Asthma bronchiale. Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwochs Uhr Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil. Albrecht Bufe

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1 Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwochs Uhr Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil Asthma bronchiale Albrecht Bufe

2 Prävalenz atopischer Erkrankungen in der BRD Schlaud M et al. KiGGs-Studie, Bundesgesundheitsblatt (2007) 50:

3 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:

4 Definition Entzündliche Erkrankung der Atemwege mit reversibler Obstruktion wechselnder Intensität auf dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität auf unterschiedliche Stimuli (physikalisch, chemisch, pharmakologisch, immunologisch)

5 Symptome Hüsteln, Reizhusten, pertussiformer Husten Pfeifende Atmung, verlängertes Exspirium Atemnot Thorakales Engegefühl Leistungseinbruch, Abgeschlagenheit Hochgezogene Schultern

6 Diagnostik Anamnese Körperliche Untersuchung Ausschluss DD (z.b. Röntgen, Schweißtest...) Allergologische Diagnostik Lungenfunktion in Ruhe ggf. Bronchospasmolysetest ggf. unspezifische Provokation

7 Pathophysiologie

8 Abfall des FEV1 (als Ausdruck der Bronchokonstriktion) nach Allergen-Exposition

9 gesund Becherzellen entzündlich Basalmembran Zelluläres Infiltrat Ödem

10 Sofortreaktion / Schleimhautödem P. Howarth P

11 Sofortreaktion / Bronchokonstriktion vor 10 Minuten nach Allergenprovokation P. Howarth P

12 Sensibilisierung Steady state Atopie Moderate Entzündung Exazerbation Starke Entzündung Genetik Epigenetik Allergenexposition (Virus)-Infektionen Ernährung? Allergenexposition Virusinfektionen Umweltschadstoffe

13 Sensibilisierung Allergen Epithelzellen Mastzelle IgE IgG B-Zelle Tc1/2 Th2 IgG IgE T-Zelle Tr1 APZ Th1

14 Allergen Epithelzellen Mastzelle Schleimproduktion Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) Nekrose Eos IL-5 Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) Th2-Zelle (IL-4)

15 Allergen M Epithelzellen Nekrose Nekrose Nekrose Nekrose Eos Neutro TNF-a TGF-ß IL-5 M IL-17 Remodelling Th2-Zelle (IL-4) Th1-Zelle (IFN-g) Th17-Zelle (Th-17)

16 Einflussfaktoren für Entstehung von Asthma Mikrobielle Last/Hygienehypothese Prävalenz: Infektion 15 % Allergie/Sens. Persistenz Genetik Alter Umweltschadstoffe

17

18 Passivrauchen Tabakrauch-Exposition von Schulkindern ,3 46,1 61,3 0 10,1 16,3 11 Dresden München ausländ. Kinder München mütterliche Raucher Rauchen im Haushalt Kabesch M., v.mutius E. ACI Internat. 12/4 (2000)

19 Prävalenz für wheezing bei Kindern mit jedem wheezing im Schulalter (5-7), - nicht atopisch und atopisch - Atopisch (n=94) Nicht-Atopisch (n=59) Illi, S. et al. (2006) Lancet 368:

20 Lebensgewohnheiten Geschwister Tagesstätte Ball et al. NEJM 2000

21 Risiko für Hyperreaktivität und Sensibilisierung steigt nach einer RSV-Bronchiolitis Schauer, U. et al. (2002) Eur Respir J; 20:

22 Geringeres Risiko für Sensibilisierung von Kindern mit wiederholter Rhinitis vor dem 3. Lebensjahr n = 1314 Illi, S. et al.(2001), BMJ 322:390-95

23 Schützende Faktoren aus ländlicher Umwelt (DER BAUERNHOF-EFFEKT) Molds Big animals Bacteria everywhere Plant products Animal products Hairs, flakes, inorganic materials Small animals

24 % Erkrankte Prävalenz für Asthma, Heuschnupfen und Sensibilisierung bei Kindern mit Stallkontakt und Rohmilchkonsum Asthma Heuschnupfen Sensibilisierung Stall-/Milch- Stall+/Milch+ Stall+/Milch+ nie > 1. LJ = 1. LJ Riedler, J. et al., Alex Study Team Lancet (2001) 358:

25 Die Prävalenz für atopic wheeze bei Schulkindern (13 J.) ist um so höher, je niedriger die Endotoxin (LPS) Konzentration in der Bettmatratze gemessen wird Adj. Prevalence of Atopic Wheeze (%) Endotoxin Load in Mattress [EU/m 2 ] Braun-Fahrländer, C. et al. and the Alex Study Team (2002) NEJM 347:

26 (o) TNFa (LPS Stimulation) [pg/10 6 PBL] Zeichen der immunologischen Toleranz gegenüber bakteriellen Substanzen LPS TNF-a Freisetzung im Blut nach LPS-Restimulation ist um so höher, je niedriger die Endotoxin (LPS) Belastung in der Bettmatratze gemessen wird Braun-Fahrländer, C. et al. N Engl J Med 2002; 347: SEB (+)TNFa (SEB Stimulation) [pg/10 6 PBL] Endotoxin Load in Mattress [EU/m 2 ] (a)

27 Wahrscheinlichkeit für Asthma versus Anzahl der mikrobiellen Spezies Ege, MJ et al (2011) NEJM 364:

28 Stiehm, M. et al. Clin Exp All :

29 Therapie des Asthma

30 Stufenplan Asthmatherapie Erwachsene Dauertherapie Stufe 4 Persistierend, schwer Stufe 3 Wie Stufe 3 Stufe 1 Intermittierend Keine Stufe 2 Persistierend, leicht ICS, niedrige Dosis Persistierend, mittelgradig ICS, niedrige / mittlere Dosis + LABA + Theophyllin + Montelukast ICS hohe Dosis CS systemisch Alternativ Cromon ICS mittlere / hohe Dosis Bedarfstherapie Kurz wirkende ß2-Sympathomimetika (Anticholinergika)

31 Spezifische Immuntherapie (SIT) oder Hyposensibilisierung

32 Prinzip der Dosis 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Hyposensibilisierung Induktionsphase Erhaltungsphase Injektionen

33 Immunologische Veränderungen während der SIT Mastzellen und Eosinophile im Gewebe Verlauf der Spätreaktion T-regs Mastzell- und Basophilen Aktivität Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre Akdis, M. JACI :

34 Immunologische Veränderungen während der SIT Sofortreaktion der Haut (z.b. PRICK) IgE IgG1/4 IgGA Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre Akdis, M. JACI :

35 Natürliche Exposition (niedrige Dosis) Spezifische Immuntherapie (Hohe Dosis) IgE DZ IL-10 IL-12 Treg Ø IL-12 IL-4 (Quelle: Mastzelle, Basophiler, naive T- Zelle? ) IL-2, IFN-g IL-10 IL-4 B-Zelle Th2 IL-4 B-Zelle IgG IgE IgG4 & blocking factors IgA Treg IL-10 Th1 IgG IgE IL-5 IL-3 Baso IL-10 TGF-ß IFN-g IFN-g Mastzelle Eos B-Zelle Makrophage TNF-a Nekrose Schleimproduktion Nekrose Anaphylaxie (Blut) Epithelzellen

36 Kernfragen beantwortet? Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten Ja! Ja! Ja!