Labor Dr. Gärtner Weingarten Juli 2004

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1 LaboReport 33 Labor Dr. Gärtner Weingarten Juli 2004 Beurteilung der Nierenfunktion mittels Cystatin C Das wichtigste Kriterium zur Beurteilung der Nierenfunktion ist die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Da die Inulin-Clearance als Goldstandard für die Bestimmung der GFR zu aufwendig ist, kommen für die Abschätzung der GFR in der täglichen Praxis alternative Parameter wie das Serum-Kreatinin und die Kreatinin-Clearance zum Einsatz. Obwohl diese relativ einfach und kostengünstig zu bestimmen sind, sind die Kreatinin-Clearance und das Serum- Kreatinin strenggenommen nur bei folgenden Fragestellungen indiziert: Bestimmung Kreatinin-Clearance (Normbereich ml/min/1,73 m 2 ): Nachweis einer leichten Einschränkung der GFR im Bereich von ml/min/1,73 m 2 (Kreatininblinder Bereich) Bestimmung Serum-Kreatinin (Normbereich < 1,2 mg/dl): Nachweis einer deutlichen Einschränkung der GFR auf < 50 ml/min/1,73 m 2 (= Verminderung der GFR um mindestens 50%) Verlaufsbeurteilung einer chronischen Niereninsuffizienz Darüberhinaus zeigen die Bestimmungen der Kreatinin-Clearance und des Serum-Kreatinins aufgrund biologischer und methodischer Einflüsse eine nur relativ geringe diagnostische Sensitivität und Spezifität (abelle 1). abelle 1: Ursachen hoher interindividueller Streuung und geringer diagnostischer Sensitivität des Serum-Kreatinins und der Kreatinin-Clearance (modifiziert nach homas, 1999): Vermehrte Aufnahme von Protein (gekochtes Fleisch) erhöht den Kreatininpool und die Kreatinin-Ausscheidung (Variationen bis zu 34% möglich). Patienten mit verminderter Muskelmasse (z. B. alte Menschen) haben eine niedrigere Kreatininbildung. Kreatinin wird tubulär sezerniert, insbesondere bei einer Abnahme der Kreatinin-Clearance auf ml/min/1,73 m 2. Die tubuläre Kreatinin-Sekretion führt zu überhöhten Clearance- Werten, die eine falsch-hohe GFR vortäuschen. Störung der Kreatinin-Bestimmung, insbesondere der Jaffé-Methode, durch Medikamente (ASS, Cephalosporine, Antiepileptika, Cimetidin u. a.) sowie durch Bilirubin. Fehler bei der Urinsammlung, insbesondere bei Kindern und alten Menschen (z. B. mangelnde Blasenentleerung). Nur langsame Normalisierung des Kreatinins nach einer Nierentransplantation.

2 Mit dem niedermolekularen Protein Cystatin C (MG 13 kd, Abb. 1) wurde ein neuer sensitiver endogener Serum-Marker zur Einschätzung der GFR gefunden, welcher sowohl gegenüber der Bestimmung des Serum-Kreatinins als auch gegenüber der Kreatinin- Clearance deutliche Vorteile besitzt (Newman et al. 1995, an et al. 2002). Cystatin C ist ein Cystein-Protease-Inhibitor und dient der intrazellulären Katabolisierung von Peptiden und Proteinen, die durch mikrobielle Infekte oder lysosomale Proteasen bei Zellzerfall entstanden sind sowie dem Katabolismus von Kollagen. In diesem Zusammenhang wirkt Cystatin C auch bei der Antigenpräsentation im Rahmen der Immunabwehr mit (Grubb 2002). Die Bildung von Cystatin C ist jedoch unabhängig von Entzündungen oder malignen Erkrankungen. Es lässt sich über den gesamten diagnostischen Bereich eine gute Korrelation zwischen dem reziproken Wert der Serum-Cystatin-C-Konzentration und der Inulin-Clearance nachweisen (abelle 2), so dass die GFR aus der Cystatin C-Konzentration berechnet werden kann. abelle 2: Cystatin C im Serum, GFR und Inulin-Clearance Die GFR wurde berechnet: GFR (berechnet) = CysC 1/0,75 Cystatin GFR (ml/min) Inulin-Clearance (ml/min) (mg/l) berechnet MW±s ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 7

3 Somit ermöglicht die Cystatin-Messung eine sensitive GFR-Bestimmung aus einer Serumprobe bei gleichzeitig verbesserter diagnostischer Sensitivität (Abb. 2), da bereits eine geringe Beeinträchtigung der GFR im Kreatinin-blinden Bereich angezeigt wird! Aufgrund einer hohen Serumstabilität des Cystatin C sowie einer sicheren Messmethodik (insbesondere bei der nephelometrischen Bestimmung) erlaubt bereits eine Einzelmessung eine gute Abschätzung der Nierenfunktion (Dharnidharka et al. 2002). Die Bestimmung von Cystatin C im Serum stellt gegenüber der Bestimmung der Kreatinin- Clearance oder des Serum-Kreatinins eine neue Alternative dar: Abb. 1: Aminosäurensequenz und schematische Struktur des humanen Cystatin C (aus Grubb, 2002) W G V P V 110 I A M A G Y L S 10 K V 60 I K S S P G K P P R L V G R N 100 S 1 G A Y F P M R F S C D V L C 50 A V D F D A A R R V G E E E V S V A 120 L 20 L E K D R A L F 40 K 90 A V G E Y N K A S N D R G L H 30 M S R 70 P Y H H D F C P K C D N P L N Abb. 2: Diagnostische Spezifität (%) und diagnostische Sensitivität (%) von Serum-Cystatin C (durchgezogene Kurve) und Serum-Kreatinin (gestrichelte Kurve) (aus Grubb, 2002) Diagnostische Sensivität (%) S-Cystatin C S-Kreatinin Diagnostische Spezifität (%)

4 Woraus ergibt sich die gute Korrelation des Serum-Cystatin C zur GFR? Freie glomeruläre Filtration ohne tubuläre Sekretion Cystatin C ist ein kleines Protein, das an kein anderes Protein bindet und fast ausschließlich durch glomeruläre Filtration mit anschließender tubulärer Rückresorption und renalem Abbau aus dem Kreislauf eliminiert wird. Deshalb wird die Cystatin C-Konzentration im Serum durch die GFR festgelegt und ist für diese ein guter Indikator. Bei Nierenversagen steigt Cystatin C um das 10fache seines Normbereiches an. Mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bzw. der GFR und der Kreatinin-Clearance im Alter steigen die Cystatin-C- Werte im Serum an (Finney et al. 1999). Kein Wiedereintritt in die Blutzirkulation und keine extrarenale Ausscheidung Bei Dysfunktion der proximalen Nierentubuli ist die tubuläre Absorption von kleinen Proteinen beeinträchtigt und Cystatin C wird daher mit dem Urin ausgeschieden. In diesem Fall wird die Cystatin C- Konzentration im Urin ein Maß für die ubulus- Dysfunktion. Stabile Produktionsrate und konstante Blutspiegel Das Cystatin C-Gen gehört zur Gruppe der sogenannten housekeeping-gene, die in allen kernhaltigen Zellen mit konstanter Rate exprimiert werden. Kinder weisen bereits ab dem 1. Lebensjahr Cystatin C-Spiegel von Erwachsenen auf. Cystatin C wird nicht durch eine Akute-Phase- Reaktion beeinflusst. Kaum Beeinflussung durch Ernährung oder Medikamente Cystatin C-Werte im Serum sind im Gegensatz zu Kreatinin-Werten weitgehend unabhängig von Muskelmasse, Nahrung, Geschlecht und Medikamenten. Ausnahme: herapie mit Glukokortikoiden erhöht durch Syntheseinduktion die Cystatin-Werte im Serum, Cyclosporin A-Behandlung führt zu erniedrigten Werten (Galteau et al. 2001)! Wann sollte die Serum-Messung von Cystatin C einer Bestimmung der Kreatinin-Clearance oder von Kreatinin vorgezogen werden? 1. Zur Abschätzung der GFR bei Personen mit reduzierter Muskelmasse und/oder hohem Flüssigkeitsverlust (ältere Patienten; Exsikkose): Bei verminderter Muskelmasse (vermindertes Serum-Kreatinin) und bei Exsikkose (verminderte Perfusion der Nephrone) falsch niedrige Kreatinin-Clearance mit fehlender Korrelation zur GFR. Cystatin C im Serum weist auch in diesen Fällen eine gute Korrelation zur GFR auf (homas 1999). 2. Zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz bei Kindern: Keine Abhängigkeit der Werte von Muskelmasse und Körpergröße. Altersunabhängige Werte bei Kindern > 1 Jahr (in den ersten Wochen nach der Geburt nimmt Cystatin C schnell ab, nach 1 Jahr werden Erwachsenenwerte erreicht). Keine Urinsammlung nötig Verbesserte Sensitivität: erhöhte Cystatin C- Werte bereits bei geringer Einschränkung der GFR; d.h. bei moderater Einschränkung der GFR wird eine weitere Abnahme durch einen deutlicheren Anstieg des Cystatin C als von Serum- Kreatinin angezeigt. 3. Zur Verlaufskontrolle der GFR nach Nierentransplantation: Cystatin C verbessert die Diskriminierung zwischen guter und eingeschränkter ransplantat-funktion (Plebani et al. 1998; Christensson 2003). Erwartete Werte bei stabilen ransplantierten: 1, mg/l. Der Abfall der Cystatin C-Konzentration in den ersten postoperativen agen ist stärker als beim Kreatinin. Basiswerte des Cystatin C werden bei komplikationslosem Verlauf bereits 6 age nach Operation erreicht. Die relative, intraindividuelle Schwankung der Cystatin C-Konzentration bei ransplantierten ist bei komplikationslosem Verlauf unter 20%.

5 4. Zur Verlaufskontrolle der GFR vor und nach Chemotherapie sowie zur Dosisanpassung von Medikamenten mit renaler Ausscheidung (z.b.: Digoxin, Aminoglykoside, Lithium): Zur Beurteilung eines frühen Nierenversagens unter Chemotherapie besitzt Cystatin C eine höhere Sensitivität als Serum-Kreatinin, so dass eine rechtzeitige Dosisanpassung des Chemotherapeutikums an die GFR ermöglicht wird (Stabuc et al. 2000: Cystatin C > 1,33 mg/l entspricht mit 87% Sensitivität und 100% Spezifität einer Einschränkung der Kreatinin-Clearance < 78 ml/min/1,73 m 2 ). Die Dosisanpassung potentiell toxischer, renal ausgeschiedener Medikamente sollte insbesondere bei älteren Patienten spätestens ab einer Reduktion der GFR um 30 40% erfolgen. Die mit zunehmenden Alter (ab 60 Jahre) abnehmende GFR bzw. Kreatinin-Clearance zeigt sich auch in einem parallelen Anstieg des Cystatin C. Die alleinige Serum-Kreatinin-Bestimmung ist zu insensitiv. Cystatin C > 1,4 mg/l zeigt mit 90% Sensitivität eine Abnahme der Kreatinin- Clearance < 84 ml/min/1,73 m 2 an (Price and Finney 2000). Finney et al. (1999) haben bei scheinbar gesunden älteren Personen folgende Cystatin-C-Werte ermittelt: 5. Zum Nachweis einer Nephropathie bei Leberzirrhose: Patienten mit Zirrhose und Aszites im Stadium Child B und C zeigen häufig trotz reduzierter GFR noch ein normales Serum-Kreatinin, die diagnostische Sensitivität zum Nachweis einer eingeschränkten GFR beträgt für das Serum- Kreatinin nur 29%. Demgegenüber besitzt die Cystatin C-Bestimmung in diesem Patientenkollektiv eine diagnostische Sensitivität von 86% (Woitas et al. 2000). Normbereich Erwachsene und Kinder > 1 Jahr: 0, mg/l Material: 0,3 ml Serum Haltbarkeit: mind. 2 age bei Raumtemperatur, mind. 1 Woche bei 4 C (Price and Finney 2000) Erwachsene Jahre: Erwachsene > 80 Jahre: 0,93 2,68 mg/l 1,07 3,35 mg/l

6 Literatur (1) Serum cystatin C measured by automated immunoassay: a more sensitive marker of changes in GFR than serum Kreatinine. Newman DJ, hakkar H, Edwards RG et al. (1995) Kidney Int, 47, (2) Clinical usefulness of cystatin C for the estimation of glomerular filtration rate in type 1 diabetes: reproducibility and accuracy compared with standard measures and iohexol clearance. an DC, Lewis AV, James J, Altmann P, aylor RP, Levy JC (2002) Diabetes Care, Nov (3) Beurteilung der Nierenfunktion: Bedeutung von Cystatin C. homas L (1999) Views + Reviews. Aktuelle Labor-Information DADE-BEHRING, H-Books GmbH Frankfurt (4) Cystatin C als Marker für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Grubb A (2002) DAKO- Informationsbroschüre (5) Serum cystatin C is superior to serum Kreatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens C (2002) American Journal of Kidney Diseases, 40, (6) Determination of serum cystatin C: biological variation and reference values. Galteau MM, Guyon M, Gueguen R, Siest G (2001) Clin Chem Lab Med, 39, (7) Is serum cystatin C a sensitive marker of glomerular filtration rate? A preliminary study on renal transplant patients. Plebani M, Dall Amico R, Mussap M et al. (1998) Ren Fail, 20, (8) Serum cystatin C is a more sensitive and more accurate marker of glomerular filtration rate than enzymatic measurement of Kreatinine in renal transplantation. Christensson A, Ekberg J, Grubb A, Ekberg H, Lindstrom V, Lilja B (2003) Nephron Physiol, 94, (9) Improved prediction of decreased Kreatinine clearance by serum cystatin C: use in cancer patients before and during chemotherapy. Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej E (2000) Clinical Chemistry, 46, (10) Developments in the assessment of glomerular filtration rate. Price CP, Finney H (2000) Clinica Chimica Acta, 297, (11) Plasma cystatin C determinations in a healthy elderly population. Finney H, Bates CJ, Price CP (1999) Archives of Gerontology and Geriatrics, 29, (12) Correlation of serum concentrations of cystatin C and Kreatinine to inulin clearance in liver cirrhosis. Woitas P, Stoffel-Wagner B, Flommersfeld S et al. (2000) Clinical Chemistry, 46, Dr. med. Diethard Müller Facharzt für Laboratoriumsmedizin elefon (07 51) Dr. med. Katrin Burkhardt elefon (07 51) Labor Dr. Gärtner Hoyerstraße Weingarten elefon (0751) elefax (0751)