Durch ein Leck im Filter Welche Arten von Proteinurie gibt es?

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1 Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Michael Mayr Medizinische Poliklinik & Transplantationsimmunologie und Nephrologie Bei wem eine Proteinurie suchen? Welche Krankheiten liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln? Wie kommt es zur Proteinurie? Durch ein Leck im Filter Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Bei wem eine Proteinurie suchen? Welche Krankheiten liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln? Tryggvason et al in NEJM 2007 (354): Mathieson PW in Clin Science 2004 (107): ;Tryggvason et al in NEJM 2007 (354):

2 Patient mit kongenitalen nephrotischem Syndrom vom finnischem Typ Tryggvason K et al. in NEJM 2006 (354): Mathieson PW in Clin Science 2004 (107): Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Electronen-Tomography Bei wem eine Proteinurie suchen? Patient mit kongenitalen nephrotischem Syndrom vom finnischem Typ Welche Krankheiten liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln? Tryggvason K et al. in NEJM 2006 (354): Gramm/d mg/d physiologisch 2

3 Albumin Transferrin IgG Retinolbindendes Protein α-1-mikroglobulin MG K A PI L L A R E N K A PI L L A R E N Tubulusepithel/Tubuli Lumen Tubulusepithel/Tubuli *davon ca. 10mg Albumin Gramm/d mg/d Proteinurie im nephrotischen Bereich (Makro) albuminurie Mikroalbuminurie physiologisch mit oder ohne nephrotisches Syndrom ohne Symptome mit Symptome 1. Proteinurie im nephrotischen Bereich (>3-3.5g/d) 2. Hypoalbuminämie, welche durch den renalen Proteinverlust verursacht ist 3. Oedeme Anasarka infolge der Hypoalbuminämie S. Adler in AJKD 2003 (42): , Orth S in NEJM 1998 (338):

4 1. Proteinurie im nephrotischen Hypoalbuminämie Bereich (>3-3.5g/d 2. Hypoalbuminämie, welche durch den renalen Proteinverlust verursacht ist Proteinurie Ödeme 3. Oedeme Anasarka infolge der Hypoalbuminämie 1. Proteinurie im nephrotischen Hypoalbuminämie Bereich (>3-3.5g/d 2. Hypoalbuminämie, welche durch den renalen Proteinverlust verursacht ist Proteinurie Ödeme 3. Oedeme Anasarka infolge der Hypoalbuminämie Hyperlipidämie mit/ohne Lipiduria Hyperkoagulabilität S. Adler in AJKD 2003 (42): , Orth S in NEJM 1998 (338): S. Adler in AJKD 2003 (42): , Orth S in NEJM 1998 (338): Gramm/d Proteinurie im nephrotischen Bereich mit oder ohne nephrotisches Syndrom mit Symptome Gramm/d Proteinurie im nephrotischen Bereich mit oder ohne nephrotisches Syndrom mg/d (Makro) albuminurie 1 mg/d (Makro) albuminurie Mikroalbuminurie physiologisch Screening ohne Symptome Mikroalbuminurie physiologisch Screening 3 Typen der pathologischen Proteinurie Glomeruläre Proteinurie Tubuläre Proteinurie Kombination Paraproteinurie (Overflow Proteinurie) Mathieson PW in Clin Science 2004 (107):

5 Diabetische Nephropathie MG 67 Albumin MG Interstitielle Nephritis α-1-mikroglobulin 33 Retinolbindendes Protein 21 Russo LM et al in AJKD 2002;39: Rosano C et al in Biochim Biophys Acta 2005; 1753:85-91; Akerstrom B et al in Biochim Biophys Acta 2000; 1482: Paraproteine Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Bei wem eine Proteinurie suchen? Welche Krankheiten liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln? Standard Urin Streifentest (Combur -Test) Mikroalbumin-Streifentest (Micral-Test II ) misst spezifisch und sensitiv Albumin misst Albumin, keine anderen Proteine Detektion einer Mikroalbuminurie* G positiv ab Albuminuria > 300 mg/l* Antikörper-GoldKonjugat (rot) G + Albumin (Antigen) geringe Sensitivität: Mikroalbuminurie wird verpasst Antigen-AntikörperKomplex Nachweisfeld Abfangzone Konjugatvlies Flüssigkeitsvlies *Combur : Detektionslimit 30mg/100 ml (> 300 mg/l) * Detektionslimit > 20mg/L 5

6 Problem der Quantifizierung mittels Streifentests semiquantitativer Test: gemessen wird die Konzentration volumenabhängig Patient 1 Patient 2 Goldstandard der Quantifizierung = 24 Stundenurin Steht und fällt mit korrekter Sammlung Proteinurie 1000mg/d 1000mg/d mühsam und fehlerhaft Urinvolumen 2 L/d 0.5 L/d 500 mg/l 2000 mg/l Streifentest Konzentration 1 : 4 Protein-/Kreatinin oder Albumin-/Kreatinin-Ratio im Spoturin 10 ml Spoturin: Alb/Krea x 10 Tagesausscheidung Albumin-Kreatinin-Quotient: 430 mg/mmol 430 x 10 = 4300 mg/d oder 4.3 gramm/d Albumin Kreatinin mg L mmol L = mg/mmol Protein-Krea Ratio g/g Krea Beispiel: 430 mg/mmol Protein-Exkretion in gramm/d/1.73 m 2 Ginsberg JM et al in NEJM 1983; 309:1543 Weshalb? Albumin-Kreatinin-Quotient: 430 mg/mmol Wie schwer Wir sind 70 kg sind schwer wir? µmol/ kgkg/ d Wieviel Kreatinin/Tag 100 scheiden µmol/ wir aus? kgkg/ d 150 µmol x 70 = µmol/d 10 mmol/d mg 430 x mmol 10 mmol = 4300 mg/d d Welcher Urin eignet sich für den Spoturin? Empfohlen: 1. Morgenurin (2. Morgenurin) aber: besser ein Urin als kein Urin Spoturin zu jeder Tageszeit akzeptabel National Kidney Foundation: K/DOQI clinical parctice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification and stratification. AJKD 2002; 39 (Suppl):S1 6

7 Alb/Krea oder Prot/Krea? Mikroalbuminuria: Alb/Krea Wie kommt es zur Proteinurie? Signifikante Proteinurie: Alb/Krea oder Prot/Krea Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Bei erstem Screening immer Alb/Krea! Für Verlaufsbeurteilung: bei einer Methode bleiben In dubio: Alb/Krea Bei wem eine Proteinurie suchen? Welche Krankheiten liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln? gezielt Diabetes Hypertonie Alter > Jahren gezielt Niereninsuffizienz glomeruläre Hämaturie morphologische Pathologien (Grössendifferenz, Einnierigkeit ) Albumin/Kreatinin-Ratio im Spoturin - Screening 1 x jährlich + Bestätigung: 2 weitere Messungen innert 3-6 Monaten DM I: 1. Screening nach 5 Jahren (Dauer bekannt) DM II: 1. Screening sofort (Dauer unbekannt) Boulware et al in JAMA 2004; 291: ; Hallan SI et al in BMJ 2006; 333: K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. AJKD 2007;49 (Suppl2): S17; Hovind et al in BMJ 2004; 328:1105- Wie kommt es zur Proteinurie? Hyperfiltration Mikroalbuminurie Albuminurie NI* ESRD** Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Jahre Bei wem eine Proteinurie suchen? * NI= Niereninsuffizienz; **ESRD: end stage renal disease Welche Krankheiten liegen einer Proteinurie zugrunde? Stopp Progression!! Wie die Proteinurie behandeln? Adaptiert nach Adler AI in KidInt 2003; 63:

8 Benigne Pathologisch häufig Pathologisch selten Transiente Proteinurie Kontamination Persistierende Proteinurie Orthostatische Proteinurie Kontamination Diabetes Hypertension Glomerulonephritiden Vaskulitiden Fieber Anstrengung Menstruation HWI/Zystitis Orthostatische Proteinurie Transiente Proteinurie Keine Symptome +/- Symptome Wiederholung Nachweis/Ausschluss Proteinurie der jungen Menschen (< 30 Jahre) Proteinurie mässigen Grades ~ 1-2 gramm/d Prognose gut keine Therapie 22-24h 24-06h Normales Nierengewebe Robinson in Kid Int ; 18: , Springberg et al in Ann Intern Med 1982; 97: , Rytand et al in NEJM 1981; 305: h Nachturin (Sammeldauer: h) Tagesurin (Sammeldauer:..h) Eine Probe vom 1. Morgenurin 29 jähriger Patient mit Proteinurie bei check-up 24-6h Eine 2. Probe in Ihrer Praxis Gesplitteter Spoturin: 1. Morgenurin Nachmittagsurin Robinson in Kid Int. 1980; 18: , Springberg et al in Ann Intern Med 1982; 97: , Rytand et al in NEJM 1981; 305: ; 8

9 NEIN! Benigne Pathologisch häufig Pathologisch selten? Orthostatische Proteinurie Diabetes Glomerulonephritiden Kontamination Hypertension Vaskulitiden Transiente Proteinurie Keine Symptome Nierengrösse/-konfiguration Parenchymsaum Obstruktion/Restharn Sonographie (Strukturelle Anomalien) Diabetes ja/nein art. Hypertonie ja/nein Urinsediment (Immunologische Pathologien) Seit wann? Sekundärkomplikationen? (Retinopathie, KHK,PAVK,CVI) andere kardiovaskuläre Risikofaktoren? (Alter, Adipositas, HC, Nikotin) +/Symptome Klinik + Labor Systemerkrankungen (immunologisch/hämatologisch) Glomeruläre Ec/ zelluläre Zylinder B-Symptome Organbefall: Haut, Gelenke, Lunge CRP/BSR, Blutbild Rasch Krea Rasch Proteinurie +/- nephrotisches Syndrom Klinik + Labor (atypischer Verlauf) Membranöse GN 71 jähriger Patient Streifentest Proteindifferenzierung in mg/mmol Alles tubuläre Proteinurie?? Bild von Helmut G Rennke wieviel Albumin? Streifentest erfasst nicht: Mikroalbuminurie alle anderen Proteine, wie tubuläre Proteine Epimembranöse Immunkomlexablagerungen: ( Spikes : Neubildung von Basalmembran) Bilder: S. Orth, E. Ritz in NEJM 1998 (338) Paraproteine 9

10 Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Bei wem eine Proteinurie suchen? Welche Krankheiten liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln? Hypertonie (<130/80 mmhg) Proteinurie (<1g) Diabetes (HbA1c < 7%) Cholesterin, Adipositas... Immunsuppression (Glomerulonephritis/Vaskulitis) Weglassen einer Noxe (NSAR, Antibiotika, KM ) Infektbehandlung (Bakterien, Viren (HCV, HepB, HIV), ) Malignomtherapie (Multiples Myelom, solide Tumoren..) Behandlung eines Refluxes.. 1. Basis-Therapie: RAAS ACEI oder ARB (oder DRI) Konventioneller Streifentest nur bedingt hilfreich 2. Kombination mit Diuretikum*, β-blocker, Ca ++ - Blocker 3. RAAS-Kombinationstherapien: was ist optimal? (bei persistierender relevanter Proteinurie: > 1g/d) ARB Alb/Krea im Spoturin optimal (24-h-Sammlung unnötig) Screening auf Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus, Hypertonie oder Alter > Jahren ACEI DRI Aldosteronblocker *wenn immer möglich mit Thiaziddiuretikum und nur soviel Schleifendiuretika wie nötig K/DOQI Clinical practice guidelines on hypertension in chronic kidney disease in AJKD 2004; 43:5(Supll):S1; Sarafidis PA et al in AJKD 2007;49:12-26; Bomback AS and Toto R in AmJHypertnes 2009; 22: ; Kalaitzidis R and Bakris GL in Curr Opin Nephorl Hypertens 2009; 18: Die Ursache der Proteinurie immer hinterfragen, passt alles zusammen? Bei unklarer Konstellation: Nierenbiopsie RAAS Blockade im Zentrum der Therapie senkt den BD senkt die Proteinurie verzögert die Progression der Niereninsuffizienz Reduziert Morbidität und Mortalität bei Patienten mit chronischer Herzkrankheit offene Frage: was ist die optimale RAAS Blockade? 10

11 Tubulusepithel/Tubuli Lumen Hypothese/Modell: Nephrotoxizität der Proteinurie Tubulusepithel/Tubuli Remuzzi G in NEJM 1998 (339): % der Population mit kardiovaskulären Ereignis Albuminausscheidung in mg/24h Mikroalbuminurie assoziert mit schlechter kardiovaskulärer Prognose De Jong PE et al in JNephrol 2007; 20: Mathieson PW in Clin Science 2004 (107): Mathieson PW in Clin Science 2004 (107):

12 ESRD Mikroalbuminurie (DM I): Risiko für frühe Nierenfunktionsverschlechterung Regression der Mikroalbuminurie: Schutz vor Funktionsverschlechterung Perkins et al in JASN 2007;18: ; 12