UPDATE DIFFERENZIALDIAGNOSE UND THERAPIE VON TREMOR-SYNDROMEN

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1 Österreichische Post AG info.mail Entgelt bezahlt Retouren an Postfach 555, 1008 Wien 1/2013 a k t u e l l Informationen zu Morbus Parkinson und extrapyramidalen Bewegungsstörungen Newsletter der Österreichischen Parkinson Gesellschaft S UPDATE DIFFERENZIALDIAGNOSE UND THERAPIE VON TREMOR-SYNDROMEN Petra SCHWINGENSCHUH, Petra KATSCHNIG-WINTER, Mariella KÖGL-WALLNER, Karoline WENZEL Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz ehr geehrte Frau Kollegin, Sehr geehrter Herr Kollege! Editorial Der Tremor ist die häufigste Bewegungsstörung; in der Bruneck-Studie waren z.b. 14,5% aller über 50-jährigen Personen aus der Allgemeinbevölkerung davon betroffen. Trotzdem bereitet die Diagnose aufgrund der phänomenologischen und ätiologischen Heterogenität von Tremor-Syndromen häufig Schwierigkeiten. Die strukturelle Bildgebung kann lediglich zur Diagnose seltener läsionell bedingter Tremor- Formen wie dem Holmes-Tremor beitragen. Das Dopamintransporter-Imaging kann zwischen Tremor bei degenerativen Parkinson-Syndromen und Tremor-Syndromen ohne dopaminerge Degeneration beitragen, letztere aber nicht differenzieren. Grundlage der Diagnostik bleiben die gewissenhafte Anamnese, vor allem betreffend potenzielle Auslöser und Verlauf sowie die sorgfältige klinische Untersuchung. Neuere Untersuchungen zeigen, dass der dystone Tremor relativ häufig ist und nicht selten als Morbus Parkinson oder Essentieller Tremor fehldiagnostiziert wird. Die Abgrenzung zwischen dystonem und essentiellem Tremor bleibt vorerst jedoch kontrovers. Rezenten Studien nach könnten sorgfältige klinische und neurophysiologische Untersuchung bzw. Testbatterien zu einer besseren Abgrenzung der verschiedenen Tremor-Formen und zu einer zuverlässigeren Diagnose des psychogenen Tremors führen. Das therapeutische Ansprechen der meisten Tremor-Formen auf die verfügbaren medikamentösen Therapien ist variabel. Der klinische Bedarf an neuen, wirksamen und gut verträglichen Tremor-Medikamenten ist hoch. Die tiefe Hirnstimulation des Nucleus ventralis intermedius thalami ist eine Option bei verschiedenen therapierefraktären Tremor-Formen. Ob alternative Zielgebiete oder andere chirurgische Verfahren zu besseren Ergebnissen führen könnten, wird gegenwärtig untersucht. Das Autorinnenteam um Frau Doz. Petra Schwingenschuh von der Neurologischen Universitätsklinik in Graz bietet im Beitrag für das vorliegende P-aktuell einen ausgezeichneten Überblick über aktuelle Entwicklungen in der Erforschung von Tremor-Syndromen. Wir danken den Autorinnen herzlich für den interessanten Review und wünschen unseren LeserInnen viel Vergnügen bei der Lektüre! Als Herausgeber sind wir wie immer dankbar für Anregungen und Kritik. Walter PIRKER Sylvia BOESCH Präoperativ Postoperativ, Stimulation on Effekt der tiefen Hirnstimulation im Thalamus (VIM) auf den Essentiellen Tremor. W. PIRKER, Univ.-Klinik für Neurologie, Wien

2 Einleitung»Zittern«ist ein häufiges Symptom und wurde sehr früh erstbeschrieben (Book of Psalms, Psalm 99). Im 2. Jahrhundert nach Christus unterschied schon Galen einen Ruhetremor von einem Tremor bei Willkürbewegungen publizierte Gowers verschiedene Tremormuster bei unterschiedlichen neurologischen Erkrankungen. 1 Die Konsensuskriterien der Movement Disorder Society von 1998 wurden zum wichtigen Meilenstein in der Vereinheitlichung vieler kontroversieller Betrachtungsweisen. 2,3 Als Tremor wird eine rhythmische, unwillkürliche Oszillation eines Körperteils bezeichnet. Tremor kann auf verschiedene Weisen klassifiziert werden, wobei die Klassifikation nach dem klinischen Erscheinungsbild der Goldstandard bleibt. Im Konsensusstatement der Movement Disorder Society wurde versucht, eine einheitliche Terminologie zu finden. 2 Möglichkeiten der klinischen Klassifikation sind die Beschreibung des betroffenen Körperteils und die Bedingung, unter welcher der Tremor auftritt. Ruhetremor entsteht in einem nicht willkürlich bewegten Körperteil. Durch Stress oder Bewegung anderer Körperteile kann Ruhetremor verstärkt werden. Aktionstremor entsteht bei willkürlicher Muskelaktivität und inkludiert Haltetremor und Bewegungstremor (kinetischen Tremor). Haltetremor ist Zittern eines gegen die Schwerkraft gehaltenen Körperteils, positions-spezifisch bedeutet Auftreten des Tremors in besonderer Position. Einfacher kinetischer Tremor tritt bei nicht-zielgerichteten Bewegungen mit gleichbleibender Amplitude auf. Intentionstremor zeigt eine Vergrößerung der Amplitude bei zielgerichteter Bewegung.»Aufgabenspezifischer«Tremor entsteht bei spezifischen Aktivitäten, dazu gehört z.b. der primäre Schreibtremor. Isometrischer Tremor entsteht durch isometrische Muskelkontraktion. 2 Die Phänomenologie von Tremor kann im Rahmen von Syndromen beschrieben werden wie z.b. physiologischer Tremor, essentieller Tremor, dystoner Tremor oder Tremor bei Parkinsonsyndromen. Auch sekundäre oder symptomatische Tremores fallen in diese Klassifikation wie andere neurologische Erkrankungen, Läsionen des zentralen Nervensystems oder medikamentös-/ toxisch-induzierte Varianten. Tremor kann als niedrig- (<4 Hz), mittel- (4-7 Hz) oder hochfrequent (>7Hz) klassifiziert werden. 2 Zur standardisierten Messung von Tremor existieren verschiedene Bewertungsskalen. 3 Die 1993 publizierte Fahn-Tolosa-Marin (FTM)-Skala wurde 2007 auch für den essentiellen Tremor (ET) validiert. Seither wurden weitere Skalen für ET (z.b. TETRAS), Spiralen zeichnen, u.a. entwickelt. Die»Unified Parkinson s Disease Rating Scale«(UPDRS) beinhaltet eine Bewertung des Tremors beim Morbus Parkinson, jedoch auch bei der neuen MDS-UPDRS nur in limitierter Form. 3 Elektrophysiologisch kann Tremor mittels Oberflächen-EMG und Akzelerometrie erfasst, digital aufgezeichnet und bezüglich Frequenz, Amplitude und Auswirkung der Gewichtsbelastung analysiert werden. 1 Wie schwierig trotzdem die Thematik Tremor hinsichtlich Beschreibung der Phänomenologie, und Ätiologie bei zunehmender Entdeckung genetischer Ursachen ist, zeigt die in den letzten Jahren aufgekommene heftige Diskussion unter den Experten. Klinische Falschklassifikationen von pathologisch verifizierten Erkrankungen sowie neue epidemiologische und genetische Erkenntnisse machen eine Neubewertung der Tremorklassifikationen dringend notwendig. 4 In dieser Übersichtsarbeit fassen wir Epidemiologie, Pathophysiologie, Klassifikation und Therapiemöglichkeiten einiger wichtiger Tremorformen zusammen. Physiologischer Tremor Der physiologische Tremor kommt bei allen Gesunden vor und beschreibt die mechanische Schwingungsfähigkeit eines Körperteils im Raum, ohne dass es zu störenden Amplituden kommt. Er kann durch aktives Vorhalten der Extremitäten verstärkt werden, ist kaum oder gar nicht sichtbar, aber in der Tremoranalyse messbar. An den Händen lässt sich ein feinschlägiger, hochfrequenter (8-12 Hz) Tremor mit Frequenzreduktion unter Gewichtsbelastung mittels Akzelerometrie nachweisen. Im höheren Alter nimmt die Tremor-Frequenz ab. Der physiologische Tremor entsteht durch eine Interaktion verschiedener Mechanismen: Mechanische Faktoren, Charakteristika von Motoneuronenaktivitäten (zufällige Impulsabgabe im Rahmen der Aufrechterhaltung des Ruhetonus der Muskulatur), Muskelfiltereigenschaften, Modulation des Dehnungsreflex, zentral generierte Oszillationen durch olivozerebellothalamokortikale Bahnen. Pharmakologische Einflüsse, Stress, Müdigkeit oder Temperatur können die Amplitude des physiologischen Tremors beeinflussen. 1,5 Verstärkter physiologischer Tremor hat die gleiche Frequenz wie physiologischer Tremor (8-12 Hz) und ist bilateral symmetrisch. Pathophysiologisch ist er durch eine stärkere Tendenz zu Synchronisation der Motoneuronen-Entladungen charakterisiert. 6 Durch emo- 2 P A K T U E L L 1 /

3 tionale Faktoren entsteht verstärkte sympathomimetische Aktivität, wodurch periphere Beta-Adrenorezeptoren stimuliert werden. Eine ähnliche Wirkung haben physische Überanstrengung oder endokrine Störungen, welche ebenfalls zu sympathischer Überaktivität führen. Eine Reihe von Beta-Adrenorezeptor-stimulierenden Medikamenten wie Bronchodilatatoren, Theophyllin, Koffein oder trizyklische Antidepressiva, Lithium und Valproinsäure können gesteigerten physiologischen Tremor hervorrufen. Drogen-, Medikamenten- und Alkoholentzug provozieren ebenfalls Tremor. 1 Die Abklärung sollte genaue Medikamen- ten- und Substanzen-Anamnese, neurologische und internistische Untersuchung, Labortests (Leber-, Nieren-, Schilddrüsenwerte, Elektrolyte, ev. Coeruloplasmin, Kupfer im 24h-Harn) und eventuell eine entsprechende Bildgebung oder Lumbalpunktion beinhalten. Wenn behandlungsbedürftig, kann mit Betablockern (z.b. Propranolol, mg/d) oder nicht-medikamentösen Therapien symptomatisch behandelt werden. Bei Hyperthyreose haben sich folgende Betablocker als wirksam gezeigt: Atenolol 200 mg/d, Metoprolol 200 mg/d, Acebutolol 400 mg/d, Oxprenolol 160 mg/d, Nadolol 80 mg/d und Timolol 20 mg/d. 7 Medikamentös/Toxisch induzierter Tremor Tabelle 1 Tremorinduzierende Substanzen (modifiziert nach 8 ) Antiarrhythmika Antibiotika, Virostatika, Antimykotika Antidepressiva, Phasenprophylaktika Antiepileptika Bronchodilatatoren Chemotherapeutika Drogen Antiemetika Hormone Immunosuppressiva Methylxanthin Neuroleptika, Dopamin- Speicherentleerer Bewegungstremor oder Haltetremor Amiodaron, Mexiletin, Procainamid Amitriptylin, Lithium, SSRIs Valproinsäure Salbutamol, Salmeterol Tamoxifen, Cytarabin, Ifosfamid Kokain, Ethanol, MDMA, Nikotin Metoclopramid, Cimetidin Thyroxin, Calcitonin, Medroxyprogesteron Tacrolimus, Cyclosporin, Interferon-alfa Theophyllin, Koffein Haloperidol, Thioridazin, Cinnarizin, Reserpin, Tetrabenazine Viele Substanzen produzieren verstärkten physiologischen Tremor, jedoch gibt es auch andere Tremortypen. Bei zunehmender Polypharmazie ist der medikamentös-induzierte Tremor eine wichtige Differentialdiagnose zu anderen Erkrankungen, sodass eine genaue Anamnese und Kenntnis der auslösenden Substanzen wichtig sind. Der zeitliche Bezug zu Einnahmebeginn oder Dosisänderung sollte beachtet werden, andere Erkrankungen, welche mit einem Tremor einhergehen können, sollten ausgeschlossen werden (Hy- Intentionstremor Vidarabin Lithium Salbutamol, Salmeterol Cytarabin, Ifosfamid Ethanol Epinephrin Tacrolimus, Cyclosporin Ruhetremor Cotrimoxazol, Amphotericin B SSRIs, Lithium Valproinsäure Thalidomid Kokain, Ethanol, MDMA, MPTP Metoclopramid Medroxyprogesteron Haloperidol, Thioridazin, Cinnarizin, Reserpin, Tetrabenazine MDMA = 3,4-methylendioxymethamphetamin (Ecstasy); MPTP = 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin; SSRIs = Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren P A K T U E L L 1 /

4 perthyreose, Hypoglykämie etc.). Alter, Organschädigungen und Polypharmazie stellen einen Risikofaktor dar. Auf die wichtigsten Substanzen wird in Folge kurz näher eingegangen (siehe auch Tabelle 1): Antiarrhythmika: Amiodaron kann bei einem Drittel der Behandelten einen 6-10 Hz Halte- und Intentionstremor auslösen. Auftreten ist dosisabhängig, rasches Sistieren nach Dosisreduktion oder Absetzen ist typisch, der Mechanismus ist unklar. Da Amiodaron auch Hyper-und Hypothyreose auslösen kann, ist es wichtig die Schilddrüsenparameter zu überprüfen. Procainamid und Mexiletin sind andere mit Tremor assoziierte Antiarrhythmika. 1,8,9 Beta-2-Mimetika: bewirken gesteigerten physiologischen Tremor, betreffend Hände, Kopf, Lippen oder Stimme. Eine Toleranz gegenüber dem Tremor induzierenden Effekt entwickelt sich häufig nach einigen Wochen. 1,8,9 Antidepressiva: allen voran trizyklische Antidepressiva, gefolgt von Serotoninwiederaufnahmehemmern und Moclobemid können Tremor verursachen. Lithium kann bei ca. 1/3 der PatientInnen Haltetremor mit oder ohne Ruheund Bewegungskomponente hervorrufen, manchmal sind Kopf und Stimme betroffen. Auch komplexe zerebellär anmutende Tremorformen und Parkinsonsymptomatik können auftreten. Dosisreduktion führt zu einer Verbesserung, ebenso wie Propranolol oder Primidon. Lithiuminduzierter Tremor kann durch Kombination mit Antidepressiva oder Antipsychotika verstärkt werden. 1,8,9 Antiepileptika: 17% der mit Valproinsäure Behandelten entwickeln einen Haltetremor der Hände, eventuell mit geringerer Ruhe- oder Bewegungskomponente, auch der Kopf kann betroffen sein. Der Tremor kann erst Monate nach Therapiebeginn auftreten und sich langsam verschlechtern. Propranolol ( mg/d) oder Azetazolamid ( mg/d) können helfen. 1,8,9 Immunsuppressiva: Cyclosporin A kann dosisabhängig einen leichten Aktionstremor, seltener einen Intentionstremor, hervorrufen. Dieser kann manchmal durch Magnesiumsubstitution gebessert werden. Tacrolimus verursacht noch häufiger einen ähnlichen Tremor. 8,9 Alkohol: Am häufigsten ist bei Alkoholentzug ein 8-12 Hz Haltetremor der Hände, in schweren Fällen kann Tremor auch generalisiert auftreten. Am ehesten handelt es sich um einen verstärkten physiologischen Tremor, der jedoch auch Jahre danach noch persistieren kann, was auf eine strukturelle (zerebelläre) Schädigung hinweist. Ein 3Hz-Tremor der Beine weist auf eine Schädigung des anterioren Kleinhirns hin. Propranolol und Benzodiazepine können entzugsinduzierten Tremor bessern. 1,8,9 Essentieller Tremor Der klassische essentielle Tremor (ET) ist eine oft langsam, manchmal aber auch rasch progrediente Erkrankung mit vorwiegendem Halte- und Bewegungstremor der oberen Extremitäten. Eine rezente Übersichtsarbeit berichtet eine Prävalenz von 0,9 % über alle Altersgruppen und eine Prävalenz von 4,6 % bei den über 65-Jährigen. Der Krankheitsbeginn kann jederzeit zwischen Kindheit und Senium liegen, einige Autoren fanden zwei Inzidenzgipfel in der 2. bzw. 6. Dekade. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 40 Jahren, wobei Alter ein klarer Risikofaktor ist. PatientInnen mit positiver Familienanamnese zeigen meist ein früheres Erkrankungsalter, die klinischen Symptome sind bei sporadischem und familiärem ET ident. 50 % 80% haben eine autososomal-dominant anmutende positive Familienanamnese. 10 Genom-weite Linkage- Analysen ergaben drei Suszeptibilitätsloci ETM 1 (Chromosom 3q13), ETM 2(Chromosom 2p) und ETM3 (Chromosom 6p23), dennoch konnte bisher keine kausale Mutation innerhalb dieser Loci gefunden werden. 11 Eine erste Genomweite Assoziationsstudie erbrachte zwei Single-Nukleotid- Polymorphismen (rs und rs ) im LINGO1-Gen auf Chromosom 15q24.3 als möglichen Risikolokus. 12 In weiteren Studien konnten andere mit erhöhtem ET- Risiko assoziierte Polymorphismen gefunden werden Es folgten vier positive und drei negative Replikationsstudien. 13,11,15 ET ist ein zentral generierter Tremor, die exakte Pathophysiologie ist unklar. Funktionelle Bildgebungsstudien zeigten eine bilaterale Hyperaktivität von Kleinhirn, Nucleus dentatus und Nucleus ruber, die Einnahme von Alkohol kann diese Überaktivität im Kleinhirn reduzieren. 16 Eine EMG-Magnetoenzephalographie-Kohärenzanalyse fand eine oszillatorische Aktivität im ipsilateralen Zerebellum, kontralateralen Thalamus und sensomotorischen Kortex. 17 Dies stimmt mit der klinischen Erfahrung überein, dass ET auf der Seite einer akut aufgetretenen Hemiparese bzw. ipsilateral zu einer akuten zerebellären Läsion 18 sistiert. Weiters kann eine entsprechende Läsion im Thalamus ET beenden. 19 Rhythmische neuronale Entladungen im Nucleus ventralis intermedius des Thalamus (VIM) korrelieren mit der Tremorfrequenz. 20 Über die letzten Jahre wurde VIM zum Standardziel für die tiefe 4 P A K T U E L L 1 /

5 Hirnstimulation (DBS) bei ET. Es besteht kein dopaminerges Defizit bzw. keine Reduktion der Dopamintransporteraktivität im Bereich des Striatums. 21 Einzelne jüngere Arbeiten lieferten Hinweise für eine Reduktion GABA-erger Rezeptoren im Nucleus dentatus, direkt proportional zur Krankheitsdauer. 22 Histopathologisch wurden einerseits zerebelläre Veränderungen (Reduktion der Purkinje-Zellen, verstärkte Bergmann-Zell-Gliose, erhöhte Anzahl an Torpedos), andererseits Lewy-Bodies im Locus coeruleus gefunden. 23 Andere Arbeitsgruppen fanden diesbezüglich jedoch keine Unterschiede zwischen ET und Kontrollpersonen. 24,25 Aufgrund der kontroversen Ergebnisse scheint es derzeit nicht gerechtfertigt, einen degenerativen Prozess im Kleinhirn als pathophysiologische Grundlage des ET anzunehmen. Für die Diagnosestellung eines ET sind folgende Kriterien gefordert: 2 (1) bilateraler, meist symmetrischer Tremor unter Halte- und Bewegungsbedingungen; (2) der übrige neurologische Befund ist regelrecht; (3) ein zusätzlicher oder isolierter Kopftremor kann vorkommen, jedoch ohne Hinweise auf eine kraniozervikale Dystonie. Unterstützend für die Diagnose sind langer Verlauf, positive Familienanamnese und Besserung der Tremorstärke nach Alkoholgenuss. Folgende Ausschlusskriterien müssen beachtet werden: Ausschluss anderer neurologischer Erkrankungen, speziell der Dystonie; Ausschluss bekannter Ursachen eines verstärkten physiologischen Tremors, einschließlich tremorogener Medikamente oder eines Entzugssyndroms; Hinweise für psychogenen Tremor; primärer orthostatischer Tremor; plötzlicher Beginn oder schrittweise Verschlechterung; isolierter positions- oder aufgabenspezifischer Tremor; isolierter Zungen-, Kinn- oder Beintremor. Obwohl Haltetremor in der Regel im Vordergrund steht, haben ca. 50% auch einen Bewegungstremor mit teilweise schwerer Behinderung, ca. 15% haben auch einen Ruhetremor. 50 bis 70% der Betroffenen stellen eine Tremorreduktion nach Alkoholeinnahme fest, wobei anamnestisch erhobene subjektive Besserung auf Alkohol nicht pathognomonisch für ET zu sein scheint. 26 Die Tremorfrequenz liegt typischerweise zwischen 8-12Hz und ist indirekt proportional zum Alter. Der Tremor betrifft verschiedene Körperregionen unterschiedlich häufig: Hände 94%, Kurzfachinformation Bezeichnung des Arzneimittels: Tetmodis 25 mg Tabletten Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Tablette enthält 25 mg Tetrabenazin. Jede Tablette enthält 60,8 mg Lactose. Liste der sonstigen Bestandteile: Vorverkleisterte Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Talkum, Eisenoxid gelb (E172), Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: Tetmodis ist für die Behandlung hyperkinetischer Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington angezeigt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Tetrabenazin kann die Wirkung von Reserpin hemmen. Deshalb dürfen diese Substanzen nicht gleichzeitig eingenommen werden. Anwendung von Monoaminoxidasehemmern Vorliegen eines hypokinetisch-rigiden Syndroms (Parkinsonismus) Depression Stillzeit Phäochromozytom Prolaktin-abhängige Tumoren, z.b. Hypophysen- oder Mammatumoren Nebenwirkungen: Depression, Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit; Benommenheit (bei höheren Dosierungen), Parkinson-ähnliches Syndrom (bei höheren Dosierungen), Bewusstseinsstörungen, Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS); Hypotonie; Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation; schwere extrapyramidale Symptome einschließlich Muskelrigidität, autonome Dysfunktion, Schädigung der Skelettmuskulatur; Hyperthermie; Desorientiertheit, Nervosität; Ataxie, Akathisie, Dystonie, Schwindel, Amnesie; Bradykardie, epigastrische Schmerzen, Mundtrockenheit. Inhaber der Zulassung: Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, 3002 Purkersdorf, Österreich Abgabe: rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für das Nervensystem. ATC-Code: N07XX06. Stand der Information: Juni Weitere Angaben zu Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen, Nebenwirkungen, Überdosierung, pharmakologische Eigenschaften und pharmazeutische Angaben entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.

6 Kopf 33%, Stimme 16%, Gesicht 3%, Beine 12% und Rumpf 3%. 27 Ursprünglich als eine Krankheitsentität angenommen, propagieren einige neuere Arbeiten, dass es sich beim ET um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen handelt. 4,28 Die derzeit gültigen Diagnosekriterien fordern einen unauffälligen neurologischen Befund. Dennoch ist akzeptiert, dass eine leichte Gangstörung und diskrete Extremitätenataxie vorkommen können, allerdings keine relevante Okulomotorikstörung. 29 Neuere Studien zeigten geringe frontale kognitive Defizite (Störungen der Exekutivfunktionen) 30 und ET-PatientInnen mit spätem Krankheitsbeginn (>65 Jahre) haben ein erhöhtes Demenz- Risiko. 31 An weiteren nichtmotorischen Symptomen sind eine empfindliche, defensive Persönlichkeitsstruktur, 32 Ängste 33 sowie gehäuft Depression beschrieben. 34 Aktuell wird diskutiert, ob Depression eventuell ein Risikofaktor für die Entwicklung des ET darstellt. 34 In populationsbasierten Studien suchen nur etwa 25% der ET- PatientInnen einen Arzt wegen des Tremors auf. Diese Gruppe ist meist schwerer betroffen und leidet stärker unter ihrem Tremor. 35 Fast alle sind sozial eingeschränkt und bis zu 25% müssen tremorbedingt ihren Beruf wechseln oder sich berenten lassen. 36 Die wichtigsten Differentialdiagnosen des ET sind verstärkter physiologischer Tremor, beginnender Parkinsontremor, dystoner Tremor und psychogener Tremor. Falls eine sehr deutliche Seitenbetonung vorliegt, müssen durch Zusatzuntersuchungen andere Ursachen ausgeschlossen werden. Der dystone Tremor oder symptomatische Tremorursachen bei verstärktem physiologischem Tremor sind hier die häufigsten Ursachen. Beide zeigen so wie ET ein normales DAT SPECT. Therapie Mehrere aktuelle Übersichtsarbeiten und Metanalysen befassen sich mit der Therapie des ET Es gibt zahlreiche geprüfte Medikamente, jedoch ist die Therapie nicht immer suffizient möglich, Nebenwirkungen stellen häufig einen limitierenden Faktor dar. 27 Mittel erster Wahl zur Therapie des Händetremors sind Propranolol ( mg/d) 39, Primidon ( mg/ d) 40 bzw. die Kombination von Propranolol und Primidon in maximal tolerierter Dosis. 41 Um eine bessere Verträglichkeit von Primidon zu erzielen, kann vorsichtiges Aufdosieren mittels Primidon-Saft sinnvoll sein 42 (in Österreich allerdings nicht erhältlich, muss daher über die internationale Apotheke aus Deutschland bezogen werden). Mittel zweiter Wahl sind Topiramat ( mg/d) und Gabapentin (Monotherapie) ( mg/d). 47 Bei fortbestehender erheblicher Behinderung und fehlenden Kontraindikationen ist als nächster Schritt die tiefe Hirnstimulation des VIM zu erwägen. Die langfristige Wirksamkeit der Stimulation auf den Handtremor gilt als erwiesen. Die Gefahr der stimulationsinduzierten Dysarthrophonie wächst mit steigender Reizstärke. 48 Als alternatives Stimulationsziel wird derzeit die kaudale Zona incerta diskutiert. 49 Falls DBS kontraindiziert ist oder nicht gewünscht wird, können verschiedene Reserve-Maßnahmen erwogen werden: 37 Atenolol, Sotalol, Alprazolam, Clonazepam, Clozapin, Nadolol, Nimopidin und Botulinumtoxin sowie auch die Thalamotomie (nur unilateral möglich wegen des hohen Dysarthrie- Risikos). Ein neuer Therapieansatz mit 1-Octanol und dessen aktiven Metaboliten Octansäure wurde in rezenten Studien Ein Tremor bei Morbus Parkinson findet sich bei ca. 70% zu Erkrankungsbeginn, zu 75% im Verlauf. Bei 10% verschwindet der Tremor in späteren Stadien. 55 Nur Ruhetremor entspricht einem positiven diagnostischen Kriterium, ist allerdings auch nicht pathognomonisch. Reiner Ruhetremor ist selten, häufiger findet man eine Kombination aus Ruhe- und Halte-/Bewegungstremor, isolierter Halte- oder Bewegungstremor sind selten. Die verschiedenen Varianten des Tremors bei Morbus Parkinson: Typ I: klassischer Parkinson-Tremor reiner Ruhetremor oder Ruhe- und Halte-/Bewegungstremor gleicher Frequenz Neben dem Ruhetremor kann auch Halte-, seltener Bewegungstremor auftreten, entscheidend ist die ähnliche Frequenz (Frequenzunterschied <1,5 Hz). Man nimmt an, dass der Halte-/ Bewegungstremor eine Fortführung des Ruhetremors unter Halte- und/ oder Bewegungsbedingungen darstellt. Typisch sind allerdings Tremorsuppression während Bewegungen und Wieuntersucht und lieferte vielversprechende Ergebnisse für eine Tremorsuppression bei guter Verträglichkeit. 50,51 Kopf- und Stimmtremor sprechen schlechter auf Therapie an als der Händetremor. Bei Kopftremor ist Propranolol besser wirksam als Primidon. Botulinumtoxin kann in ca. 60% Kopftremor reduzieren, 52 ein Therapieversuch durch einen erfahrenen Behandler ist trotz kontroversieller Studienlage auch bei ausgeprägtem Stimmtremor gerechtfertigt. 53,54 Kopf- und Stimmtremor bessern sich bei bilateraler VIM- Stimulation. Tremor bei Morbus Parkinson 6 P A K T U E L L 1 /

7 derauftreten in Halteposition nach einer Pause (Reemergent-Tremor). Die Tremorfrequenz liegt dabei meist zwischen 4-6 Hz, höhere Frequenzen bis 9 Hz wurden in frühen Erkrankungsphasen beobachtet. 56 Der Ruhetremor ist klassischerweise asymmetrisch und betrifft die oberen Extremitäten mehr als die unteren. Er wird manchmal auch als»pill-rolling«-tremor bezeichnet. Der Tremor kann durch kognitive Aufgaben oder Gehen provoziert werden. Ruhetremor kann sich auch im Bereich der Lippen, des Kinns oder der Zunge manifestieren, sehr selten als Kopftremor, 57 hier sollte vor allem an einen essentiellen oder dystonen Tremor gedacht werden. Typ II: Ruhetremor und Halte-/ Bewegungstremor unterschiedlicher Frequenz Neben Ruhetremor findet man einen Halte-/Bewegungstremor mit einer nicht-harmonischen, mindestens 1,5Hz höheren Frequenz. Ein milder Bewegungstremor ist häufig, manchmal (<10%) überwiegt jedoch ein Haltetremor. Dieser stellt möglicherweise eine inzidentelle Kombination eines Morbus Parkinson mit ET dar, 58 wahrscheinlicher handelt es sich jedoch um eine Manifestation des Morbus Parkinson. 59 Typ III: Reiner Halte-/Bewegungstremor Isolierter Halte- und Bewegungstremor kommt vor, meist bei akinetisch-rigidem Subtyp. Die Tremorfrequenz variiert zwischen 4-9 Hz. Eine spezifische Form eines positionsabhängigen Haltetremors stellt der (pseudo)- orthostatische Tremor mit oder ohne koexistierenden Ruhetremor mit unterschiedlichen Frequenzen (4-6, 8-9 oder Hz) dar. 60,61 Monosymptomatischer Ruhetremor oder benignes tremor-dominantes Parkinsonsyndrom 62 Kriterien: (1) Reiner oder vorwiegender Ruhetremor ähnlich klassischem Parkinsontremor; (2) Diagnosekriterien für Morbus Parkinson werden nicht erfüllt (3) Erkrankungsdauer von mindestens zwei Jahren. Die meisten PatientInnen entwickeln in Folge über viele Jahre einen tremor-dominanten Morbus Parkinson. In der funktionellen Bildgebung zeigt sich ein ähnliches dopaminerges Defizit wie bei Morbus Parkinson, 62,63 histopathologisch findet man jedoch nur milden oder mäßigen Neuronenverlust in der Substantia nigra. 64 Die wichtigsten Differentialdiagnosen des Tremors bei Morbus Parkinson stellen der essentielle und der dystone Tremor dar. Ruhetremor bei ET kommt vor, wird im Gegensatz zum klassischen Ruhetremor bei Morbus Parkinson jedoch nicht durch Bewegungen unterdrückt. 65 Schwierig kann auch die Unterscheidung zwischen ET und reinem posturalen Tremor bei Morbus Parkinson bzw. zwischen dystonem Tremor und Parkinsontremor sein. Dystoner Tremor manifestiert sich oft fokal als gemischter Tremor inklusive Ruhetremor. Hier kann ein Dopamintransporter-SPECT in der Diagnosestellung helfen (siehe auch Kapitel Dystoner Tremor). 66 Weitere Differentialdiagnosen stellen Holmes Tremor, dessen Diagnose durch Läsionen in der strukturellen Bildgebung unterstützt wird, und psychogener Tremor dar. 67 Eine Klassifikation des Morbus Parkinson in tremor-dominant und nichttremor-dominant anhand von verschiedenen Algorithmen (z.b. UPDRS Subscores) ist gut etabliert. Vieles spricht dafür, dass es sich beim Tremor um ein von den anderen Parkinsonsyndromen unabhängiges Symptom mit unterschiedlicher Pathophysiologie handelt: Tremor schreitet langsamer fort als Bradykinese, Rigor und Gangstörung, 68 der Tremor-Schweregrad korreliert nicht mit den anderen Symptomen, 69 der Tremor tritt in ca. 4% kontralateral zur stärker betroffenen Seite auf (»wrong-sided tremor«) 70 und spricht weniger gut auf dopaminerge Therapie an. 71 Beim tremor-dominanten Morbus Parkinson findet man neben einer langsameren Krankheitsprogression, eine längere Überlebensdauer, bessere kognitive Funktionen, 72 seltener Demenz 73 und Depression 74 und ein geringeres Risiko für Levodopa-induzierte Dyskinesien. 75 Das pathologische Kennzeichen des Morbus Parkinson ist die Degeneration dopaminerger Zellen in der Substantia nigra mit konsekutivem Dopaminmangel im Striatum. Während es beim akinetisch-rigiden Subtyp zu ausgeprägterem Zellverlust in der lateralen Substantia nigra (A9) und im Locus coeruleus kommt, findet man bei tremor-dominantem Morbus Parkinson neuronale Degeneration vor allem im retrorubralen Areal A8 des Mittelhirns, das über dopaminerge Projektionen unter anderem mit dem Nucleus subthalamicus und dem Pallidum verbunden ist. Eine pallidale Dysfunktion durch einen Verlust der dopaminergen Projektionen vom retrorubralen Areal 8 könnte somit für die Tremorentstehung verantwortlich sein. 76 Mittels 123I-FP-CIT-SPECT konnten ebenfalls Unterschiede zwischen tremor-dominantem und nicht-tremordominantem Morbus Parkinson aufgezeigt werden. Der Dopaminverlust war bei tremor-dominantem Morbus Parkinson im Putamen 77 und Nucleus caudatus 78 weniger stark ausgeprägt. P A K T U E L L 1 /

8 Pallidaler, aber nicht striataler Dopaminverlust korrelierte mit dem Tremorschweregrad. 78 In der visuellen Analyse zeigte sich ein unterschiedliches morphologisches Muster (»eagle-wing«- Form bei tremor-dominantem Morbus Parkinson,»egg-shaped«-Form bei nichttremor-dominantem Morbus Parkinson), in Übereinstimmung mit Unterschieden in der Lokalisation des Zellverlustes zwischen beiden Gruppen. 79 Man nimmt an, dass es sich beim Parkinsontremor um einen zentralen Tremor handelt, an dessen Entstehung sowohl die Basalganglien als auch der zerebellothalamokortikale Regelkreis beteiligt sind. Diese Hypothese wird dadurch unterstützt, dass Interventionen in beiden Regelkreisen zu einer ähnlichen Tremorreduktion führen können. 80 In einer rezenten fmri-studie konnte gezeigt werden, dass Pallidum und Putamen zu Beginn von Tremorepisoden aktiv waren, während die zerebellothalamokortikale Aktivität mit dem Ausmaß des Tremors korrelierte. 78 Demnach könnte eine pallidale Dysfunktion zu pathologischer Aktivität im striatopallidalen Regelkreis führen und über den motorischen Kortex den zerebellothalamokortikalen Regelkreis zur Tremorproduktion anregen. Diese Aktivität ist an motorische Ruhephasen gebunden, wenn die Basalganglien nicht in Willküraktivität involviert sind und könnte erklären, warum der klassische Parkinsontremor in Ruhe auftritt. 59 Mit dieser Hypothese ließe sich auch erklären, warum Tremor im Laufe der Erkrankung manchmal abnimmt oder vollkommen verschwindet: Kommt es nämlich im Laufe der Erkrankung zu einer Zunahme von kortikaler Pathologie, kann damit auch der für die Tremorgenerierung notwendige zerebellothalamokortikale Regelkreis gestört werden. Therapie Hier möchten wir auf die aktuellen Therapieleitlinien der Österreichischen Parkinsongesellschaft verweisen. 81 Dystoner Tremor 1. Der dystone Tremor ist definiert als Tremor in einem von Dystonie betroffenen Körperteil. Typischerweise handelt es sich um fokale Halte- bzw. Bewegungstremores mit irregulärer Amplitude. Ein Auftreten in vollkommener Ruheposition ist selten. Ein typisches Beispiel ist der dystone Kopftremor bei zervikaler Dystonie Davon unterschieden wird nach derzeit gültigen Kriterien 2 der Tremor assoziiert mit Dystonie. In dem von Tremor betroffenen Körperteil findet sich keine Dystonie, wohl aber in einem anderen Körperteil. Das häufigste Beispiel ist ein Halte- oder Bewegungstremor der Hände bei PatientInnen mit zervikaler Dystonie. Pathophysiologisch scheinen sich Halte-/Bewegungstremores der Hände bei Tremor assoziiert mit Dystonie vom ET zu unterscheiden Als dritte Gruppe wurde in dieser Klassifikation Tremor assoziiert mit Dystonie-Genen beschrieben. Darunter versteht man isoliertes Auftreten von Tremor bei Dystonie-Genträgern bzw. (bei fehlender genetischer Testung) bei PatientInnen mit erstgradig Verwandten mit Dystonie. Dystone Tremores im klassischen Sinn sind meist einfach zu erkennen. Allerdings kann Tremor dem Auftreten einer Dystonie um Jahre vorausgehen, was zu diagnostischen Schwierigkeiten führen kann. 83 Auch wird diskutiert, ob unilateraler oder stark asymmetrischer Tremor, atypischer Ruhetremor und fokaler Tremor, welche»jerky«oder irregulär erscheinen oder in bestimmten Tätigkeiten oder Positionen aggravieren, Manifestation einer Dystonie sind das heißt einem dystonen Tremor entsprechen auch wenn sie nicht mit einer eindeutigen dystonen Haltungsabnormalität einhergehen. 3,4,66 Andere argumentieren, dass eine leichte Haltungsabnormalität in dem von Tremor betroffenen Körperteil nicht im Sinne einer Dystonie sondern als kompensatorische Haltung zur Reduktion des Tremors zu interpretieren ist. Dies führt häufig zu Uneinigkeit bezüglich der Diagnose solcher»atypischer«tremores. 4 Der dystone Tremor ist wahrscheinlich unterdiagnostiziert und wird manchmal abhängig von Tremor-Charakteristika und Lokalisation mit essentiellem Tremor oder Parkinsontremor verwechselt. 3,4 Vor allem PatientInnen mit Halte-/Bewegungstremor der Hände assoziiert mit (meist kraniozervikaler) Dystonie erhalten häufig die Fehldiagnose essentieller Tremor. Ruhetremor ist ein klassisches Symptom des Morbus Parkinson. Es zeigte sich jedoch in verschiedenen Studien, dass 4-15% 66 (bei Einschluss unklarer Fälle sogar 35% 84 ) der als früher Morbus Parkinson diagnostizierten Fälle ein normales Dopamintransporter-SPECT hatten. Diese erhielten die Bezeichnung SWEDDs (Scans Without Evidence of Dopaminergic Deficit) Ein Teil der PatientInnen mit SWEDDs hatte zusätzlich zum Tremor milde dystone Haltungsabnormalitäten sowie ein exzessives Ansprechen auf ein die kortikale Plastizität erprobendes experimentelles TMS (Transkranielle Magnetstimulation)-Paradigma, was für die Dystonie als zugrundeliegendes Problem spricht. 66 Weitere Unterscheidungskriterien dieser SWEDDs PatientInnen von Morbus Parkinson sind Fehlen von»wahrer Bradykinesie«, fehlender»reemergent Tremor«, Auftreten eines Kopftremors, fehlendes Ansprechen auf do- 8 P A K T U E L L 1 /

9 paminerge Therapie, fehlende Krankheitsprogression, normaler Geruchssinn und fehlende Hyperechogenität in der Mittelhirnsonographie. 66,86,87 Ein anderes diagnostisches Dilemma sind PatientInnen mit Kopftremor (mit oft nur subtiler Haltungsabnormalität) mit oder ohne Tremor der Hände: dyston oder essentiell? Untersuchung auf das Vorhandensein einer»geste antagoniste«(= sensorischer Trick) ist hilfreich, da dies bei 90% der PatientInnen mit zervikaler Dystonie gefunden wird. Vorhandensein eines sensorischen Tricks unterstützt die Diagnose eines dystonen Tremors. 3 Dasselbe gilt für Vorhandensein eines Nullpunkts (d.h. der Tremor sistiert in bestimmter Kopfposition). Verschiedene fokale, aufgaben-spezifische Tremores (z.b. Stimmtremor, primärer Schreibtremor) wurden in den letzten 25 Jahren beschrieben. Ob es sich hierbei um fokalen dystonen Tremor, fokalen essentiellen Tremor oder eine andere Entität handelt ist nach wie vor unklar. 3 Therapie Es gibt keine kontrollierten Studien zur oralen medikamentösen Therapie des dystonen Extremitäten-Tremors. Laut Expertenmeinung werden Therapieversuche mit Trihexyphenidyl (3 15 mg/ d), Propranolol ( mg/d), Lioresal (15 60 mg/d) und Clonazepam (2 6 mg/d) empfohlen. 27 In den letzten Jahren wurden verschiedene Fälle von Dopa-responsiver-Dystonie mit atypischem Beginn im Erwachsenenalter beschrieben. Bei dystonem Tremor ist daher bei entsprechendem klinischem Verdacht auch ein Therapieversuch mit Levodopa gerechtfertigt. 88 Wenngleich die Wirksamkeit von Botulinumtoxin für den Handtremor bestätigt ist, sind die Effekte nur schwach und häufig von Nebenwirkungen überschattet. 89 Dystoner Kopftremor ist nach größeren Fallserien dagegen gut behandelbar und Stimmtremor wird in erfahrenen Zentren ebenfalls oft erfolgreich behandelt. 27 Wenn der dystone Tremor im Rahmen einer primären generalisierten oder segmentalen Dystonie auftritt, kommt bei entsprechend schwerer Ausprägung der Dystonie eine tiefe Hirnstimulation in Frage. Effektivität der GPi-Stimulation wurde in mehreren Studien belegt. 90 Auch wird diskutiert, ob in manchen Fällen mit im Vordergrund stehendem Tremor bei nur milder Dystonie Stimulation des VIM bzw.»multi-targeting«eine Alternative sein könnte. 91 Psychogener (funktioneller) Tremor Psychogene Bewegungsstörungen stellen eine große Herausforderung im klinischen Alltag dar. Die Forschung der letzten Jahre hat zwar wichtige neue Erkenntnisse zur Diagnostik gebracht, gute Therapie-Studien sind immer noch ausständig. Zusätzlich herrscht kein Konsensus über die geeignete Terminologie, sodass verschiedenste Begriffe teilweise synonym verwendet werden. Viele Bewegungsstörungsexperten bevorzugen den Terminus»funktionell«, da dieser im Gegensatz zu den anderen Möglichkeiten keine (unbewiesene) Ursache für die Bewegungsstörung suggeriert und am besten von den PatientInnen akzeptiert wird. 92 Die Diagnose einer funktionellen Bewegungsstörung soll aufgrund»positiver«klinischer Kennzeichen und nicht als Ausschussdiagnose gestellt werden. 92 Der funktionelle Tremor macht über 50% der funktionellen Bewegungsstörungen aus, wobei Frauen deutlich häufiger betroffen sind als Männer. Anhaltspunkte aus der Anamnese sind plötzlicher Beginn und vorangegangene Ereignisse wie Arbeits- und Verkehrsunfälle oder andere stressassoziierte Erlebnisse. Auch Fluktuationen der Beschwerden, eventuell mit Remissionen und Änderung der betroffenen Körperteile im Verlauf der Erkrankung sind typisch. Weitere Hinweise können sein: psychiatrische Erkrankungen, multiple Somatisierungen, Tätigkeit im Ge- P A K T U E L L 1 /

10 sundheitsbereich, finanzielle Entschädigung, sekundärer Krankheitsgewinn, jung und weibliches Geschlecht. Die meisten PatientInnen haben (zumindest zu unterschiedlichen Zeitpunkten) eine Kombination aus Ruhe-, Halte- und Bewegungstremor. Der Tremor betrifft am häufigsten die Arme, aber auch Kopf, Beine oder sogar das Gaumensegel können betroffen sein. 92 PatientInnen mit funktionellem Tremor richten typischerweise ihre Aufmerksamkeit während der Untersuchung anderer Körperteile zum betroffenen Körperteil. 93 Hauptkennzeichen des funktionellen Tremors ist Änderung des Tremors bei Änderung der Aufmerksamkeit, welche dem betroffenen Körperteil entgegen gebracht wird. So können Fluktuationen des Tremor- Schweregrads manchmal schon während der Anamnese-Erhebung beobachtet werden. Verschiedene Manöver können verwendet werden um die Aufmerksamkeit vom betroffenen Körperteil wegzuleiten und somit Ablenkbarkeit des Tremors zu demonstrieren. Es hat sich gezeigt, dass einfache kognitive Manöver (Rückwärtszählen, Rechnen etc.) und motorische Aufgaben in selbstgewählter Frequenz oft nicht zielführend sind. Bei Tremor der Hand ist zum Beispiel eine»fingertapping-aufgabe«der anderen Hand, und zwar in einer vom Untersucher vorgegebenen und wechselnden Frequenz sinnvoll. 92 Eine apparative Tremor-Analyse mit Akzelerometrie und Oberflächen-EMG kann in komplexeren Fällen hilfreich sein (siehe auch Abbildung 1). Diesbezüglich wurden verschiedene Tests in der Literatur vorgeschlagen, um funktionellen von ET oder Parkinsontremor zu unterscheiden: Tonische Koaktivierung zu Tremorbeginn; 94 Anstieg der Tremor- Amplitude nach Beladung der Extremität; 94,95 Entrainment oder Variabilitätsanstieg der Tremor-Frequenz bei Tapping mit kontralateraler Hand; ungenauere Tapping-Performance zu vorgegebenen Frequenzen; 95 signifikante Kohärenz bei bilateralem Tremor; 96 vorübergehende Tremorpausen während ballistischer Bewegungen mit anderer Hand. 97 Wir verglichen diese elektrophysiologischen Tests in einer Gruppe von 13 PatientInnen mit funktionellem Tremor und 25 PatientInnen mit verschiedenen organischen Tremor- Syndromen. Obwohl die genannten Tests signifikante Gruppenunterschiede zeigten, wies keiner eine adäquate Sensitivität (33%-77%) und Spezifität (84%-100%) auf. Eine Kombination der genannten Tests zu einer Testbatterie (siehe Tabelle 2) erzielte bei einem Cut-off von 3 aus 10 möglichen Punkten (<3 organisch; 3 funktionell) eine ausgezeichnete Sensitivität und Spezifität (100%), um funktionellen von organischem Tremor zu unterscheiden. 67 Wir untersuchen derzeit die vorgeschlagene Testbatterie in einer prospektiven multizentrischen Studie. Abbildung 1 Akzelerometrie von 2 Patienten mit funktionellem Tremor. A: oben (ballistische Bewegung), unten (»Tremor-Hand«); nach Einsetzen der ballistischen Bewegung sieht man eine 2 Sekunden lange Pause des Tremors. B und C: oben (»Tremor-Hand«), unten (»Tapping- Hand«zu 3 Hz (B) bzw. 5 Hz (C)); man sieht Entrainment des Tremors (oben) zur jeweiligen Tapping-Frequenz mit der andere Hand (unten). 10 P A K T U E L L 1 /

11 Tabelle 2 Vorgeschlagene Testbatterie für elektrophysiologische Diagnose- Kriterien für funktionellen Tremor (Cut-off bei 3 Punkten) 68 Testbatterie Unkorrekte Tapping Performance zu 1/3/5 Hz Entrainment, Suppression oder signifikanter Frequenz-Wechsel während Tapping mit der anderen Hand zu 1/3/5 Hz Tremor-Pause oder >50% Reduktion der Tremor- Amplitude während kontralateraler ballistischer Bewegungen Tonische Koaktivierung vor Tremorbeginn Kohärenz bei bilateralem Tremor Anstieg der Tremor-Amplitude nach Beladung der Extremität Sollten sich unsere Ergebnisse bestätigen, könnte die Testbatterie die Grundlage für ein»labor-unterstützt gesichertes«diagnostisches Level in der kürzlich vorgeschlagenen Revision der Diagnosekriterien für funktionelle Bewegungsstörungen bilden. 67,92 (siehe Tabelle 3, Seite 12) Historisch wurde ein ursächliches emotionales Trauma in den Mittelpunkt gerückt, dies wurde jedoch nicht durch epidemiologische Studien unterstützt. 92 Das häufige Fehlen von psychologischen Auslösern kann gelegentlich zu Problemen in der Akzeptanz der von Neurologen gestellten Diagnose einer funktionellen Bewegungsstörung durch Psychiater führen. Die derzeit in Entwicklung befindlichen DSM-V Kriterien lassen hier auf Besserung hoffen. Der Begriff Konversionsstörung wird hier durch den Zusatztext»Funktionelle Neurologische Störung«ergänzt und für die Diagnosestellung soll ein psychologischer Auslöser nicht mehr zwingend gefordert sein. 100 Summenscore (maximal 10 Punkte) Maximal 3 Punkte Maximal 3 Punkte 1 Punkt 1 Punkt 1 Punkt 1 Punkt Funktionelle Bewegungsstörungen unterscheiden sich von organischen Bewegungsstörungen vor allem durch klinische Kennzeichen wie Ablenkbarkeit, Ansprechen auf Placebo-Therapie oder das Vorhandensein eines Bereitschaftspotentials, sämtlich Merkmale von Willkürbewegungen. Dennoch werden sie von PatientInnen als»unwillkürlich«berichtet, was nur zwei Interpretationsmöglichkeiten zulässt. Entweder werden die Bewegungen vorgetäuscht oder aber es existiert ein Mechanismus, der Willkürbewegungen produziert, welche aber als unwillkürlich empfunden werden. 92 Letzteres wird durch verschiedene rezente Imaging- und neuropsychologische Studien unterstützt Therapie Der erste Schritt für ein erfolgreiches Management ist die frühe Diagnosestellung, welche sich in sämtlichen Studien als prognostisch günstiger Faktor herauskristallisiert hat. 92 Ein weiterer entscheidender Schritt ist die Diagnose- mitteilung an die Betroffenen. Es wird empfohlen dem Patienten/der Patientin zu vermitteln, dass man die Beschwerden glaubt; dass man NICHT glaubt, dass er/sie sich das Ganze nur einbildet/nur vortäuscht oder»verrückt«ist. Man sollte der Erkrankung einen konkreten Namen (z.b. funktioneller Tremor) geben und auch erklären, wie man zu der Diagnose gekommen ist. 103 Wird nur mitgeteilt, dass alle Untersuchungen normal waren, wird oft die ärztliche Kompetenz in Frage gestellt und die Diagnose»funktionell«nicht angenommen. Sorgfältiges Erklären der»positiven klinischen Zeichen«wie Ablenkbarkeit kann oft der beste Weg sein, um PatientInnen von der Richtigkeit der gestellten Diagnose und deren prinzipiellen Reversibilität zu überzeugen. 104 Metaphern, wie z.b. Vergleich von funktionellen und organischen Störungen mit Computer Software bzw. Hardware Problemen können zu besserem Verständnis führen. Es ist hilfreich, den PatientInnen schriftliche Information zur Verfügung zu stellen (z.b. Nach Schaffen einer Vertrauensbasis kann dann der Fokus von Diagnose zu Therapie wechseln, welche nur in einem multidisziplinären Team (Neurologen, Psychiater, Psychologen und Physiotherapeuten) stationär oder ambulant, stattfinden kann. 103 Absetzen von unnötigen Medikamenten sollte angestrebt werden. Weiters gilt es PatientInnen vor unnötigen Untersuchungen oder gar Operationen zu schützen. 92 Es gibt gewisse Evidenz, dass kognitive Verhaltenstherapie 105 und psychodynamische Psychotherapie 106 hilfreich sein können. Ebenfalls kann antidepressive Therapie bei PatientInnen mit Konversionsstörung eine Besserung erbringen. 107 Zusätzlich P A K T U E L L 1 /

12 Tabelle 3 Fahn-Williams 98 und Gupta-Lang-Kriterien 99 für die Diagnose einer psychogenen Bewegungsstörung Fahn-Williams-Kriterien Dokumentiert Demonstration von persistierender Beschwerdefreiheit durch Psychotherapie, Suggestion oder Placebo, eventuell unterstützt durch Physiotherapie; oder Beschwerdefreiheit wenn scheinbar unbeobachtet. Klinisch etabliert Bewegungsstörung ist inkongruent mit einer klassischen organischen Bewegungsstörung oder es besteht Inkonsistenz in der klinischen Untersuchung, plus eines der folgenden: andere psychogene Zeichen, multiple Somatisierungen, offensichtliche psychiatrische Erkrankung Wahrscheinlich Bewegungsstörung ist inkongruent oder inkonsistent mit einer klassischen organischen Bewegungsstörung oder es bestehen andere psychogene Zeichen oder multiple Somatisierungen Möglich Evidenz einer emotionalen Beeinträchtigung Labor-unterstützt gesichert Nicht in dieser Klassifikation inkludiert Revision: Gupta-Lang-Kriterien Klinisch gesichert Beinhaltet die Kategorien»dokumentiert«und»klinisch etabliert«nach Fahn-Williams. Beinhaltet auch Bewegungsstörungen, die inkongruent mit einer klassischen organischen Bewegungsstörung sind oder eine Inkonsistenz in der klinischen Untersuchung aufweisen. Nicht gefordert sind hier: andere psychogene Zeichen, multiple Somatisierungen, offensichtliche psychiatrische Erkrankung. Wahrscheinlich Nicht in dieser Klassifikation inkludiert Möglich Gupta und Lang stellen die Sinnhaftigkeit dieser Kategorie in Frage. Sie schlagen vor hier Bewegungsstörungen zu inkludieren, die kongruent oder konsistent mit einer klassischen organischen Bewegungsstörung sind, aber zusätzlich andere psychogene Zeichen, multiple Somatisierungen oder emotionalen Beeinträchtigung aufweisen. Allerdings weisen sie auch darauf hin, dass diese Kategorie dann PatientInnen inkludieren würde, die sich pathophysiologisch von jenem mit klassischen funktionellen Bewegungsstörungen unterscheiden. Labor-unterstützt gesichert Ergebnisse aus elektrophysiologischen Tests, die das Vorliegen einer funktionellen Bewegungsstörung unterstützen (v.a. Bereitschaftspotential vor Myoklonus/Jerks oder Ergebnis aus Tremor-Studien). wird Physiotherapie empfohlen. Placebo-Interventionen können zwar signifikante Besserung erbringen, neben dem ethischen Dilemma ist jedoch der Langzeitnutzen fraglich. Transkranielle Magnetstimulation hat bei funktio- nellem Tremor zwar einen Effekt gezeigt, ein Placeboeffekt ist jedoch wahrscheinlich. Qualitativ hochwertige kontrollierte Studien zum funktionellen Tremor sind für die Zukunft dringend notwendig. 92 Zerebellärer Tremor Der Begriff zerebellärer Tremor wird meist synonym mit Intentionstremor verwendet und nach den Konsensuskriterien der Movement Disorders Society wie folgt definiert: 2 12 P A K T U E L L 1 /

13 (a) reiner oder überwiegender Intentionstremor, uni- oder bilateral (b) Tremorfrequenz unter 5 Hz (c) posturaler Tremor kann vorkommen, aber kein Ruhetremor Der niederfrequente Tremor des Kopfes oder Rumpfes (Titubation) beruht wahrscheinlich ebenso auf einer Funktionsstörung des Zerebellums oder seiner Afferenzen und Efferenzen. Zerebellärer Tremor ist ein symptomatischer Tremor und geht oft mit anderen Kleinhirnsymptomen wie z.b. Ataxie einher. Die häufigsten Ursachen stellen die Multiple Sklerose und degenerative Kleinhirnerkrankungen dar, seltener tritt er medikamentös bedingt (z.b. bei Lithiumintoxikation), nach Infarkt, Trauma oder bei paraneoplastischer Kleinhirndegeneration auf. Wichtige Differentialdiagnosen, die klinisch oft schwierig abzugrenzen sind stellen der zerebellär imponierende Intentionstremor bei essentiellem Tremor oder neuropathischem Tremor dar. 27 Läsionen in den tiefen Kleinhirnkernen (Nucleus dentatus, Nucleus globosus, Nucleus emboliformis) oder ihrer Verbindungen zum kontralateralen ventrolateralen Thalamus können zu Störungen der»feed-forward«kontrolle und in weiterer Folge zu Tremor führen. Daneben wird auch ein zentraler Oszillator als möglicher Mechanismus diskutiert. 108 Therapie Für die Behandlung des zerebellären Tremors gibt es keine etablierte medikamentöse Therapie und sie verläuft oft frustran. Dennoch können einzelne PatientInnen gut auf eine Pharmatherapie ansprechen. Der Großteil der Literatur beruht auf Fallberichten und unkontrollierten Studien mit wenigen PatientInnen und kurzer Dauer, wie z.b. für Topiramat ( mg/d), 109 Levetiracetam (50 mg/kg/d), 110 Primi- don (bis 750 mg/d), 111 und intrathekales Baclofen. 112 Positive kontrollierte Studien gibt es für Isoniazid (bis 1200 mg/d), 113 Carbamazepin ( mg/d) 114 und Ondansetron (8 mg iv). 115 Propranolol, Ethanol und Isoniazid waren nicht wirksam in einer doppelblinden cross-over Studie. 116 Obwohl es keine weiteren Studien mit Propranolol gibt, rechtfertigt die klinische Erfahrung einen Therapieversuch ( mg/d). 27 Eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, cross-over Studie mit Levetiracetam blieb ohne positives Ergebnis, 117 daher bleibt die klinische Relevanz von Levetiracetam weiter unklar. Positiv verlief hingegen eine rezente placebo-kontrollierte Studie mit gezielten Injektionen von Botulinumtoxin bei Multipler Sklerose und Armtremor. 118 Die Erfolge der stereotaktischen Behandlung des zerebellären Tremors sind schlechter als bei anderen Tremorformen, aber dennoch erfolgreicher als die pharmakologischen Behandlungsansätze und umfasst im wesentlichen die Thalamotomie und tiefe Hirnstimulation des VIM. Im Vergleich scheinen beide Verfahren ähnlich wirksam zu sein, 119 die tiefe Hirnstimulation des VIM hat sich allerdings als bevorzugte Methode durchgesetzt. Holmes Tremor Die Beschreibung von Holmes war eine der ersten präzisen dieses symptomatischen Tremorsyndroms. 120 Es wurde der Name Holmes Tremor in den Konsensus Kriterien der Movement Disorders Society vorgeschlagen, da die traditionellen Begriffe Mittelhirntremor oder rubraler Tremor anatomisch irreführend sind. 2 Holmes Tremor ist gekennzeichnet durch: (a) einen Ruhe- und Intentionstremor, manchmal mit irregulärer Präsentation, in vielen PatientInnen besteht zusätzlich auch ein Haltetremor, der Tremor ist oft nicht so rhythmisch wie andere Tremores (b) der Tremor ist niederfrequent, meist unter 4,5 Hz (c) wenn der Zeitpunkt des Akutereignisses (z.b. bei vaskulären Ereignissen) erhoben werden kann, findet sich eine variable Latenz bis zum Auftreten der Symptome meist zwischen 4 Wochen und 2 Jahren. 2 Holmes Tremor ist ein symptomatischer Tremor, der durch verschiedene Läsionen im Bereich des Hirnstamms, Zerebellums und Thalamus ausgelöst werden kann: Infarkte, Gefäßmalformationen, Traumata, Tumoren und im Rahmen paraneoplastischer Syndrome, Multiple Sklerose, Entzündungen, Hyperglykämie und Mittelhirndysplasie. Zusätzliche Symptome umfassen Hemiparese, Dystonie, Ataxie, Nystagmus, Ophthalmoplegie, Bradykinese, emotionale Instabilität, Depression, Apathie und Bradyphrenie. Daten aus neuroanatomischen Studien und funktioneller Bildgebung legen nahe, dass sowohl das dopaminerge nigrostriatale als auch das zerebellothalamische System betroffen sind. 3,121,122 Da diese Systeme auch durch Läsionen entlang ihrer Projektionen geschädigt werden können, erklärt, warum dieser Tremor auch bei Läsionen in anderen Lokalisationen auftreten kann. Die nigrostriatale Dysfunktion als entscheidende Komponente für die Phänomenologie des Holmes Tremor wird durch eine rezente 123 FP CIT-Studie in Frage gestellt. 123 Demnach repräsentiert der Holmes Tremor möglicherweise ein heterogenes Spektrum von Tremores mit ähnlicher Phänomenologie jedoch unterschiedlicher Pathophysiologie. P A K T U E L L 1 /

14 Therapie Die Behandlung des Holmes Tremor stellt eine große Herausforderung dar, kontrollierte Studien liegen nicht vor. Erfolge in Einzelfällen wurden beschrieben für Levodopa (300 mg/d 1000 mg/d), 124 Cabergoline (2 mg/ d), 125 Pramipexol (1,08 mg/d), 126 Levetiracetam ( mg/d), 127 Clonazepam (0,5-4 mg/d), Clozapin (bis 75 mg/d) und Trihexyphenidyl (2-12 mg/d). 27 Eine positive Wirkung von Levodopa (150 mg/d) plus Pramipexol (1,5 mg/d) auf Ruhetremor und Zonisamid (200 mg/d) auf Halte- und Intentionstremor wurde in einer rezenten Studie berichtet. 128 Isoniazid (800 mg/d) plus Pyridoxin (100 mg/d) zeigten sich im Einzelfall für die Behandlung des Halte- und Intentionstremor erfolgreich. 129 Bei fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie und schwerer Behinderung durch den Tremor können operative Verfahren in Erwägung gezogen werden. Hier hat sich vor allem die tiefe Hirnstimulation des VIM 130,131 mit oder ohne zusätzliche Stimulation des Nucleus ventralis oralis anterior und posterior (Voa, Vop) 132 als Option herauskristallisiert. Daneben gibt es Einzelfallberichte über erfolgreiche Pallidotomie, Pallidotomie und gleichzeitige VIM- Stimulation 133 und Thalamotomie. 134 Fragiles X-assoziiertes Tremor/ Ataxie Syndrom (FXTAS) FXTAS ist eine sich typischerweise nach dem 50. Lebensjahr manifestierende progressive neurodegenerative Erkrankung, gekennzeichnet durch Aktionstremor und zerebelläre Ataxie. Ursache ist eine Trinukleotidexpansion, genauer gesagt eine Prämutation im Ausmaß von CGG-Wiederholungen im FMR-1 Gen auf dem X- Chromosom. Ab 200 CGG-Wiederholungen kommt es zum Vollbild des Fragilen-X-Syndroms, der häufigsten Form der mentalen Retardierung bedingt durch eine singuläre Genmutation. 135 Molekulares Kriterium klinisches Hauptkriterium klinische Nebenkriterien Radiologisches Hauptkriterium Radiologische Nebenkriterien Definitives FXTAS Wahrscheinliches FXTAS Mögliches FXTAS Häufig mit dem Aktionstremor und der zerebellären Ataxie assoziierte Symptome bei FXTAS sind Parkinsonismus, periphere Neuropathie, autonome Dysfunktion, kognitive Defizite und psychiatrische Symptome. Die Vererbung der Prämutation mit Antizipation von einer Generation zur nächsten erfolgt X-chromosomal dominant. Die Prävalenz der Prämutation in der Bevölkerung beträgt 1:259 für Frauen und 1:813 für Männer. 136,137 Aufgrund einer reduzierten Penetranz entwickeln nur ca. 40 % der männlichen Prämutationsträger über 50 Jahre ein FXTAS. 138 Nur 8-16% der Prämutationsträgerinnen entwickeln typische klinische Symptome und 25 % eine primäre Ovarialinsuffizienz. 139 Screening auf die FMR1-Prämutation bei PatientInnen mit verschiedenen Bewegungsstörungen (Morbus Parkinson, atypisches Parkinsonsyndrom, essentieller Tremor, Multisystematrophie und zerebelläre Ataxie) zeigte lediglich eine im Vergleich zur Normalpopulation erhöhte Prävalenz bei PatientInnen mit wahrscheinlicher MSA- C und zerebellärer Ataxie. 139,140 Dennoch erhalten viele PatientInnen mit FXTAS primär eine andere Diagnose (Parkinsonismus (24%), Tremor (20%), Ataxie (17%), Demenz (13%), zerebrovaskuläre Erkrankung (10 %) und andere (16%)) propagierten Berry-Kravis et al. 139 diagnostische Kriterien für die Diagnose des FXTAS (siehe Tabelle 4). Tabelle 4 Kriterien für die Diagnose des FXTAS (modifiziert nach 139 ) CGG Repeats im FMR 1 Gen Aktionstremor Zerebelläre Ataxie Parkinsonismus mäßig bis schweres Defizit im Arbeitsgedächtnis Defizit in den Exekutivfunktionen Marklagerhyperintensitäten, auch im mittleren Kleinhirnstiel (MCP-Zeichen) Marklagerhyperintensitäten mäßiggradige bis schwere generalisierte Hirnatrophie 1 klinisches Hauptkriterium und 1 radiologisches Hauptkriterium oder Nachweis der FXTAS-Einschlusskörperchen 2 klinische Hauptkriterien oder 1 klinisches Hauptkriterium und 1 radiologisches Hauptkriterium 1 klinisches Hauptkriterium und 1 radiologisches Nebenkriterium 14 P A K T U E L L 1 /

15 Bei den PrämutationsträgerInnen korrelieren Krankheitsbeginn und Schweregrad mit der CGG-Repeat-Länge. Typische MRT-Zeichen sind Marklagerhyperintensitäten, zerebelläre, pontine und kortikale Atrophie sowie bei 60% der Männer und 13% der Frauen Hyperintensitäten in den mittleren Kleinhirnstielen (MCP-Zeichen). 142 Pathologisch finden sich typische Ubiquitin-positive intranukleäre Einschlusskörperchen in den Neuronen und Astrozyten und degenerative Veränderungen der Purkinje-Zellen. 143 Initial vor allem als progressive neurodegenerative Erkrankung von Männer beschrieben, wurden in den letzten Jahren vermehrt Fälle von FXTAS- Patientinnen publiziert. Es wurde bisher angenommen, dass Frauen seltener und milder betroffen sind, je nach Ausmaß der Aktivität des normalen FMR1-Allels bzw. je nach Muster der X-Inaktivierung. 139 Jüngere Arbeiten zeigen, dass Frauen ein breiteres klinisches Spektrum, bestehend aus zentralen und peripheren neurologischen Symptomen aufweisen, sie zeigen seltener Tremor, jedoch häufiger neuropsychiatrische Symptome (Angststörungen, Depression, Demenz ) und Komorbiditäten wie Schilddrüsenerkrankungen, Hypertonus, Neuropathie und Fibromyalgie. Aus Fallserien ist bekannt, dass die klinische Symptomatik auch innerhalb betroffener Familien stark variiert. PatientInnen, die klinisch nicht von ParkinsonpatientInnen zu unterscheiden sind, wurden beschrieben, 144 typischerweise aber mit unauffälligem Dopamintransporter- SPECT und nur geringem oder fehlendem Ansprechen auf dopaminerge Therapie. FXTAS- PatientInnen zeigen typischerweise einen Aktionstremor an den oberen Extremitäten mit variabler Intensität, phänomenologisch häufig Tabelle 5 Tremoranalyse bei FXTAS (modifiziert nach 145 ) Häufigkeit 35% 29% 12% Klassifizierung»ET-like«zerebellär parkinsonoid einem ET ähnelnd. Typischerweise findet sich ein Intentionstremor, meist auch ein Haltetremor. Ein Ruhetremor der Hände ist möglich, auch Kopftremor, Stimmtremor oder Tremor an den Beinen kommen vor. In einer rezenten Arbeit wurden mittels Tremoranalyse drei Subtypen differenziert (siehe Tabelle 5). Weiters wurde bei 81% eine Neuropathie, bei 64% ein MCP- Zeichen und bei 68% eine Hyperintenstität in den T2-gewichteten MRT- Bildern im Splenium corporis callosi beschrieben. 145 Sowohl der Tremor als auch die zerebelläre Ataxie sind progredient und führen letztlich über Jahre zusammen mit Parkinsonismus, Dysarthrie, Dysphagie, Demenz und autonomen Funktionsstörungen zu Pflegebedürftigkeit. 146 Therapie Prinzipiell werden Medikamente zur Therapie des ET empfohlen. 147 Manche PatientInnen mit Parkinsonismus Frequenz 5,3 +/- 0,68Hz 3,4 +/-0,28 Hz 3,5-5,5 Hz Phänomenologie bilateral symmetrischer oder asymmetrischer Halte- und Bewegungstremor der oberen Extremitäten, ohne Intentionskomponente bilateraler symmetrischer oder asymmetrischer Halteund Bewegungstremor der oberen Extremitäten, verstärkt bei Intentionsbewegungen; zusätzlich Kopfoder axialer Tremor unilateraler Ruhetremor, teils mit leichtem Halteund Bewegungstremor der oberen Extremität; keine Intentionskomponente profitieren von Levodopa oder einem Dopaminagonisten, auch ein positiver Effekt auf den Tremor wurde vereinzelt beschrieben. Fallberichte beschreiben Verbesserung eines behindernden Armtremors durch lokale Botulinumtoxin- Applikation. 148 Bei therapieresistentem behindernden Tremor gibt es bisher in der Literatur nur drei dokumentierte Fälle von VIM-Stimulation. 149,150 Es zeigte sich ein guter Effekt auf den Tremor, jedoch wird vor allem bei bilateraler Stimulation von einer postoperativen Verschlechterung von vorbestehender Gangataxie und kognitiven Defiziten gewarnt. Literatur 1. Donaldson IM, Marsden CD, Schneider SA, Bhatia KP. Tremor. In: Marsden s Book of Movement Disorders: Oxford University Press; Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov Disord 1998;13 Suppl 3:2-23. P A K T U E L L 1 /

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Kongresskalender 2013/ März th International Conference on Alzheimer s and Parkinson s Diseases (AD/PD 2011) Florence, Italy Information: März 2013 Deutscher Parkinsonkongress Würzburg, Deutschland April 2013 The 7th World Congress on Controversies in Neurology (CONy) Istanbul, Turkey Information: April 2013 Grazer Parkinsontage Hotel Paradies, Graz Information: karoline.wenzel@medunigraz.at April th International Congress on mental disorders other nonmotor features in parkinson s disease and related disorders Seoul, South Korea Information: MDPD 2013 Registration Department 1-3 Rue de Chantepoulet PO Box 1726 CH-1211 Geneva 1, Switzerland T: F: mdpd2013_reg@kenes.com The fragile X premutation presenting as essential tremor. Arch Neurol 2003;60: Peters N, Kamm C, Asmus F, et al. Intrafamilial variability in fragile X-associated tremor/ ataxia syndrome. 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Dr. Sylvia Bösch, Univ.-Klinik für Neurologie, Anichstr. 35, A-6020 Innsbruck, Tel: +43/ 512/504/0, Fax: +43/512/ , sylvia.boesch@i-med.ac.at Konzeption: Helmut Haid, Bettelwurfstr. 2, A-6020 Innsbruck Druck: Tiroler Druck, A-6020 Innsbruck März 2013 Kurzfachinformation zum Inserat Seite 20 SIFROL 0,26 mg Retardtabletten, SIFROL 0,52 mg Retardtabletten, SIFROL 1,05 mg Retardtabletten, SIFROL 2,1 mg Retardtabletten, SIFROL 3,15 mg Retardtabletten. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: SIFROL 0,26 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 0,375 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H 2 O entsprechend 0,26 mg Pramipexol. SIFROL 0,52 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 0,75 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H 2 O entsprechend 0,52 mg Pramipexol. SIFROL 1,05 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 1,5 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H 2 O entsprechend 1,05 mg Pramipexol. SIFROL 2,1 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 3 mg Pramipexoldihydrochlorid, 1 H 2 O entsprechend 2,1 mg Pramipexol. SIFROL 3,15 mg Retardtabletten: Jede Retardtablette enthält 4,5 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H 2 O entsprechend 3,15 mg Pramipexol. Bitte beachten: Die in der Literatur veröffentlichten Dosierungen von Pramipexol beziehen sich auf die Salzform. Deshalb werden Dosierungen sowohl als Pramipexol-Base als auch als Pramipexol-Salz (in Klammern) angegeben. Pramipexol ist ein Dopaminagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D2-Subfamilie, hier bevorzugt an die D 3 -Rezeptoren, bindet. Pramipexol besitzt eine volle intrinsische Wirksamkeit. Liste der sonstigen Bestandteile: Hypromellose 2208, Maisstärke, Carbomer 941, hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: SIFROL ist bei Erwachsenen angezeigt zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson, allein (ohne Levodopa) oder in Kombination mit Levodopa, d. h. während des gesamten Krankheitsverlaufs bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkung von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkung auftreten (sog. End-of- Dose- oder On-Off-Phänomene). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. INHABER DER ZULASSUNG: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Deutschland Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rp, apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

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