Investigator-Initiierte Studien Von der Idee bis zur Durchführung

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1 1 Investigator-Initiierte Studien Von der Idee bis zur Durchführung Klinische Studienzentrale (CSC) Martina Beckmann Gesundheitsmanager

2 2 Definition von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen Fehlen eines kommerziellen Sponsors = nicht-kommerzielle Prüfung (finanzieller Förderer) Ziel i. a. eine Verbesserung vorhandener Therapien und Behandlungskonzepte

3 Gesetzliche Rahmenbedingungen für IITs Arzneimittelgesetz Europäische Richtlinien (2001/20/EG und 2005/28/EG) zur verbindlichen Übernahme der GCP Guidelines in allen EU-Staaten. 3 Umsetzung in Deutschland: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-V) (Parallele Regelungen für Medizinprodukte im MPG)

4 4 Definition Sponsor-Investigator Eine Person, die sowohl die Rolle des Sponsors, als auch des Investigators innehat und damit die Verantwortung beider Rollen in sich vereint. ICH GCP E6, 1996

5 5 Definition Prüfarzt (Investigator) Eine Person, die für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einem Prüfzentrum verantwortlich ist. ICH GCP E6, 1996

6 6 Definition Sponsor Eine Person, eine Firma, eine Institution oder eine Organisation, die die Verantwortung für die Initiierung, das Management und/oder die Finanzierung einer klinischen Prüfung trägt. ICH GCP E6, 1996

7 Erstberatung 7 Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono- oder multizentrisch, ggfs. BfS (Antrag gestellt?) Vorerfahrungen mit Studien im Prüfzentrum, des Studienteams (eventuell GCP-Kurs) finanzielle Situation (wer ist finanzieller Förderer), Kostenkalkulation mögliche Kooperationen: Labor, Apotheke, Biostatistik interne Vereinbarungen Beantragung der Sponsorschaft (IIT)

8 Erstberatung 8 Hilfe beim Abschluss der Versicherung Patienteninformation (Inhalt) Erstellung eines CRF geplantes SAE-Management Hinweis auf Monitoring Antragstellung EK und BfArM Hilfe bei der Registrierung nach Art der Studie EudraCT Modul 1/2, DIMDI) und

9 Erstberatung 9 Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien (DRKS) zur Studienregistrierung Ausgabe von Formblättern Abschluss eines Sponsor-Prüfer-Vertrag bei IITs zusammen mit dem Referat für Forschung Absprache zu geplanten Folgeberatungen

10 Behördeneinreichung 10 AMG 40 (1) [ ] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des 42 Abs. 1 zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des 42 Abs. genehmigt hat.

11 Behördeneinreichung 11 AMG 42 (2) [ ] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologischtoxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließlich der Prüferinformation. Investigator Brochure = IB Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD Fachinformation = Summary of Product Characteristics = SmPC

12 Behördeneinreichung 12 Zuständige Behörden für Klinischen Prüfungen von Arzneimittelstudien Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Paul Ehrlich Institut (PEI) Zuständig für Sera, Impfstoffe, Gewebs- und Knochenmarkszubereitung Bundesamt für Strahlenschutz

13 Behördeneinreichung 13 Einzureichende Unterlagen (GCP-V 7 Abs.2) Antragsformular welches über das Internet im Dialog dem EudraCT erzeugt werden kann (Modul 1) Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein, soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist. Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem elektronischen Datenträger einzureichen.

14 Behördeneinreichung 14 Änderung der Homepage am European Clinical Trial Database (EudraCT) Erster Schritt ist die Beantragung einer EudraCT-Nr.

15 Behördeneinreichung 15

16 Behördeneinreichung 16

17 Behördeneinreichung 17

18 Behördeneinreichung 18

19 Behördeneinreichung 19 Meldeverfahren für die EudraCT Datenbank Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4 Beantragen eines Sicherheits-Codes Beantragen einer EudraCT- Studien-Nummer Ausfüllen des Clinical Trial Application Form Access to EudraCT Application Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new Clinical Trial Application Bearbeiten eines gespeicherten Clinical Trial Application Form Click here to load a saved Clinical Trial Application Namens des Beantragenden eine -Adresse zum Empfang des Codes - Name der Organisation des Antragstellers - Sitz/Adresse (Land, Stadt) der Organisation des Antragstellers - ggf. durch den Sponsor vergeb-ene Code-Nr. des Prüfplans - Name Antrag-steller - Adresse - Antragsteller, zum Versand der EudraCT-Nummer Ausfüllen möglich lokal - im xml-format - gespeicherte Clinical Trial Application Form kann aufgerufen und geändert werden Der Sicherheitscode wird umgehend an die angegebene -Adresse zuge-stellt. Der Code gilt für die Beantragung einer klinischen Prüfung und ist nur 24 Stunden gültig. Die EudraCT-Nummer wird per zugestellt. Dieses ist unbedingt aufzu-bewahren. Es muss elektronisch und papierbasiert den Antragsunterlagen beigelegt werden. Das Clinical Trial Application Form muss vor und während des Aus-füllens regelmäßig lokal gespeichert werden. Es kann dann zur weiteren Bearbeitung wieder geladen werden. Das Clinical Trial Application Form muss, sowohl im xml- wie auch im pdf-format auf CD- ROM gespeichert und eingereicht werden.

20 Behördeneinreichung 20

21 Behördeneinreichung 21 Unterlagen Ethikkommission (GCP-V 7 Abs. 2) Die gleichen Unterlagen wie bei der BOB. Zusätzlich jedoch nach GCP-V 7 Abs. 3 folgende Unterlagen: Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung, Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor oder Prüfer abhängiger Personen, Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung, Lebensläufe oder andere geeignete Qualifikations-nachweise der Prüfer Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten

22 Behördeneinreichung 22 Lebenslauf: Beruflicher Lebenslauf (1-2 Seiten) mit folgenden Angaben: Name, Dienstanschrift, derzeitige Tätigkeit, beruflicher Werdegang, Facharzt, Zusatz-qualifikationen, bereits durchgeführte Studien (Anzahl, Phasen der klinischen Prüfungen, Indikationsbereiche), Datum und Unterschrift

23 Behördeneinreichung 23 Angaben zur Eignung der Prüfstelle, insbesondere zur Angemessenheit der dort vorhandenen Mittel und Einrichtungen sowie des zur Durchführung der klinischen Prüfung zur Verfügung stehenden Personals und Erfahrungen in der Durchführung ähnlicher klinischer Prüfungen.

24 Behördeneinreichung 24 Angaben zum zur Verfügung stehenden Personal: Anzahl, Funktion und Qualifikation (Ausbildung, Erfahrung Klifo/ Schulung) der Mitarbeiter, Beschreibung der delegierten, prüfungsrelevanten Aufgaben Qualifikationsnachweis der Prüfstelle: Machbarkeitsbewertung durch Sponsor, sog. Pre-Study -Protokoll Schwerpunkte der Behandlung / Praxisausrichtung

25 Behördeneinreichung 25 Patientenzahl: die durchschnittlich (z.b. pro Jahr) in der zu prüfenden Indikation behandelt wird, und Patientenzahl, die in diese klinische Prüfung eingeschlossen werden soll; entsprechende Angaben zu parallel laufenden Studien (in diesem und anderen Indikationsbereichen). Infrastruktur: Darstellung der Einrichtung und Mittel / Geräte bezogen auf die klinische Prüfung; Verfügbarkeit und Erfahrung / Qualifizierung in der Notfallversorgung, Verfügbarkeit und Anbindung an die Notfallversorgung eines KH (z. B. bei Praxen)

26 Behördeneinreichung 26

27 Behördeneinreichung 27 Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt Referat Gesundheitswesen, Pharmazie Bereich 604.c - Pharmazie Ernst-Kamieth-Straße Halle/Saale Telefon Telefax pharmazie(at)lvwa.sachsen-anhalt.de Website: Dr. Bärbel zur Horst-Meyer baerbel.zurhorst-meyer(at)lvwa.sachsen-anhalt.de GMP-Inspektorin, GCP

28 Behördeneinreichung 28 Unter (Stand Mai 2011) ist das entsprechende Formular zu finden: Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung gemäß 67 Abs. 1 und 3 AMG und 12 Abs. 1-3 GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde

29 Registrierung 29 Die Registrierung der klinischen Prüfungen in einem Primären Register soll verhindern, dass negative Studienergebnisse nicht publiziert werden. Primäre Register sind von der WHO anerkannt und entsprechen bestimmten Qualitätskriterien. Es gibt drei von der WHO anerkannte primäre Studienregister : - Clinicaltrials.gov - Current Controlled Trial - Deutsches Register Klinische Studien Seit März EU Clinical Trials Register

30 Registrierung 30 Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine Universal Trial Number (UTN) UTN (Universal Trial Number) eindeutigen Identifikation Klinischer Prüfungen sollte vom Sponsor oder Prüfer (Investigator) auf Homepage der WHO bezogen werden ist Teil der Identifikationsnummer der Klinischen Prüfung wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden übermittelt sollte im Prüfplan aufgeführt werden UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID zu übermitteln ist, bei Registrierung der Klinischen Prüfung

31 Registrierung 31

32 Registrierung 32

33 Registrierung 33

34 Behördeneinreichung 34 GCP-V 10 (1) Nachträgliche Änderungen Änderungen einer von der zuständigen BOB genehmigten oder von der zuständigen EK zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind.

35 Behördeneinreichung 35 sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen, die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung wesentlich zu verändern, die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen oder bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu verändern

36 Behördeneinreichung 36 GCP-V 11 Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr (1) Unbeschadet des 10 treffen der Sponsor und der Prüfer unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können.

37 Behördeneinreichung 37 GCP-V 13 8 Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde [ ] innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der klinischen Prüfung. Wurde die klinische Prüfung [ ] abgebrochen oder unterbrochen, erfolgt die Unterrichtung innerhalb von 15 Tagen

38 Prüfplan 38 AMG 40 Absatz 4 Nr. 4 Die klinische Prüfung darf nur durchgeführt werden, wenn sie für die betroffene Person mit möglichst wenig Belastungen und anderen vorhersehbaren Risiken verbunden ist; sowohl der Belastungsgrad als auch die Risikoschwelle müssen im Prüfplan eigens definiert und vom Prüfer ständig überprüft werden.

39 Prüfplan 39 Definition Prüfplan ICH-GCP 1.44 A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents. Definition Prüfplan GCP-V 3 (2) Ist die Beschreibung der Zielsetzung, Planung, Methodik, statistischen Erwägungen und Organisation einer klinischen Prüfung.

40 Prüfplan 40 ICH-GCP: Abschnitt 6 widmet sich ausschließlich dem Prüfplan

41 Prüfplan Allgemeine Informationen 6.2. Hintergrundinformationen 6.3. Beschreibung der Zielkriterien und der Begründung für die Durchführung der klinischen Prüfungen 6.4. Studiendesign 6.5. Selections und Ausschlusskriterien für den Teilnehmer der Klinischen Prüfung

42 Prüfplan Intervention beim Teilnehmer der klinischen Prüfung 6.7 Wirksamkeitsparameter 6.8 Sicherheitsparameter 6.9 Statistik 6.10 Direkter Zugang zu den Source Data 6.11 Qualitätskontrolle und -sicherung 6.12 Ethische Aspekte

43 Prüfplan Datenmanagement und -speicherung 6.14 Finanzierung und Versicherung 6.15 Regelung zur Veröffentlichung 6.16 Supplements Da die Inhalte in ICH-GCP E6 knapp gehalten sind, Verweis auf ICH-GCP E3 Structure and Content of Clinical Study Reports.

44 Prüfplan 44 Grundlage zur Beurteilung der Qualität der klinischen Prüfung Ein- Ausschlusskriterien beachtet? Einverständniserklärung korrekt? Visitenplan eingehalten? Verabreichung der Prüfmedikation korrekt? Wie läuft die Patientenrekrutierung? Lagerung und Ausgabe der Prüfmedikation?

45 Prüfplan 45 Der Prüfplan soll inhaltlich so formuliert sein, dass durch seine Befolgung die zwei Grundsätze von ICH- GCP erfüllt werden: Das die Rechte, Sicherheit und das Wohlergehen der Studienteilnehmer geschützt sind. Die Daten glaubwürdig sind.

46 46 Patienteneinwilligung Informed Consent Form ICH-GCP : Geregelt von

47 47 Patienteneinwilligung Informed Consent Form Unter der Seite ev.de/ finden Sie einen Assistenten zur Erstellung einer Patienteneinwilligung. Hier sind Erläuterung und Standardsätze vorzufinden, welche das Erstellen einer PEW erleichtern. Vorlagen beim Arbeitskreis der medizinischen Ethikkommissionen ak-med-ethik-komm.de/arbeitsunterlagen /Formulare

48 Prüfmedikation 48 GCP V 3 (3) Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet [ ] werden.

49 Prüfmedikation 49 GCP V 4 (2) Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Herstellung und Prüfung des Prüfpräparates den Angaben des [...] eingereichten Dossiers zum Prüfpräparat entspricht und [...]. Bei Verwendung zugelassener Arzneimittel [ ] gelten die Anforderungen als erfüllt, soweit der Sponsor bis auf die Kennzeichnung keine weiteren Herstellungsvorgänge unternimmt.

50 Prüfmedikation 50 Rechtliche Grundlagen ICH-GCP 4.6 Prüfarzt ICH-GCP Dokumentation ICH-GCP Kontrolle bzgl. der PM 5 (1) GCP Kennzeichnung der Prüfmedikation

51 51 Prüfmedikation Bestandsaufnahme PM Ausgabe der Prüfmedikation Rücknahme vom Patienten Patienten Compliance Prüfzentrum zum Sponsor

52 52 Prüfmedikation ACHTUNG! Es kann mehr als ein Log geben am Zentrum: - Ausgabe-Log pro Patient - Ausgabe-Log für das Prüfzentrum - Ausgabe-Log für jede PM

53 53 Datenmanagement Hauptanforderungen nach ICH GCP: - Entwickeln und Validieren von Prüfbögen (CRFs) - Validierung des EDV-Systems - SOPs (für die Nutzung des EDV-Systems) -Audittrail - Zugangskontrolle - Backup der Daten - Verblindung sicherstellen secutrail: IBMI Prof. Bernarding

54 Pharmakovigilanz - Definitionen 54 Arzneimittelsicherheit = Pharmacovigilance griech. Pharmacon = Heilmittel, Gift, Zaubermittel lat. Vigilantia = Wachheit, Schlauheit Bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können.

55 Pharmakovigilanz - Definitionen 55 Da seltene Nebenwirkungen in Klinischen Prüfungen häufig nicht beobachtet werden, gilt auch für zugelassene Arzneimittel: Spontanmeldungen durch Angehörige der Heilberufe Periodic Safety Update Report (PSUR) Rote Hand Brief

56 Pharmakovigilanz - Definitionen 56 Beispiele für Marktrücknahmen September 2010: Marktrücknahme des Diabetes- Mittel Avandia (Rosiglitazon, GlaxoSmithKline) in Europa aufgrund eines erhöhten Herzinfarkt-Risikos. November 2007: Bayer stoppt weltweit den Verkauf des Arzneimiitels Trasylol (Aprotinin). Die Zwischenanalyse eine kanadischen Studie hatte ergeben, dass eine erhöhte 30-Tage-Sterblichkeit bei mit Aprotinin behandelten Patienten auftrat.

57 Pharmakovigilanz - Definitionen AMG Meldeverpflichtungen für zugelassene Arzneimittel GCP-V Klinische Prüfung Meldeverpflichtungen für Prüfer, Sponsor und Behörde

58 Pharmakovigilanz - Definitionen 58 Unerwünschtes Ereignis (UE), Adverse Event (AE) Jedes nachteilige (medizinische) Vorkommnis, das bei einem Patienten oder Teilnehmer einer klinischen Prüfung nach Verabreichen eines Arzneimittel, einer Behandlung auftritt. Ein ursächlicher Zusammenhang mit dieser Behandlung muss nicht gegeben sein.

59 Pharmakovigilanz - Definitionen 59 Dokumentation AEs (Line-Listing durch Prüfer) - Fortlaufende Nummer / Patient - Beginn / Ende / Anhaltend - Seriousness - Intensity - Therapie erforderlich? - Ausgang des AEs - Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation

60 Pharmakovigilanz - Definitionen 60 ggf. anormale Laborbefunde neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten Begleiterkrankungen Neue oder geänderte Begleitmedikation kann auf AEs hinweisen

61 Pharmakovigilanz - Definitionen 61 Schwerwiegende Unerwünschte Ereignis (SUE) / Serious Adverse Event (SAE) Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen: - Tödlich oder lebensbedrohend - Erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung

62 Pharmakovigilanz - Definitionen 62 - Führt zu einer bleibenden- oder schwerwiegenden Behinderung - Führt zur Invalidität - Führt zu kongenitaler Anomalie oder einem Geburtsfehler ist es als Serious zu bewerten

63 Pharmakovigilanz - Definitionen 63 Bewertung der Schweregrades / Intensity (Severity) - Mild - Moderate - Severe Merke Seriousness Severe Seriousness bewertet ob ein AE schwerwiegend ist Severe bewertet die Intensität eines AEs

64 Pharmakovigilanz - Definitionen 64 Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) / Adverse Drug Reaction (ADR) AMG 4 (13) Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen.

65 Pharmakovigilanz - Definitionen 65 GCP V 3 (7) Nebenwirkung ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von der Dosierung. Die Kausalität muss bewertet und der ursächliche Zusammenhang gegeben sein. Keine gesetzliche Vorgabe zur Definition von Kausalität

66 Pharmakovigilanz - Definitionen 66 Kausalitätsbewertung der WHO ( Certain Probable/likely Possible Unlikely Conditional/unclassified Unassesable/unclassifiable

67 Pharmakovigilanz - Definitionen 67 Kausilitätsbewertung wird durch den Prüfarzt und den Sponsor vorgenommen Wenn die Kausalität nicht gleich bewertet wird, so sind beide Einschätzungen zu berichten

68 Pharmakovigilanz - Definitionen 68 Bewertung der Expectedness Wird durch den Sponsor vorgenommen Adverse reactions should be considered as unexpected if the nature, seriousness, severity or outcome of the reaction(s) is not consistent with the reference information for the IMP.

69 Pharmakovigilanz - Definitionen 69 Reference document is as a general rule The investigator's brochure for a non authorised investigational medicinal product. Or the summary of product characteristics for an authorised medicinal product in the European Community, which is being used according to the terms and conditions of the marketing authorisation.

70 Pharmakovigilanz - Definitionen 70 Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) - Schwerwiegend -Unerwartet - Kausalzusammenhang Definition beachten! Ca. 80% der an das BfArM gemeldeten SUSARs entsprechen nicht der Definition!

71 Definitionen Zusammenfassung 71 Expectedness SAR SUSAR Causality Seriousness SAE AE

72 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 72 Prüfer - hat den Sponsor unverzüglich über das Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses, ausgenommen Ereignisse über die laut Prüfplan oder Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen schriftlichen Bericht zu übermitteln. - Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung unter Verwendung des Identifizierungscodes zu verblinden.

73 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 73 - Über unerwünschte Ereignisse und unerwartete klinisch-diagnostische Befunde, die im Prüfplan für die Bewertung der klinischen Prüfung als entscheidend bezeichnet sind, unterrichtet der Prüfer den Sponsor innerhalb der im Prüfplan angegebenen Fristen. - Im Fall des Todes einer betroffenen Person übermittelt der Prüfer der zuständigen Ethik- Kommission, bei multizentrischen Studien auch der beteiligten Ethik-Kommission, der zuständigen Bundesoberbehörde sowie dem Sponsor alle [ ] Informationen.

74 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 74 - Bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus einem gentechnisch veränderten Organismus oder einer Kombination von gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder solche enthalten, hat der Prüfer den Sponsor unverzüglich über Beobachtungen von in der Risikobewertung nicht vorgesehenen etwaigen schädlichen Auswirkungen auf die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu unterrichten.

75 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 75 Für sonstige nicht-schwerwiegende und nichtentscheidende AEs bestehen keine festen terminlichen Vorgaben für die Meldung vom Prüfer an den Sponsor. Meldefristen im Prüfplan festlegen

76 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 76 Der Sponsor hat alle ihm von den Prüfern mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (AE) ausführlich zu dokumentieren. Diese Aufzeichnungen werden der zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, auf Anforderung übermittelt.

77 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 77 Der Sponsor hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethik-Kommission, die zuständige Bundesoberbehörde, die Behörde [...]in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten.

78 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 78 Der Sponsor hat bei jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung, die zu einem Todesfall geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden [...] und innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln.

79 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 79 Meldung eines Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung an die Behörden muss immer entblindet erfolgen.

80 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 80 Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik- Kommission und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko- Bewertung des Prüfpräparates erfordert. Hierzu gehören insbesondere:

81 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang, 2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird, 3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die sich ereigneten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet hat, 4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.

82 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 82 Spezialfall Schwangerschaft - Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nicht ausreichend bedacht - Meldung orientiert sich an Eudralex, Volume 9a - Meldung über das Auftreten und den Ausgang der Schwangerschaft - Schwangerschaften gemäß AVB für klinische Studien nicht mit versichert - Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungsteilnehmer schwanger wird

83 Pharmakovigilanz Meldeverpflichtungen 83 Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan Führt meist zum Abbruch der Studie für die Studienteilnehmerin

84 84 Development Safety Update Report Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor jährlich einen Sicherheitsbericht über die klinische Studie erstellen Achtung! Früher Annual Safety Report (ASR) jetzt Development Safety Update Report (DSUR) Quelle ICH guideline E2F Note for guidance on development safety update reports (EMA/CHMP/ICH/309348/2008) ist im Internet unter: eu/docs/en_gb/document_library/scientific_ guideline/2010/09/wc pdf

85 85 Ergebnisbericht Verpflichtung zur Übermittlung von Ergebnisberichten klinischer Prüfungen gemäß 42 b AMG

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87 87 Quellen 1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen 2. Internet-Seiten des BfArM, DRKS, EMA, ZLG, 3. Webinar Änderung des AMG Auswirkungen auf Klinische Prüfungen durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr