DIAGNOSTIK UND THERAPIE DES SCHWEREN ASTHMA BRONCHIALE IN DEN NEUEN GINA-EMPFEHLUNGEN

Transkript

1 DIAGNOSTIK UND THERAPIE DES SCHWEREN ASTHMA BRONCHIALE IN DEN NEUEN GINA-EMPFEHLUNGEN Prof. Dr. Marco Idzko, Klinik für Pneumologie, Freiburg VNR: Gültigkeitsdauer: EINLEITUNG DEFINITION UND SYMPTOME VON ASTHMA Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege. Es wird geschätzt, dass weltweit etwa 300 Millionen Menschen betroffen sind, womit Asthma zu einer der häufigsten chronischen Erkrankungen zählt [1]. In Deutschland beträgt die Lebenszeitprävalenz bei Erwachsenen laut einer Studie aus ,6 % [2]. Je nach Schweregrad der Erkrankung und der Kontrolle der Symptome durch eine angemessene Therapie kann sich die Erkrankung stark auf die Lebensqualität der Betroffenen auswirken. Insbesondere schweres Asthma, von dem ca % der Asthma-Patienten betroffen sind, ist eine starke Belastung für die Patienten [3]. Eine Heilung des Asthmas ist nicht möglich, die Erkrankung kann jedoch bei der Mehrheit der Patienten wirksam kontrolliert werden. Für die Asthmatherapie stehen verschiedene Behandlungsansätze zur Verfügung, die zu einer Reduktion der Krankheitslast beitragen können. In den 2016 aktualisierten Therapieempfehlungen der Global Initiative for Asthma (GINA) werden verschiedene Therapiemöglichkeiten je nach Grad der Asthma kontrolle empfohlen. Diese Fortbildung gibt Ihnen einen Überblick über das klinische Bild des Asthma bronchiale mit einem speziellen Fokus auf das schwere Asthma und dessen Behandlungsmöglichkeiten. In den neuen GINA-Therapieempfehlungen von 2016 wird Asthma als eine heterogene Erkrankung definiert, die gewöhnlich durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist [4]. Diese Definition spiegelt wieder, dass es sich bei Asthma nicht um eine Krankheit sondern um mehrere Krankheitsbilder handelt, die auf der Basis von ätiologischen, physiologischen oder pathophysiologischen Merkmalen unterschieden werden können. Das Vorliegen einer bronchialen Hyperreagibilität (BHR) ist für die Diagnosestellung laut den GINA-Empfehlungen nicht mehr unbedingt notwendig. Diese Entscheidung wird allerdings kontrovers diskutiert und steht im Gegensatz zu den deutschen Leitlinien [5]. Traditionell wird Asthma ätiologisch in allergisches und nichtallergisches Asthma unterteilt. Während sich beim allergischen Asthma eine Sensibilisierung gegen ein oder mehrere Allergene und damit verbunden eine erhöhte IgE-Antikörper-Produktion nachweisen lässt, besteht beim nicht-allergischen Asthma kein Zusammenhang zwischen der Erkrankung und exogenen Allergenen. Stattdessen wird diese nicht-allergische Asthmaform oft durch Atemwegsinfektionen oder Umweltnoxen getriggert. Nicht immer lassen sich diese beiden Typen voneinander abgrenzen und es können auch Mischformen auftreten. Insbesondere kann bei einem initial allergischen Asthma im Verlauf die intrinsische Komponente klinisch in den Vordergrund treten [5, 6]. Neben einer Unterscheidung nach klinischen Merkmalen, können verschiedene Asthma-Phänotypen auch anhand von inflammatorischen Biomarkern kategorisiert werden. Vor allem bei der Behandlung des schweren Asthmas kann diese Phänotypisierung zu einer besser gesteuerten, individuelleren Behandlung führen. Diagnostik und Therapie des schweren Asthma bronchiale in den neuen GINA-Empfehlungen 1

2 Asthma kann unterschiedliche respiratorische Symptome hervorrufen. Häufige auftretende Beschwerden sind pfeifende Atemgeräusche (Giemen; Wheezing), Kurzatmigkeit, Brustschmerzen und Husten, die oft nachts und am frühen Morgen am stärksten sind. Diese Symptome gehen mit Atemwegsobstruktionen einher, die je nach Ausprägung zu schwerer akuter Atemnot (Asthmaanfall) führen können. Die Symptome variieren über die Zeit und in ihrer Intensität. Sie können nicht nur unter Therapie, sondern auch (v. a. im Jugendalter) spontan abklingen. Auch treten oft zwischen den Asthmaanfällen beschwerdefreie Intervalle auf, die Wochen oder Monate anhalten können. Getriggert werden Asthmaanfälle häufig durch exogene Faktoren wie z. B. Allergenexposition, virale respiratorische Infektionen, Stress, Sport / übermäßige körperliche Anstrengung oder aber auch Lachen [4, 7]. ASTHMAKONTROLLE UND STUFEN DER ASTHMATHERAPIE Die in früheren Leitlinien aufgeführte Einteilung des Asthmas anhand von Schweregraden der Symptome spielt für die Wahl der Therapie keine Rolle mehr. Für eine langfristige Verlaufskontrolle und eine Anpassung der Therapie wird heute der Grad der Asthmakontrolle genutzt. Es werden drei Grade der Asthmakontrolle definiert: kontrolliertes Asthma, teilweise kontrolliertes Asthma und unkontrolliertes Asthma (Tabelle 1). Neben der Kontrolle von Symptomen spielen auch Risikofaktoren für zukünftige Exazerbationen, eingeschränkte Lungenfunktion und Nebenwirkungen der Medikamente eine wichtige Rolle für die Prognose des Asthmas [4]. Tabelle 1: Grade der Asthmakontrolle (modifiziert nach [4]) Parameter Hatte der Patient in den letzten 4 Wochen Symptome tagsüber (> 2 x / Woche) Nächtliches Erwachen aufgrund von Asthma Bedarfsmedikation benötigt (> 2 x / Woche) Einschränkungen von Aktivitäten Grade der Asthmakontrolle Kontrolliert Keine der Parameter Teilweise kontrolliert 1 2 der Parameter Unkontrolliert 3 4 der Parameter Ziel der Asthmatherapie ist es, die bestmögliche Asthmakontrolle zu erreichen und beizubehalten. Nach den aktuellen Empfehlungen stehen fünf Therapiestufen mit den verschiedenen medi kamentösen Optionen zur Verfügung (Abbildung 1) [4]. Abbildung 1: Stufen der medikamentösen Asthmabehandlung (modifiziert nach [4]) Bevorzugte Langzeit- Therapeutika Andere Optionen Bedarfsmedikation Stufe 1 Stufe 2 ICS niedrig dosiert erwägen ICS niedrig dosiert LTRA Theophyllin* niedrig dosiert Bei Bedarf RABA Stufe 3 ICS niedrig dosiert / LABA** ICS mittel bis hoch dosiert ICS niedrig dosiert + LTRA (oder + Theophyllin*) Stufe 4 ICS mittel bis hoch dosiert / LABA Zusätzlich Tiotropium* ICS hoch dosiert + LTRA (oder + Theophyllin*) Stufe 5 Zusatz- Therapie, z. B. Tiotropium*, Omalizumab, Mepolizumab # Zusätzlich OCS niedrig dosiert Bei Bedarf RABA oder ICS niedrig dosiert / Formoterol # ICS = inhalative Kortikosteroide LABA = langwirkende Beta-2-Agonisten LTRA = Leukotrienrezeptorantagonist OCS = orale Kortikosteroide RABA = raschwirkende Beta-2- Agonisten * < 12 Jahre nicht zugelassen! ** Für Kinder von 6 11 Jahren ist ICS mittel dosiert die bevorzugte Therapieoption in Stufe 3. # ICS niedrig dosiert / Formoterol als Bedarfsmedikation für Patienten, denen Budesonid niedrig dosiert / Formoterol oder Beclometason niedrig dosiert / Formoterol zur Langzeit- und Bedarfstherapie verschrieben wurde. * Tiotropium (mittels Respimat) kann bei erwachsenen Patienten mit Exazerbationsvorgeschichte als Zusatztherapie gegeben werden. # In der EU nur für Erwachsene ab 18 Jahren zugelassen. Der Grad der Asthmakontrolle dient als Entscheidungshilfe, welche Therapie in Anspruch genommen werden kann und ob eine Anpassung der Therapie (Reduzierung oder Intensivierung) notwendig ist. Die zur Verfügung stehenden Medikamente werden in Bedarfsmedikation (sogenannte Reliever) und Dauermedikation (sogenannte Controller) eingeteilt. In jeder der fünf Therapiestufen können bei Bedarf raschwirkende Beta-2-Agonisten (RABA) zum Einsatz kommen, um akut auftretende Symptome zu behandeln [5]. Allerdings sollten diese Reliever bei kontrolliertem Asthma nur selten zum Einsatz kommen, da ein häufiger Gebrauch auf eine schlechte Asthmakontrolle hinweist. Bei Patienten mit sehr mildem Asthma (gelegentliche Tagessymptomatik von kurzer Dauer, kein nächtliches Erwachen und normale Lungenfunktion) kann eine alleinige Therapie mit RABA ausreichen. Eine dauerhafte Behandlung mit niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die ein Exazerbationsrisiko aufweisen [4, 8]. Ab Stufe 2 werden Reliever und Controller kombiniert. Grundlage der Dauermedikation sind niedrig dosierte ICS. In Stufe 2 sind diese Medikamente in Form einer Monotherapie die erste Wahl bei der Asthmabehandlung [9]. Die schwächer wirksamen Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) sind in dieser Therapiestufe eine Alternative, sollte eine ICS-Gabe nicht möglich sein [9, 10]. Interessanterweise wurde als weitere Therapieempfehlung niedrig dosiertes, retardiertes Theophyllin als Alternative für ICS neu aufgeführt, da dieses häufig in Asien (China) als billige Alternative eingesetzt wird [11], obwohl dessen Wirksamkeit bisher in 2

3 keiner multinationalen Studie belegt wurde bzw. es für dessen Wirksamkeit keine stichhaltige Evidenz gibt. In den aktuell auf dem DGP-Kongress vorgestellten deutschen Leitlinien wird Theophyllin hingegen nicht mehr empfohlen, kann jedoch in begründeten Fällen in niedriger Dosis gegeben werden [12]. Ist unter der Dauertherapie mit ICS keine ausreichende Asthmakontrolle zu erreichen, so wird in der Stufe 3 eine Kombination aus ICS und einem langwirkenden Beta-2-Agonisten (LABA) empfohlen [4]. Die Überlegenheit dieser Kombination gegenüber allen anderen Alternativen wie z. B. Erhöhung der ICS-Dosis, Kombination aus niedrig dosiertem ICS und LTRA oder niedrig dosiertem, retardiertem Theophyllin wurde in mehreren Cochrane- Analysen [13, 14, 15, 16] und erst vor Kurzem in einer Metaanalyse bestätigt [17]. In der Therapiestufe 4 besteht die Medikation der ersten Wahl aus der Kombination eines mittel bis hoch dosierten ICS und einem LABA. Als Alternativoption kann eine Add-on-Therapie mit Tiotropium in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten eine Exazerbationsvorgeschichte aufweisen. Die Inhalation von Tiotropium ist jedoch nur mittels Respimat zugelassen [4]. Hier unterscheiden sich die GINA-Empfehlungen erneut von den neuen deutschen Leitlinien. Während GINA die Therapie mit Tiotropium nur als Alternative auflistet, so ist in Deutschland eine Triple-Therapie aus mittel bis hoch dosiertem ICS, LABA und Triotropium bei unzureichendem Ansprechen auf eine Kombinationstherapie mit mittel dosiertem ICS+LABA bereits die 1. Wahl [12]. Patienten, die trotz adhärenter Dauertherapie mit Medikamenten aus Stufe 4 weiterhin persistierende Symptome oder Exazerbationen aufweisen, sollten an einen Spezialisten überwiesen werden, der Erfahrung bei der Behandlung von schwerem Asthma besitzt. Während in den früheren Leitlinien orale / systemische Kortikosteroide (OCS) als Dauertherapie zusammen mit einer Anti-IgE-Therapie als Therapiemöglichkeit der ersten Wahl bei Therapiestufe 5 galten, wurden OCS als Behandlungs option in der 2014 aktualisierten Therapieempfehlung aufgrund ihres hohen Nebenwirkungsrisikos heruntergestuft. Diese Empfehlung wird auch 2016 beibehalten. Vielmehr sollte bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma ab 6 Jahren zunächst die Indikation für die risikoärmere Anti-IgE-Therapie geprüft werden [4], deren Wirksamkeit gut belegt ist [18 21]. Weisen Patienten eine Exazerbationsvorgeschichte auf, so wird eine Add-on-Therapie mit Tiotropium empfohlen [4]. Für Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma ( 300 eosinophile Granulozyten/μl Blut) wird eine additive Therapie mit Anti-IL-5 empfohlen [12]. Werden die Patienten bereits mittels systemischer OCS-Therapie behandelt, ist sogar ein Eosinophilen-Wert von 150/µl Blut als Indikator für eine Therapie mit Anti-IL-5 ausreichend. Der Grad der Asthmakontrolle sollte in regelmäßigen Abständen (1 3 Monate nach Beginn der Behandlung und danach alle 3 12 Monate) überprüft werden, um festzustellen, ob die Ziele der Therapie erreicht werden und ob eine Intensivierung oder ggf. Reduzierung der Therapie infrage kommt. Kommt es zu einer Verschlechterung der Asthmakontrolle oder besteht trotz Therapie keine Kontrolle, so sollte eine Intensivierung der Therapie nach Abklärung folgender Faktoren durchgeführt werden: Überprüfung der Asthma-Diagnose Überprüfung der Inhalationstechnik Überprüfung der Therapieadhärenz Risikofaktoren wie z.b. Rauchen angesprochen und eliminiert? Wird hingegen eine gute Asthmakontrolle für mindestens 3 Monate erreicht, so kann eine Therapiedeeskalation in Betracht gezogen werden [4, 5]. DEFINITION UND DIAGNOSE DES SCHWEREN ASTHMAS Schweres Asthma wird laut den Leitlinien der ERS (European Respiratory Society) und ATS (American Thoracic Society) als Asthma definiert, welches mittels hoch dosiertem ICS sowie einem zweiten Controller und / oder systemischen Kortikosteroiden behandelt werden muss, um nicht unkontrolliert zu werden bzw. welches trotz dieser intensiven Therapie nicht kontrolliert ist [22]. Patienten, die unter schwerem Asthma leiden, haben ein höheres Risiko für Exazerbationen, Hospitalisierungen und Mortalität [23, 24]. Dies wirkt sich auch auf die Lebensqualität der Betroffenen aus. So nimmt die Lebensqualität mit zunehmender Schwere des Asthmas deutlich ab [25]. Obwohl nur ein geringer Teil der Asthma-Patienten (etwa 5 10 %) unter schwerem Asthma leidet, macht gerade die Gesundheitsversorgung dieser Patienten einen großen Anteil am Kostenbedarf des Gesundheitswesens aus [23]. Da es bisher keine ausreichenden Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des schweren Asthmas gibt, besteht hier ein hoher medizinischer Handlungsbedarf. Diagnostik von schwerem Asthma Bevor die Diagnose schweres Asthma gestellt werden kann, sollte zunächst die Asthmadiagnose sorgfältig überprüft und bestätigt werden. Dies ist essentiell, da in Studien gezeigt wurde, dass bis zu 30 % der Patienten mit einer Asthma-Diagnose kein Asthma aufweisen [26, 27]. Die Untersuchung sollte mit einer ausführlichen Asthmaanamnese beginnen, bei der auf die Beschwerden inklusive Verlauf der Erkrankung, Auslösefaktoren und Risikofaktoren eingegangen werden muss. Eine positive Familienanamnese oder eine Vorgeschichte anderer atopischer Erkrankungen geben wichtige Hinweise. Bei der Diagnostik und Therapie des schweren Asthma bronchiale in den neuen GINA-Empfehlungen 3

4 körperlichen Untersuchung sollte auf trockene Atemgeräusche (Giemen, Pfeifen, Brummen) geachtet werden. Ein verlängertes Exspirium oder sehr leise Atemgeräusche bei schwerer Obstruktion können ebenfalls vorhanden sein. Wichtig zu beachten ist, dass diese Anzeichen einer Atemwegsobstruktion in beschwerdefreien Intervallen fehlen können [5]. Bei Verdacht auf Asthma sollte auch immer an andere Krankheiten gedacht werden, deren Symptome denen von Asthma ähneln, wie z.b. COPD, Bronchiektasen oder Vocal Cord Dysfunction (VCD) [22]. Neben der Anamnese und körperlichen Untersuchung ist eine Lungenfunktionsdiagnostik unerlässlich. Die Spirometrie mit Darstellung der vollständigen Fluss-Volumen-(FV)-Kurve stellt hierbei die Basis der Funktionsdiagnostik dar [5]. Eine Studie von Luks und Mitarbeitern zeigt, dass die Bestätigung einer Asthma-Diagnose bei über 90 % der Patienten mit zwei einfachen spirometrischen Untersuchungen durchgeführt werden kann. In der ersten Untersuchung wurde eine spirometrische Messung vor und nach Inhalation eines Bronchodilatators durchgeführt. Zeigte der Patient nach Einnahme des Bronchodilatators eine Verbesserung der Einsekundenkapazität um 200 ml und mehr als 15 % des Ausgangswertes, so wurde die Asthmadiagnose als gesichert angesehen. Wurde keine solche Verbesserung beobachtet, so wurde bei einem zweiten Besuch eine bronchiale Provokation mit Methacholin zur Bestimmung einer bronchialen Hyperreagibilität vorgenommen. Als positiv bewertet wurde der Provokationstest bei einer Abnahme der Einsekundenkapazität um mindestens 20 %. Lediglich bei 9 % der getesteten Patienten waren zusätzlich ein Ausschleichen der Asthma-Medikation und eine wiederholte Methacholin-Provokation zur Bestätigung oder zum Ausschluss von Asthma erforderlich [26]. Leider findet sich die BHR als Charakteristikum eines Asthma bronchiale nicht mehr in den GINA-Empfehlungen. In den deutschen Leitlinien hingegen wird die Überprüfung der BHR bei Patienten mit nicht eingeschränkter Lungenfunktion empfohlen, bei denen die Anamnese für ein Asthma spricht [5]. Da Allergien eine häufige Ursache des Asthmas darstellen, sollte eine allergische Stufendiagnostik bei allen Patienten mit positiver Anamnese durchgeführt werden. Die allergologische Stufendiagnostik besteht bei Asthma aus: 1. Allergieanamnese einschließlich Berufsanamnese (ggf. Fragebogen). 2. Nachweis der allergenspezifischen, IgE-vermittelten Sensibilisierung mittels: Prick-Hauttest oder Bestimmung des spezifischen IgE; ggf. allergenspezifischer Organprovokationstests (nasal, bronchial, arbeitsplatzbezogen) [5]. Nach Bestätigung der Asthmadiagnose sollten weitere Faktoren, die die Asthmakontrolle beeinflussen können, überprüft werden, um herauszufinden, ob es sich wirklich um schweres Asthma oder um schwierig zu behandelndes Asthma handelt. Bei Patienten mit schwierig zu behandelndem Asthma wird die Asthmakontrolle häufig durch Asthma-unabhängige Faktoren beeinflusst, wie Komorbiditäten, schlechte Adhärenz, schlechte Inhalationstechnik, Asthma-verschlechternde Medikamente oder persistierende Exposition gegenüber Umweltfaktoren. Insbesondere eine schlechte Adhärenz ist bei einem erheblichen Anteil der Patienten für eine schlechte Asthmakontrolle verantwortlich [28]. Dieses Problem muss zusammen mit dem Patienten identifiziert und angesprochen werden. Mithilfe von Interventionen, wie z. B. Patientenschulungen, kann die Adhärenz der Patienten erhöht und dadurch die Asthmakontrolle verbessert werden [29]. Eine regelmäßige Überprüfung der richtigen Anwendung des Inhalators ist essentiell, da nicht selten eine Fehlinhalation / fehlerhaftes Benutzen des Inhalationsdevices für ein unkontrolliertes Asthma mit ursächlich ist [30]. Videos zur Anwendung der gängigsten Inhalatoren können unter gefunden werden. Ist das Asthma hingegen trotz einer leitlinienkonformen Therapie und dem Ausschluss anderer Asthmaunabhängiger Faktoren unkontrolliert, so liegt bei diesen Patienten ein unkontrolliertes schweres Asthma vor. PHÄNOTYPEN DES SCHWEREN ASTHMAS Wie bereits erwähnt wird Asthma zunehmend als heterogene Erkrankung verstanden. Mit zunehmender Kenntnis der verschiedenen Phänotypen eröffnen sich Möglichkeiten für spezifische, individuelle Behandlungsansätze. Phänotypen sind Eigenschaften einer Erkrankung, die durch die Interaktion des Genotyps des Patienten mit der Umwelt zustande kommen [22, 31]. Allergisches early-onset Asthma Beim allergischen Asthma liegen Sensibilisierungen gegen ein oder mehrere Allergene vor. Die Allergenexposition führt zu akuter Symptomatik. Allergisches Asthma beginnt meist in der Kindheit oder frühen Jugend (early onset) und ist typischerweise mit anderen atopischen Erkrankungen wie z.b. allergischer Rhinitis oder atopischer Dermatitis assoziiert. Die IgE-Antikörperproduktion ist erhöht [31]. Virale Infektionen können Exazerbationen hervorrufen und die Erkrankung verschlimmern [32]. Bei einem nicht ausreichend kontrollierten allergischen Asthma kann im Verlauf die allergische Komponente in den Hintergrund treten. Die Patienten reagieren dann auch allergenunabhängig auf Infekte und unspezifische Auslöser (gemischtförmiges Asthma) [6]. 4

5 (Hyper-)Eosinophiles late-onset Asthma (Hyper-)Eosinophiles Asthma ist durch eine erhöhte Anzahl von Eosinophilen in Blut und Sputum charakterisiert. Obwohl es keine allgemein anerkannte Definition gibt, haben Studien gezeigt, dass ein Wert von 2 % Eosinophilen im Sputum Patienten mit eosinophilem Asthma von Patienten mit nichteosinophilem Asthma unterscheiden kann [31]. Eine erhöhte Anzahl von eosinophilen Zellen im Blut kann ebenfalls als Marker für eosinophiles Asthma dienen [33, 34]. Eosinophiles Asthma spricht generell gut auf Kortikosteroide an. Bei Patienten mit schwerem Asthma kann die Hyper eosinophilie jedoch trotz Kortikosteroidtherapie (inhalativ und oral) über einen langen Zeitraum persistieren [35]. Diese persistierende Asthmaform manifestiert sich meist erst in späterem Alter (adult onset) und häufig liegen parallel eine Sinusitis, nasale Polypen und in manchen Fällen auch eine Intoleranzreaktion auf Acetylsalicylsäure vor [31]. Patienten, die von diesem Asthma-Phänotypen betroffen sind, zeigen meist schwere Exazerbationen [36] und ausgeprägte Atemnot [37], sodass bei diesen Patienten eine zielgerichtete Therapie einen großen Fortschritt darstellen könnte. Neutrophiles Asthma Inwiefern es sich bei dieser Asthmaform um einen spezifischen Phänotyp handelt, wird momentan noch diskutiert. Bislang gibt es keine anerkannte Definition, ab wann von einem neutrophilen Asthma gesprochen werden kann. Eine neutrophile Inflammation wird häufig bei Patienten gesehen, die mit Kortikosteroiden behandelt werden und es wird angenommen, dass die Therapie eine Rolle bei der Entwicklung der Inflammation spielt. Weiterhin wird diskutiert, ob Nikotinkonsum und / oder persistierende bakterielle Infektionen an der Entstehung beteiligt sind [38, 39]. Im Allgemeinen zeigen Asthma-Patienten, die eine neutrophile Inflammation aufweisen, eine schlechtere Lungenfunktion, mehr Air Trapping und dickere Wände der Atemwege [31]. Die Patienten sprechen nur schlecht auf eine Kortikosteroidtherapie an [40]. Adipositasassoziiertes Asthma Immer mehr Studien zeigen, dass Asthma und Adipositas miteinander assoziiert sind. So haben adipöse Patienten (insbesondere Frauen) eine ausgeprägtere Symptomatik und schlechtere Symptomkontrolle als normalgewichtige Asthma -Patienten. Eine erhöhte Inflammation der Atemwege ist hingegen nicht zu beobachten. Generell sprechen adipöse Patienten nur mäßig auf die Standardtherapie mit Kortikosteroiden an, was das schlechte Therapieansprechen zum Teil erklärt [41]. Ob Adipositas jedoch ein Auslöser von Asthma oder lediglich eine Komorbidität darstellt wird noch diskutiert. Auch müssen asthmatische Beschwerden bei Adipositas nicht immer auf Asthma zurückzuführen sein. So beeinflusst das Übergewicht selber stark die Atmung. Ein reduziertes Lungenvolumen, hoher Sauerstoffverbrauch und eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Reflux können leicht für Asthmasymptome gehalten werden [31]. THERAPIE DES SCHWEREN ASTHMAS Patienten, die trotz hoch dosierter ICS und einem LABA unter Asthmasymptomen leiden, sollten laut den GINA-Therapieempfehlungen zu einem Facharzt überwiesen werden, der sich mit der Behandlung des schweren Asthmas auskennt [4]. Hier eignen sich z. B. die Zentren und Experten des Netzwerk Schweres Asthma ( Hier kann eine Zweitmeinung bezüglich Diagnose und zusätzlicher Behandlungsoptionen eingeholt werden. Der Facharzt klärt nicht nur die Ausreizung aller inhalativen Optionen ab, sondern prüft auch, ob weiterführende Therapien indiziert sind: Leiden die Patienten z. B. unter schwerem allergischem Asthma, so ist eine Behandlung mit Omalizumab abzuklären, welche seit 2014 als bevorzugte Therapieoption auf Stufe 5 empfohlen wird. Bei Patienten mit einem eosinophilen Asthma-Phänotyp kann ein Therapieversuch mit Mepolizumab erfolgreich sein [4]. Omalizumab Omalizumab ist der erste und momentan einzige Antikörper, der als Zusatztherapie bei unkontrolliertem schwerem allergischen Asthma für Erwachsene, Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren) zugelassen ist. Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper gegen Immunglobulin E (Anti-IgE). Omalizumab bindet an die konstante Domäne (Cε3) von freien IgE-Molekülen, wodurch die Interaktion mit dem IgE-Rezeptor (FCεRI) unterbunden wird. Die Bindung des IgE an Mastzellen wird dadurch vermindert und es kommt zu einer geringeren Freisetzung von Histamin und anderen allergiefördernden Mediatoren (Abbildung 2, Seite 6). Zudem wird aufgrund des erniedrigten IgE-Spiegel die FCε-Rezeptordichte auf den Mastzellen, Basophilen und dendritischen Zellen reduziert. So blockiert Omalizumab die allergische Kaskade bereits in einem frühen Stadium [42]. Omalizumab wird subkutan (s.c.) verabreicht und ist indiziert für eine Langzeitbehandlung. So dauert es mindestens 16 bis 24 Wochen, bis die Behandlung mit Omalizumab eine Wirkung zeigt [43]. Die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Omalizumab wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ ml) und des Körpergewichts (kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es daher erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE-Wert des Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt- Serum- IgE-Test zu bestimmen. Dieser sollte gemäß Zulassung über 30IU/ml liegen. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 600mg Diagnostik und Therapie des schweren Asthma bronchiale in den neuen GINA-Empfehlungen 5

6 Abbildung 2: Wirkmechanismus von Omalizumab (nach [42]) a b IgE-FCεRI-Rezeptoren Quervernetzung der IgE-FCεRI- Rezeptoren Allergen a) Allergeninduzierte Histaminfreisetzung nach Quervernetzung der IgE-FCεRI-Rezeptoren über IgE-Antikörper. Blockade der IgE-FCεRI- Rezeptoren IgE Mastzelle Degranulation und Freisetzung von Histamin Omalizumab Bezüglich der Lebensqualität konnte in mehreren Studien eine signifikante Verbesserung unter Omalizumab beobachtet werden. In einer gepoolten Analyse von 6 klinischen Studien wurde gezeigt, dass Patienten unter Omalizumab-Behandlung eine signifikant stärkere Verbesserung beim AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) aufwiesen als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (Verbesserung der Punktzahl: 1,01 unter Omalizumab vs. 0,61 unter Placebo; p < 0,001) [47]. Neben einer Verbesserung der Asthmasymptome und der Lebensqualität durch Omalizumab konnte in klinischen Studien auch eine Reduktion von ICS [48, 49] und OCS [50] nachgewiesen werden. Diese Daten zeigen, dass Omalizumab im klinischen Setting eine gute Wirksamkeit aufweist, die auch unter Realbedingungen bestätigt werden konnte [51 54]. Die gute Wirksamkeit konnte auch in einem aktuellen Cochrane-Review nachgewiesen werden. Insgesamt wurden 19 Studien zur Wirksamkeit von Omalizumab als Zusatztherapie analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass Omalizumab bei guter Verträglichkeit die Anzahl von Exazerbationen und die Hospitalisierungsrate sowie den Gebrauch von ICS reduziert [18]. b) Neutralisation der freien IgE durch Anbindung an Omalizumab an die FCεRI-Region der Antikörper; Histaminfreisetzung wird unterbunden. Omalizumab alle zwei Wochen [44]. Die Wirksamkeit von Omalizumab als Add-on-Therapie wurde in zahlreichen klinischen sowie multizentrischen Studien unter Realbedingungen nachgewiesen [20, 21, 45]. Die INNOVATE (Investigation of Omalizumab in severe asthma treatment)-studie untersuchte 419 Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma, die entweder Omalizumab oder Placebo über einen Zeitraum von 28 Wochen erhielten. Die doppelblinde, multizentrische Studie zeigte, dass unter Omalizumab eine signifikante Reduktion von klinischen Asthma-Exazerbationen (p = 0,042) erzielt wurde. Insbesondere schwere Exazerbationen konnten um die Hälfte verringert werden (0,24 unter Omalizumab vs. 0,48 unter Placebo; p = 0,002). Zudem wurden Lebensqualität, morgendliche Peak-Flow-Rate und Asthmasymptome unter Omalizumab verbessert [46]. Auch hinsichtlich einer präventiven Therapie zeigte sich Omalizumab vorteilhaft. So konnte durch den präventiven Einsatz von Omalizumab 4 bis 6 Wochen vor Schulbeginn die Exazerbationsrate von Schulkindern mit Asthma im Herbst im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert werden (11,3% vs. 21,0 %; p = 0,48). Dabei profitierten insbesondere jene Kinder von der präventiven Therapie, die zuvor bereits unter einer Exazerbation gelitten hatten. Omalizumab reduzierte bei diesen Kindern signifikant die Rate an Exazerbationen im Vergleich zu Placebo (6,4% vs 36,3 %; p = 0,12) und auch im Vergleich zu einer hohen ICS-Dosis (2,0% vs 27,8 %; p = 0,05). Der kurzfristige Einsatz von Omalizumab vor Schulbeginn könnte daher besonders bei Kindern, die bereits Exazerbationen hatten, helfen erneuten Exazerbationen im Herbst vorzubeugen [55]. Die klinische Sicherheit und Verträglichkeit von Omalizumab wurde in mehreren Studien nachgewiesen. Für die meisten beobachteten unerwünschten Ereignisse unterschieden sich die Raten unter einer Omalizumab-Behandlung nicht von denen einer Placebo-Behandlung. Unter Omalizumab traten allerdings signifikant mehr Reaktionen an der Einstichstelle auf [18]. Anaphylaktische Reaktionen wurden selten beobachtet (Inzidenz 0,2 %), können jedoch auftreten. Die meisten anaphylaktischen Reaktionen traten innerhalb von 2 Stunden nach den ersten drei Injektionen von Omalizumab und innerhalb 30 Minuten bei späteren Injektionen auf. Daher sollten die Patienten aufgeklärt und in dieser Zeit beobachtet werden sowie in der Praxis 6

7 immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Omalizumab zur Verfügung stehen [44, 56]. Tiotropium Neben den LABAs zeigen auch langwirksame Anticholinergika (LAMA) in Studien eine Wirksamkeit bei der Behandlung des schweren Asthmas. Seit 2014 ist Tiotropium als Add-on-Therapie zur Behandlung erwachsener Asthma-Patienten zugelassen, bei denen das Asthma unter einer Standardtherapie nicht ausreichend kontrolliert ist und die eine Exazerbationsvorgeschichte aufweisen. Tiotropium wird inhalativ in einer empfohlenen Tagesdosis von 5 µg eingenommen. Die Inhalation von Tiotropium ist nur mittels Soft Inhaler zugelassen [57]. In Studien wurde gezeigt, dass Asthma-Patienten, die trotz einer ICS/LABA-Therapie eine schlechte Symptomkontrolle aufwiesen und im Jahr vor der Studie mindestens eine schwere Exazerbation hatten, von einer Tiotropium-Zugabe profitierten. So konnte die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation verlängert (282 Tage vs. 226 Tage unter Placebo-Zusatztherapie) und das Risiko für schwere Exazerbationen signifikant um 21 % reduziert werden (p = 0,03). Zudem wurde unter Tiotropium eine Verbesserung der Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo erreicht [58]. In einer aktuellen Cochrane-Analyse wurde der Add-on-Therapie mit Tiotropium ein geringer Zusatznutzen bezüglich der Verbesserung der Lungenfunktion und Asthmakontrolle zugesprochen, sowie ein potentieller Vorteil bei der Reduktion von OCS gegenüber einer alleinigen ICS/ LABA-Therapie anerkannt. Da insgesamt nur drei Studien in die Analyse einbezogen wurden, sind die Aussagen jedoch solange mit Vorbehalt zu betrachten bis weitere Studien mehr Informationen liefern können [59]. Tiotropium wies in klinischen Studien eine gute Sicherheit und Verträglichkeit auf. Nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 73,5 % der Patienten unter Tiotropium-Behandlung und bei 80,3 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Während eine allergische Rhinitis häufiger unter Tiotropium als unter Placebo auftrat, litten Patienten in der Placebogruppe häufiger unter Asthma bezogenen Ereignissen und Schlafstörungen. Die Rate an schweren unerwünschten Ereignissen war zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (8,1% vs. 8,8 %) [58]. Mepolizumab Mepolizumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an humanes Interleukin 5 (IL-5) bindet und dadurch dessen Bindung an den Rezeptorkomplex auf der Oberfläche der Eosinophilen verhindert. In Folge wird die IL-5-Signaltransduktion gehemmt und die Produktion sowie das Überleben der Eosinophilen vermindert. Mepolizumab ist seit Dezember 2015 der erste zugelassene monoklonale Anti-IL-5-Antikörper zur Zusatztherapie bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerem, refraktärem eosinophilem Asthma. Der Antikörper wird s.c. in einer Dosis von 100 mg alle 4 Wochen verabreicht [56]. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Meplozumab wurde in verschiedenen randomisierten Studien untersucht. In der multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten DREAM-Studie erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten zusätzlich zu ihrer Standardtherapie entweder Placebo oder Mepolizumab (75 mg, 250 mg bzw. 750 mg) intravenös (i.v.; zugelassen ist nur die s.c. Applikation). Die Exazerbationsrate konnte unter allen Dosierungen von Mepolizumab signifikant gesenkt werden. Bezüglich der sekundären Endpunkte (FEV 1, Asthmakontrolle, AQLQ) konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden [34]. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in einer anderen Studie beobachtet, wobei hier neben einer signifikanten Reduktion von schweren Exazerbationen (p = 0,02) auch eine deutliche Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (gemessen mittels AQLQ) nachgewiesen werden konnte (p = 0,02) [60]. In eine der beiden Phase-III-Studien (MENSA) wurden 576 Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma eingeschlossen, die über ein Jahr lang alle vier Wochen entweder 100mg Mepolizumab s.c. bzw. 75 mg Mepolizumab i.v. oder Placebo erhielten. Die Ergebnisse der Studie zeigten eine signifikante Reduktion von Asthma-Exazerbationen unter Mepolizumab (53% unter 100 mg s.c.; p < 0,001). Zusätzlich wurde eine Verbesserung von Lungenfunktion, Lebensqualität (SGRQ) und Asthmakontrolle beobachtet [60]. Neben diesen Ergebnissen konnte in einer weiteren klinischen Phase-III-Studie (SIRIUS) auch eine Reduktion von OCS nachgewiesen werden [62]. Das Sicherheitsprofil von Mepolizumab war in allen klinischen Studien mit dem von Placebo vergleichbar. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen und Nasopharyngitis. Unter der s.c. Gabe von Mepolizumab traten mehr Reaktionen an der Einstichstelle auf [61, 62]. Neben Omalizumab, Tiotropium und Mepolizumab sind weitere Therapieoptionen zur Behandlung des schweren Asthmas vorhanden, die teilweise jedoch nur eingeschränkt empfohlen werden. Diagnostik und Therapie des schweren Asthma bronchiale in den neuen GINA-Empfehlungen 7

8 Anpassung der Behandlung anhand von Sputumanalysen In einer Meta-Analyse von Petsky et al. konnte gezeigt werden, dass sich die Asthmakontrolle durch Sputumanalysen und anschließende Behandlungsanpassung verbessern lässt. Patienten, deren Steroiddosis entsprechend den Eosinophilen im Sputum angepasst wurde, wiesen signifikant weniger Exazerbationen auf (p = 0,0006). Zudem konnte die gesamte ICS-Dosis reduziert werden [63]. Diese Behandlungsmaßnahme sollte jedoch nur in darauf spezialisierten Zentren durchgeführt werden und wird daher in den Leitlinien der Deutschen Atemwegsliga nicht ausdrücklich empfohlen [5]. Orale Kortikosteroide OCS sind effektiv, jedoch auch mit einem hohen Risiko für Nebenwirkungen wie z.b. Frakturen, Katarakten und / oder Muskelschwäche in der Dauertherapie verbunden [64]. Daher sollten diese Medikamente nur in der Akuttherapie bei Exazerbationen oder bei Patienten mit schlechter Symptomkontrolle und/oder häufigen Exazerbationen in Betracht gezogen werden, wenn andere Optionen wie Omalizumab nicht indiziert sind oder keinen Erfolg gebracht haben [4]. Theophyllin Der Nutzen von Theophyllin bei schwerem unkontrolliertem Asthma ist eher gering [4, 15, 65]. Aufgrund des hohen Nebenwirkungspotentials sollte Theophyllin daher nur in begründeten Fällen eingesetzt werden. Leukotrienrezeptorantagonisten In Deutschland steht nur der oral einzunehmende LTRA Montelukast zur Verfügung. Als Add-on-Therapie zu ICS konnte für Montelukast in einer Studie gezeigt werden, dass es die Asthmasymptome bei Patienten mit einer Intoleranz auf Acetylsalicylsäure (ASS) verbessert [66]. Bei anderen Patienten, die schon ICS /LABA einnahmen, wurde hingegen kein Effekt erzielt [67]. Weitere Studien sind notwendig, um diese Ergebnisse zu überprüfen und aus ihnen Empfehlungen ableiten zu können. Tabelle 2: Potentielle Biologika zur Behandlung von Asthma Wirkstoff Dupilumab Reslizumab Benralizumab Lebrikizumab Tralokinumab Secukinumab Brodalumab Anti-OX40L Wirkweise Anti-IL-4- Rezeptor- Antikörper Anti-IL-5- Antikörper Anti-IL-5- Rezeptor- Antikörper Anti-IL-13- Antikörper Anti-IL-13- Antikörper Anti-IL-17- Antikörper Anti-IL-17- Rezeptor- Antikörper Anti-OX40L- Antikörper Wichtigste Studienergebnisse im Vergleich zu Placebo Wirksamkeit bei Patienten mit (hyper-)eosinophilem Asthmaphänotyp: Exazerbationen Lungenfunktion Asthmasymptome Th2-assoziierte Inflammationsmarker Wirksamkeit bei Patienten mit (hyper-)eosinophilem Asthmaphänotyp: Eosinophile im Sputum Lungenfunktion Asthmakontrolle Exazerbationen Wirksamkeit bei Patienten mit (hyper-)eosinophilem Asthmaphänotyp: Eosinophile im Sputum und Blut Exazerbationen Wirksamkeit bei Patienten mit hohem Periostinspiegel: Lungenfunktion ( Exazerbationen: nicht gesichert, da kein signifikanter Effekt in identischer Phase-III- Studie) Wirksamkeit bei Patienten mit moderatem bis schwerem Asthma: Lungenfunktion Asthmakontrolle Studie eingestellt Kein signifikanter Effekt in der Gesamtstudienpopulation Wirksamkeit bei Patienten mit mildem Asthma: Gesamt-IgE Eosinophile im Sputum Lungenfunktion Bronchiale Hyperreaktivität Studien [69] [33, 70] [71, 72] [73, 74] = Reduktion; = Verbesserung; = unverändert; AQLQ=Asthma Quality of Life Questionnaire, SGRQ=St. George's Respiratory Questionnaire [75] [76] [77] Makrolid-Antibiotika Makrolid-Antibiotika könnten bei der Behandlung des neutrophilen Asthmas eine Rolle spielen [68]. Weitere Studien zu dieser Therapieoption bei der Behandlung des schweren Asthmas sind jedoch nötig, um klare Aussagen treffen zu können. Momentan wird von einer Therapie mit Makrolid-Antibiotika aufgrund des Resistenzproblems und der noch niedrigen Evidenz abgeraten [22]. 8

9 Bronchiale Thermoplastie Die bronchiale Thermoplastie wird zur Reduktion der glatten Muskulatur der Bronchialwände eingesetzt und reduziert somit die Bronchokonstriktion. Dieses operative Verfahren sollte nur bei Erwachsenen mit schwerem Asthma eingesetzt werden, die trotz maximaler medikamentöser Behandlung noch unkontrolliertes Asthma aufweisen. Es gibt bisher jedoch nur eine limitierte Anzahl von Studien und Studien zum Langzeitverlauf sind notwendig, sodass aktuell noch keine generelle Empfehlung hierfür gegeben werden kann [22]. Zudem sollte die Durchführung nur in spezialisierten Zentren stattfinden [4]. In Deutschland wird dieses Verfahren bisher nur in 7 Zentren durchgeführt. Potentielle Biologika Neben Omalizumab und Mepolizumab werden für die Zukunft weitere Phänotyp-spezifische Medikamente für die Behandlung von Asthma erwartet. Diese wirken hauptsächlich über die Blockade von Interleukinen (IL). Einen Überblick gibt Tabelle 2. Zusätzliche Maßnahmen Zusätzlich zur medikamentösen Behandlung sollten auch immer weitere Maßnahmen in Betracht gezogen werden, die die Therapie unterstützen. Die Schulung des Patienten (und ggf. Angehöriger) ist einer der wichtigsten Ansätze. Ziel der Schulung ist die Vermittlung von theoretischem Wissen über Asthma sowie der praktische Umgang mit der Erkrankung (Umgang mit dem Inhalationsgerät, Vorbereitung auf Notfälle etc.). Es ist durch Studien erwiesen, dass Patientenschulungen helfen, die Therapieadhärenz zu verbessern sowie Hospitalisierungen und Notfallbehandlungen zu verringern [78]. Ein wichtiger Aspekt bei der Patientenschulung ist das Erlernen des richtigen Umgangs mit dem Inhalationsgerät. Eine regelmäßige Überprüfung der Anwendung durch den behandelnden Arzt ist dabei von wesentlicher Bedeutung. Auch die Rolle von körperlicher Aktivität sollte nicht unterschätzt werden. So kann bei kontrolliertem Asthma durch körperliche Aktivitäten, wie z.b. Radfahren, Walken und Schwimmen, die kardiopulmonale Fitness gesteigert werden, ohne dass sich die körperliche Betätigung negativ auf die Asthmasymptome auswirkt [79]. Zudem konnte in einzelnen Studien gezeigt werden, dass sich regelmäßiger Sport positiv auf die Asthmasympto matik und den medikamentösen Bedarf auswirkt [80, 81]. Bei adipösen Asthmatikern sollte die Gewichtsreduktion in den Behandlungsplan eingeschlossen werden [4]. Tabakrauchen verschlimmert die Asthmasymptome und Ärzte sollten daher allen rauchenden Patienten bzw. rauchenden Angehörigen (Passivrauchen) zur Tabakentwöhnung raten. Änderungsbereite Raucher sollten bezüglich der Tabakentwöhnung beraten werden und es sollten psychologisch-psychotherapeutische Behandlungsmaßnahmen sowie medikamentöse Hilfen zur Tabakentwöhnung angeboten werden [4, 5]. Die Allergenkarenz ist die Grundlage der Behandlung des allergischen Asthmas. So kann die Allergendosis durch helfende Maßnahmen, wie z.b. Encasing (bei Hausstaubmilbenallergie), Duschen/Haarewaschen nach einem Spaziergang im Frühling, Fenster geschlossen halten, gering gehalten werden. Ein bestehendes allergisches Asthma kann durch diese Strategie jedoch nicht geheilt werden, sodass die Allergenkarenz als alleinige generelle Strategie zur Behandlung des Asthmas, außer bei beruflicher Exposition, nicht zu empfehlen ist [5]. Eine Reaktion auf Asthmaauslöser ist immer ein Hinweis auf ein unkontrolliertes Asthma, bei dem die unterliegende Entzündung in der Lunge nicht ausreichend behandelt ist. Daher ist zusammen mit der Vermeidung der Asthmaauslöser immer eine Verbesserung der Entzündungshemmung notwendig [7]. FAZIT Asthma ist eine häufig auftretende chronische Entzündung der Atemwege, die sowohl allergischer als auch nicht-allergischer Natur sein kann. Die Diagnose muss neben einer detaillierten Anamnese und körperlichen Untersuchung durch Lungenfunktionsmessungen bestätigt werden. Zur Behandlung des Asthmas stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung, die je nach Grad der Asthmakontrolle eingesetzt werden sollten. Neben der Auswahl des Wirkstoffs ist es besonders wichtig, darauf zu achten, dass der Patient das Inhalationsgerät richtig anwendet. Eine effektive Wirkung der Therapie kann nur erreicht werden, wenn der Wirkstoff auch im Zielgewebe ankommt. Einige Patienten leiden jedoch trotz intensiver medikamentöser Therapie unter schwerem Asthma. Mit zunehmender Kenntnis über verschiedene Phänotypen eröffnen sich individuelle Behandlungsansätze, die in der Zukunft bei der Behandlung des schweren Asthmas eine wichtige Rolle spielen werden. Ein spezifischer Therapieansatz, der bereits seit Längerem erfolgreich eingesetzt wird, ist die Behandlung mit Omalizumab bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma. Omalizumab hat sich in den letzten Jahren durch eine gute Wirksamkeit und Sicherheit ausgezeichnet. Neue Medikamente, die seit Kurzem zur Behandlung des schweren Asthma zugelassen sind, sind Tiotropium zur Behandlung von Patienten mit hohem Exazerbationsrisiko und Mepolizumab zur Behandlung von Patienten mit einen eosinophilen Phänotyp. Diagnostik und Therapie des schweren Asthma bronchiale in den neuen GINA-Empfehlungen 9

10 LITERATUR [1] Global Initiative of Asthma. Global Burden Of Asthma [2] Langen U, Schmitz R, Steppuhn H. Häufigkeit allergischer Erkrankungen in Deutschland. Bundesgesundheitsblatt-Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz 2013;56(5 6): [3] Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(2): [4] Global Initiative of Asthma. Pocket Guide for asthma management and prevention. 2016, abgerufen am [5] Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma Kurzfassung,2. Auflage. Version , zuletzt geändert: August , de/themen/asthma abgerufen am: [6] Virchow JC, Jr., Bronchial asthma: extrinsic, intrinsic or mixed? Wien Med Wochenschr 1996;146(15): [7] Price D, Dale P, Elder E, et al. Types, frequency and impact of asthma triggers on patients lives: a quantitative study in five European countries. J Asthma 2014;51(2): [8] Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003;361(9363): [9] Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/ or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD [10] Hon KL, Leung TF, Leung AK. Clinical effectiveness and safety of montelukast in asthma. What are the conclusions from clinical trials and meta-analyses? Drug Des Devel Ther 2014;8: [11] Su N, Lin J, Liu G, et al. An epidemiological survey of current asthma control status in China. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2014;53(8): [12] Buhl, R. Die neue Asthma-Leitline Auswirkungen auf die klinische Praxis. Klinisches Symposium (Sy 96) am 05. März auf dem DGP-Kongress 2016 in Leipzig [13] Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev 2010;4:CD [14] Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2011;5:CD [15] Tee AK, Koh MS, Gibson PG, et al. Long-acting beta2-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2007;3:CD [16] Cates CJ, Karner C. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus current best practice (including inhaled steroid maintenance), for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD [17] Loymans RJ, Gemperli A, Cohen J, et al. Comparative effectiveness of long term drug treatment strategies to prevent asthma exacerbations: network meta-analysis. BMJ 2014;348:g3009 [18] Normansell R, Walker S, Milan SJ, et al. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD [19] Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med 2011;154(9): [20] Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, et al. Randomized trial of omalizumab (anti-ige) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011;364(11): [21] Bousquet J, Cabrera P, Berkman N, et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-ige antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005;60(3): [22] Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;43(2): [23] Antonicelli L, Bucca C, Neri M, et al. Asthma severity and medical resource utilisation. Eur Respir J 2004;23(5): [24] Tough SC, Hessel PA, Ruff M, et al. Features that distinguish those who die from asthma from community controls with asthma. J Asthma 1998;35(8): [25] Horak E, Sawyer SM, Roberts M, et al. Impact of disease severity on quality of life in adults with asthma. Wien Klin Wochenschr 2005;117:(13 14): [26] Luks VP, Vandemheen KL, Aaron SD. Confirmation of asthma in an era of overdiagnosis. Eur Respir J 2010;36(2): [27] Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP, et al. Overdiagnosis of asthma in obese and nonobese adults. CMAJ 2008;179(11): [28] Gamble J, Stevenson M, McClean E, et al. The prevalence of nonadherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180(9): [29] Gamble J, Stevenson M, Heaney LG. A study of a multi-level intervention to improve non-adherence in difficult to control asthma. Respir Med 2011;105(9): [30] Melani AS, Bonavia M, Cilenti V, et al. Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control. Respir Med 2011;105(6): [31] Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approa ches. Nat Med 2012;18(5): [32] Busse WW, Lemanske RF, Jr., Gern JE. Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet 2010;376(9743): [33] Castro M, Mathur S, Hargreave F, et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(10): [34] Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;380(9842): [35] van Veen IH, Ten Brinke A, Gauw SA, et al. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study. J Allergy Clin Immunol 2009;124(3): , 617 e [36] Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9347): [37] ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(5): [38] Boulet LP, Lemiere C, Archambault F, et al. Smoking and asthma: clinical and radiologic features, lung function, and airway inflammation. Chest 2006;129(3): [39] Green BJ, Wiriyachaiporn S, Grainge C, et al. Potentially pathogenic airway bacteria and neutrophilic inflammation in treatment resistant severe asthma. PLoS One 2014;9(6):e [40] Green RH, Brightling CE, Woltmann G, et al. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identification of subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids. Thorax 2002;57(10): [41] Lugogo NL, Kraft M, Dixon AE. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? J Appl Physiol (1985) 2010;108(3): [42] Brownell J, Casale TB. Anti-IgE therapy. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24(4): [43] Bousquet J, Siergiejko Z, Swiebocka E, et al. Persistency of response to omalizumab therapy in severe allergic (IgE-mediated) asthma. Allergy 2011;66(5):

11 [44] EMA. Zusammenfasung der Merkmale des Arzneimittels Xolair. 2014, medicines/human/medicines/000606/human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 abgerufen am: [45] Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(8): [46] Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005;60(3): [47] Chipps B, Buhl R, Beeh KM, et al. Improvement in quality of life with omalizumab in patients with severe allergic asthma. Curr Med Res Opin 2006;22(11): [48] Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004;34(4): [49] Soler M, Matz J, Townley R, et al. The anti-ige antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001;18(2): [50] Buhl R, Le Gros V, Thielen A, et al. Reduktion der Dosis oraler Kortikosteroide unter Therapie mit Omalizumab bei Patienten mit schwerem allergischem (IgE-vermitteltem) Asthma: Europäische Erfahrungen aus der Praxis. Pneumologie 2010;64(S 03):P84 [51] Eisner MD, Zazzali JL, Miller MK, et al. Longitudinal changes in asthma control with omalizumab: 2-year interim data from the EXCELS Study. J Asthma 2012;49(6): [52] Braunstahl GJ, Chen CW, Maykut R, et al. The experience registry: the real-world effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir Med 2013;107(8): [53] Korn S, Thielen A, Seyfried S, et al. Omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma in a real-life setting in Germany. Respir Med 2009;103(11): [54] Schumann C, Kropf C, Wibmer T, et al. Omalizumab in patients with severe asthma: the XCLUSIVE study. Clin Respir J 2012;6(4): [55] Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immun 2015;136(6): [56] Cox L, Platts-Mills TA, Finegold I, et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab-associated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2007;120(6): [57] abgerufen am: [58] Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012;367(13): [59] Kew KM, Dahri K. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to combination long-acting beta2-agonists and inhaled corticosteroids (LABA/ICS) versus LABA/ICS for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev Jan 21;1:CD [60] Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360(10): [61] Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371(13): [62] Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371(13): [63] Petsky HL, Cates CJ, Lasserson TJ, et al. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils). Thorax 2012;67(3): [64] Walsh LJ, Wong CA, Oborne J, et al. Adverse effects of oral corticosteroids in relation to dose in patients with lung disease. Thorax 2001;56(4): [65] American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Clinical trial of low-dose theophylline and montelukast in patients with poorly controlled asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(3): [66] Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E, et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(1):9 14 [67] Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001;357(9273): [68] Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, et al. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008;177(2): [69] Wenzel S, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 2013;368(26): [70] Castro M, Zangrilli J, Wechsel ME, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5): [71] Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2013;132(5): [72] Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor alpha monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med 2014;2(11): [73] Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011;365(12): [74] Hanania NA, Noonan M, Corren J, et al. Lebrikizumab in moderate-to-severe asthma: pooled data from two randomised placebo-controlled studies. Thorax. 2015;70(8): [75] Piper E, Brightling C, Niven R, et al. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J 2013;41(2): [76] Busse WW, Holgate S, Kerwin E, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti-il-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(11): [77] Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, et al. OX40L blockade and allergen-induced airway responses in subjects with mild asthma. Clin Exp Allergy 2014;44(1):29 37 [78] Prabhakaran L, Lim G, Abisheganaden J, et al. Impact of an asthma education programme on patients knowledge, inhaler technique and compliance to treatment. Singapore Med J 2006;47(3): [79] Carson KV, Chandratilleke MG, Picot J, et al. Physical training for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2013;9:CD [80] Mancuso CA, Choi TN, Westermann H, et al. Improvement in asthma quality of life in patients enrolled in a prospective study to increase lifestyle physical activity. J Asthma 2013;50(1): [81] Dogra S, Kuk JL, Baker J, et al. Exercise is associated with improved asthma control in adults. Eur Respir J 2011;37(2): Diagnostik und Therapie des schweren Asthma bronchiale in den neuen GINA-Empfehlungen 11