Personalisierte Tumortherapie (incl. Tumormarker und Liquid Biopsy)

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1 Personalisierte Tumortherapie (incl. Tumormarker und Liquid Biopsy) W. Schmiegel / A. Baraniskin

2 Personalisierte Tumortherapie Key concept Therapieoptimierung durch individuell angepasste Therapie Biomarker helfen bei der Auswahl der Therapie Mutationsanalyse aus dem Blut ist möglich Präzise nicht invasive Therapieüberwachung Effektivere Tumortherapie weniger Nebenwirkungen Kostenersparnis

3 Krebserkrankungen Epidemiologie: Inzidenz JETZT In 20 Jahren Daten gelten für westeuropäische Länder und Nordamerika RKI, Bericht Krebs in Deutschland, 10. Ausgabe, 2015

4 Der Krebs Tsunami Bis 2030 Verdreifachung der Krebserkrankungen weltweit Zunahme um ca. 30% in Deutschland Krebs wird führende Todesursache Ältere besonders betroffen

5 Krebserkrankungen Häufigste Todesursache bei <65J

6 Krebserkrankungen Verbesserte Therapien Deutsches Ärzteblatt, 2016

7 Ineffiziente Behandlung durch unspezifische Zielstrukturen Das Risiko einer ineffizienten Behandlung ist am häufigsten bei onkologischen Patienten Ernst & Young, Personalized Medicine Coalition, Mai 2009; McKinsey Quaterly, Februar 2010

8 Kosten der Krebsmedizin In 1995 zahlten Patienten und die Versicherer $ 54,100 für 1 Jahr Leben unter Therapie. Eine Dekade später, in 2005, zahlten sie $ 139,100 für das gleiche. In 2013 zahlten sie $ 207,000. Howard et al. J Economics Perspectives 2015, Winter Vol 29, No.1, pp

9 Der Weg zur Individualisierten Therapie Charakteristika der Krebszellen Hanahan & Weinberg, Cell 144, 2011

10 Chin et al., Nature Medicine 2011; 364: Personalisierte Krebsmedizin Vom Marker zur Therapie

11 Tumormarker Definition: Alle nachweisbare Substanzen, die auf einen Tumor hinweisen oder zur Charakterisierung und Messung seiner Ausbreitung und Therapie Ansprechen beitragen können. von malignen Tumorzellen direkt gebildet Synthese wird in normalen Zellen durch den Tumor induziert Glykoproteine der Zelloberfläche indirekt gebildete Stoffwechselprodukte (Enzyme, Hormone) zytogenetische Veränderungen (insbes. bei Leukämien) zelluläre Marker RNA Moleküle DNA Methylierungsnachweise (Epigenetik)

12 Tumormarker Welche Fragestellungen kann ein Tumormarker beantworten? Diagnostischer Tumormarker => ermöglichen es, die Erkrankung eines Patienten innerhalb einer Gruppe von ähnlichen Krankheiten genau zu definieren Verlaufsmarker => korrelieren mit der Tumormasse und sind bei der Beurteilung des Therapieansprechens hilfreich Prädiktiver Tumormarker => ermöglichen Aussagen über das voraussichtliche Ansprechen auf eine bestimmte Therapie und erleichtern damit die Auswahl der individuell besten Behandlung Prognosemarker => erlauben Aussagen über die voraussichtlichen Heilungschancen und/oder den Krankheitsverlauf

13 Tumormarker Der perfekte Tumormarker: 1. Hohe Sensitivität: positiv auch bei geringem Tumorbefall 2. Hohe Spezifität: nie positiv, wenn kein Tumor vorliegt 3. Blutspiegel korreliert eng mit Ausmaß des Tumors Dazu wichtig: a) Einfach und reproduzierbar zu messen b) Preisgünstig c) Wird von den Krankenkassen übernommen

14 Tumormarker CEA (Carcinoembryonales Antigen) entdeckt von Gold und Freedman in 1965 Biologische Halbwertszeit: 2 8 Tage Maligne Erkrankungen: Kolorektale Karzinome, Oesophagus, Magen, Pankreas, Mamma, Bronchial (NSCLC), Uterus, Zervix und medulläres Schilddrüsenkarzinom, Karzinome des Kopf Hals Bereichs. Auch als Zweitmarker bei Leber und Gallenwegs, Prostata und Blasenkarzinom sowie beim Melanom. CEA kommt einem universellem Tumormarker nahe: fast 80% aller fortgeschrittenen Malignome zeigen erhöhte CEA Werte. Benigne Erkrankungen und Zustände: Rauchen, Leberzirrhose, akute Pankreatitis, Bronchitis, Lungenemphysem, Colit. ulcerosa. Postoperativ bleibt CEA durch entzündliche Veränderungen 2 4 Wochen erhöht.

15 Tumormarker CA 19 9 Kohlenhydrat Antigen, nachgewiesen von Koprowski in 1981 Biologische Halbwertszeit: 4 8 Tage Maligne Erkrankungen: Pankreas, Gallengangs und kolorektale Karzinome (in Kombination mit CEA) Benigne Erkrankungen und Zustände: Pankreatitis, Cholangitis, Ulcera, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa Bei Personen mit der Blutgruppenkonstellation Lewis a /b (3 7% der Bevo lkerung) exprimieren kein CA 19 9.

16 Tumormarker PSA (Prostataspezifisches Antigen) PSA von Wang et al. in 1979 entdeckt Biologische Halbwertszeit: 2 4 Tage Maligne Erkrankungen: Prostatakarzinom Empfehlung für die Krebsvorsorge bei Männern ab dem 50. Lebensjahr. Benigne Erkrankungen und Zustände: Prostataadenom (meist unter 10 μg/l), Prostatitis, diagnostische und therapeutische Manipulationen an der Prostata, Z.n. Fahrradfahren

17 Tumormarker CA 12 5 Biologische Halbwertszeit: 5 Tage erster Test von Bast et al in 1980 Maligne Erkrankungen: Ovarialkarzinom (in Kombination mit CA 72 4) Benigne Erkrankungen und Zustände: Schwangerschaft, Adnexitis, Peritonitis, Pankreatitis, Endometriose, Cholecystitis, Leber zirrhose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa ggf. Screening bei hereditärer Brust und Ovarialkrebsbelastung (BRCA1/2)

18 Tumormarker AFP (Alpha Fetoprotein) Biologische Halbwertszeit: 2 8 Tage Maligne Erkrankungen: Primäres Leberzellkarzinom (Beim Cholangiozell Karzinom und den meisten Lebermetastasen ist AFP normal) Bei chronischer Hepatitis und Leberzirrhose zur Früherkennung eines Leberzellkarzinoms. Keimzelltumoren Bei erhöhtem Risiko eines Keimzelltumors (Maldescensus testis, gesunder Zwilling eines betroffenen Patienten). AFP und b hcg immer parallel bestimmen. Benigne Erkrankungen und Zustände: Bei Hepatitis, Leberzirrhose sowie in der Schwangerschaft sind leichte AFP Erhöhungen bis 400 U/mL möglich.

19 Tumormarker Welche nicht-tumorerkrankungen können die Tumormarker erhöhen? Entzündliche Darmerkrankungen Leberzirrhose Gallengangsverschluss Niereninsuffizienz Falsch positive Erhöhungen, etwa durch eine Veränderung der Messmethode

20 Tumormarker Prädikative Biomarker Prädikative Marker dienen nicht der Diagnosestellung, sondern sagen das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie voraus Beispiele: RAS Mutation => Kolorektales Karzinom; Anti EGFR Therapie HER2 Amplifikation => Mamma CA und Adeno CA des Magens und Ösophagus; Anti HER2 Therapie Östrogen und Progesteron => Mamma CA, Uterus CA; Antihormonelle Therapie EGFR Mutation => Lungen CA; EGFR Inhibitoren ALK Mutation => Lungen CA; Crizotinib CD30 Expression => T Zell Lymphom; Anti CD30 Therapie BCR ABL=> CML, B ALL; Imatinib

21 Liquid profiling BEAMing Technologie KRAS NRAS Exon Mutation G12S G12R G12C G12D G12A G12V G13D A59T Q61L Q61H Q61H K117N K117N A146T A146V Exon Mutation G12S G12R G12C G12D G12A G12V G13R G13D G13V A59T Q61K Q61R Q61L Q61H Q61H K117N K117N A146T Die Konkordanz zwischen der RAS Mutationsanalyse mittels BEAMing aus ctdna und der gewebsbasierten Analyse (Goldstandard) liegt bei ca. 95% Hahn et al, ESMO 2015; Scott et al, ESMO 2015

22 Individuelle Krebstherapie Probleme Interläsionale Heterogenität Heterogenität Adenome Primärtumor Metastase Vakiani, JCO 2012

23 RAS Mutationen NCI, 2014

24 Zusatznutzen der Liquid Biopsy für den klinischen Einsatz Nicht invasiv Ergänzung zur gewebsbasierten Testung Abbild der inter und intratumoralen genetischen Heterogenität Therapiemonitoring (on/off) Durchführbar auch bei nicht darstellbaren und nicht zugänglichen Tumorläsionen Validiert an großen Kohorten Schnelle und standardisierte Ausführung

25 Personalisierte Krebstherapie Vision Onkologe Chirurg Pathologe Tumor Mutationsstatus zurück an Onkologen Molekulares Test-Center Mut X Signatur Y Positiv? JA Schnitte H&E Färbung Gewebe -proben DNA Extraktion und Mutations-Detektion Gezielte Therapie

26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!