vertragen MRT: ausgedehnte intra-, para- und supraselläre Raumforderung mit ca. 47 x 49 x 48 mm Durchmesser. Das Chiasma opticum ist nicht mehr abgrenzbar Initial geplante neurochirurgische OP Dostinex 2,5 mg tgl Prolaktinom - Fall Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 28
29 M. Droste, H. Eltze 2013; Broschüre DGE Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 29
30 Prolaktinom - Fall PRL >4700 µg/l (N 4,79 23,2) 1: : : PRL >4700 µg/l (N 4,79 23,2) PRL >4700 µg/l (N 4,79 23,2) PRL 4532 µg/l (N 4,79 23,2) PRL µg/l HVL-Testung: corticotrophe Insuffizienz, Schilddrüsenachse stimulierbar. Hypothyreose Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 30
31 Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 31
32 Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 32
33 Hypophysenmakroadenom (47 x 49 x 48 mm) Prolaktinom corticotrope Insuffizienz Hypothyreose Osteopenie Patientin hat sich nicht mehr vorgestellt. Keine Verlaufsbildgebung. Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 33
34 PRL-Bestimmung, Elektro Chemilumineszenz Immuno-Assay Norm (w) 2,5 16,89 µg/l >200 Prolaktinom wahrscheinlich Prolaktinom - Diagnose Gute Korrelation mit Höhe PRL und Größe Makroprolaktinom Probleme: High-dose-Hook-Effekt: falsch niedrig ( Verdünnung) Makroprolaktinom mit falsch hohen Meßwerten ohne klinische Relevanz ( PEG-Fällung, Assay ohne Problematik verwenden) cmrt Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Snyder P J.; UpToDate Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 34
35 Indikation: Fertilitätsstörung, Galaktorroe, Sehstörung, Makroprolaktinom Ggf. abwarten und Substitution Hypogonadismus (PRL kann 25% ansteigen) Dopaminagonisten der 1. (Bromocriptin) und 2. (Cabergolin) Generation NW: Überkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerz, orthost. Beschwerden, Müdigkeit, OB-Beschwerden selten: digitaler Vasospasmus, nasale Obstruktion, Depression, Hitzewalllungen Vermeidung: sehr langsames Einschleichen, abends B 1,25 mg, D 0,25mg Enddosis: Bromocriptin 2,5 2-3xtgl (max. 30 mg), Cabergolin 0,5 mg 2x/Woche (max. 3,5 g) 90% Normalisierung PRL, 80% Tumorschrumpfung >25%, 50% >50% Cave Einblutung große Adenome (rasche Sehverschlechterung) 5% Therapieresistenz, 5-10% Abbruch wegen NW Kontrolle nach 48 h, 1-2 Wo; wenn normalisiert 12 Mo Dosisreduktion, Auslassversuch nach 3-5 Jahren Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Snyder P J.; UpToDate 2015 Prolaktinom - Therapie Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 35
36 Prolaktinom - Therapie Cabergolin überlegen vs. Bromocriptin: 459 w, Mikrooprolaktinom; Normalsierung 83 vs. 52 %) Webster J et al; N Engl J Med 1994; 331:904 Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 36
37 Prolaktinom - Therapie Unterbrechung DA in Schwangerschaft Bromocriptin scheint im 1. Monat keinen Schaden anzurichten (6000 Preg) Transshenoidale Resektion 75% Normoprolaktinämie langdauernd, 20% Rezidiv Bei Resistenz oder intolerable NW DA Rasche Progredienz (Stunden bis d) Visus-/ Gesichtsfeldverlust, Hirndruckzeichen Interdisziplinäre Abstimmung (Akuttherapie DA?) Externe Radiatio bei invasiven Makroadenomen Normalisierung PRL 25-50%, kompletter Effekt erst nach 5-10 Jahren 50% HVL-Insuffizienz Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Snyder P J.; UpToDate Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 37
38 TSHom 0,5-3% der HVL-Adenome <<1% der Hyperthyreosen Prävalenz 1 / 1Mio EW 90% entwickeln Struma w:m = 1:1 Autonome Sekretion biologisch aktives TSH ft4, ft3 und TSH Kein Anstieg durch TRH (Testung) oder Suppression durch externes T4 α-subunit und Quotient α-subunit/tsh erhöht TSH von inadäquat normal (bei Hyperthyreose) bis > 500 mu/l 20-25% sezernieren weiteres HVL-Hormon (GH, PRL) Co-Sezernierung TSH/PRL w:m = 5:1 Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Weiss R E.; UpToDate 2015; Beck-Peccoz P: Endocr Rev. 1996;17(6): Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 38
39 TSHom - Symptome Hyperthyreose Struma (90%) Gesichtsfeldausfälle (35%) Menstruationsstörungen (35%) Galaktorroe (30) Kopfschmerzen (20%) Beck-Peccoz P: Endocr Rev. 1996;17(6): Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 39
40 TSHom - Therapie Resektion: Remissionsrate 50% Somatostatinanaloga zur Erreichung der Euthyreose vor OP, kllinisch zusätzlich ß-Bocker 88% Reduktion TSH um 50% wenn nicht toleriert: Dopaminagonisten, Thiamazol Tumorreduktion in 20% durch SA Keine Langzeit-Thyreostase, RJTx oder SD-OP Lehnert et al. Thieme ; 3. Auflage 2010; Weiss R E.; UpToDate 2015; Oktober 2016 Endokrinologisches Herbstsymposium Berlin 40
41 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
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