Stammzellmobilisierung:

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1 Stammzellmobilisierung: Optimaler Einsatz von Mobilisierungsregimen Ao Univ.Prof. Dr. Nina Worel Univ. Klinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin Medizinische Universität Wien

2 Ö: Allogene und autologe TX Quelle AGSZT EBMT London April 2013

3 Ö: Diagnosen HSCT 2012 Autolog (n=300) Allogen (n=183) Quelle AGSZT EBMT London April 2013

4 CD34+ Dosis/Transplantation Vorraussetzung für erfolgreiche ASCT zumindest 2 x10 6 /kg CD34+ Zellen Optimale Dosis für prompte hämatopoietische Regeneration: 5 x10 6 /kg CD34+ Zellen pro Transplantation 1. Rasches und dauerhaftes Plt Engraftment innerhalb von 2 Wochen, wahrscheinlicher bei Transplantation 5 5 x 10 6 /kg CD34+ Zellen 1. adaptiert nach Siena et al² 1 Pierelli, 2012 TRANSFUSION; 2 Siena, 2000 JCO

5 Mobilisierung im klinischen Alltag zugelassen nicht zugelassen Hämatopoietische Wachstumsfaktoren G-CSF, filgrastim 1 G-CSF, lenograstim 2 GM-CSF (sargramostin) Mozobil (Plerixafor) in Kombination mit G-CSF 3 Hämatopoietische Wachstumsfaktoren Peg-G-CSF (pegfilgrastim) 4 Chemotherapie + Wachstumsfaktoren 1,2 Krankheits-spezifisch Krankheits-unspezifisch 1 Neupogen Amgen EU, NL; 2 Granocyte, Chugai Pharma EU, GB; 3 Mozobil Genzyme EU, NL, 4 Lemoli RM, et al. Haematologica. 2008;

6 Standardmobilisierung Mobilisierung Vorteile Nachteile G-CSF G-CSF + Chemotherapie Ressourcen 1 Toxizität 1 Verabreichung durch Patient Stammzellertrag 1,4-6 Apheresen für TX Dosis 1 Anti-Tumor Effekt Engraftment vergleichbar 1,5,6,10 kein Anti-Tumor Effekt Mobilisierungsversager 1,2 NW: Knochen-, Kopfschmerzen 3 Cave: Milzruptur Hospitalisierungsraten 1,7 Ressourcen 1 Vorhersehbarkeit 8,9 Potentieller Stromaschaden Hämatologische Toxizität und assoziierte Komplikationen 1.Desikan J Clin Oncol 1998; 2.Micallef Hematol J 2000; 3. Neupogen Amgen Inc.; Bensinger J Clin Oncol 1995; 5. Narayanasami Blood 2001; 6.Kumar et al. Leukemia 2007; 7. Koc et J Clin Oncol 2000; 8. Hicks Transfusion 2007; 9.Bargetzi Bone Marrow Transplant 2003; 10. FordTransfusion 2006.

7 Probleme bei der SZ-Mobilisierung Mobilisierungs Versager keine Hochdosis-Therapie möglich Suboptimale Stammzellsammlung verzögerten oder inkompletten hämatopoetische Regeneration nach HD-Therapie Chemotherapie-assoziierte Toxizität, Infektion, stationäre Aufnahme Multiple Leukapheresen um mindestens 2 x10 6 /kg CD34 + Zellen zu sammeln Zeit / Kosten

8 Ergebnisse Standard-Mobilisierung Mobilisierungsversager: ca. 6% bei MM und 20-40% bei NHL 1-3 Rezente retrospektiven Analysis von 1040 Patienten: bei ca. 6% der MM und ca. 25% NHL Patienten ein Mobilisierungsversagen beobachtet 3 (< CD34+/kg nach 5 Apheresetagen) Autologe SZ-Mobilisierung AKH: Keine Sammlung: 4% bei MM, 8% bei NHL Insuffizente Mobilisierung (< CD34+/kg ): 8/187 (4%) 1. Bensinger et al. BMT 2009; 2. Pavone et al. BMT 2006; 3. Pusic et al. Biol Blood Marrow Transplant 2008.

9 Mobilisierungsversager G±CT 50 Failure rate (%) G-CSF (n=976) CHT+G-CSF (n=64) NHL n=502 HL n=137 MM n=501 Pusic et al. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:

10 Riskofaktoren Alter > 60 Jahre 1 Grunderkrankung 1,2 Radiotherapie 1,2 Multiple Chemotherapien 1,2 Melphalan, Carmustine, Fludarabin 1,2 Neue Indukionsstrategien (Lenalidomid bei MM) 3 Thrombozytenzahl < 150 x10 9 /l 1. Stiff. Bone Marrow Transplant. 1999; 2. Micallef et al. Hematol J 2000; 3. Rajkumar et al. Blood 2005.

11 Poor Mobilizer < 10 CD34 + Zellen/µl < 1 x10 6 /kg CD34 + Zellen in 1-2 LVL Alternativen G-CSF (16-20µg/kg) 1-3 Cave Milzruptur 4 Plerixafor (Mozobil ) GM-CSF, SCF, IL-3 nicht mehr verfügbar, NW Pegfilgrastim (Neulasta ) keine Zulassung zur Mobilisierung 1 Martínez C,BMT 1999; 2 Engelhardt M, JCO 1999; 3 Kröger N, BJH 1998; 4 Tigue CC, BMT 2007.

12 Mozobil (Plerixafor) SDF-1α and CXCR4 play key regulatory roles in stem cell trafficking to, and retention by the bone marrow. Plerixafor blocks the CXCR4/SDF-1α interaction, releasing stem cells from the bone marrow into the circulating blood. Lapidot T and Petit I, Exp Hematol Martin et al, BJH 2006

13 PB CD34+ Mobilisation Following 4 Days G-CSF Pretreatment and Plerixafor Administration cell count (cells/µl) Median PB CD Placebo + G-CSF 1.4-fold (p < 0.001) 5.0-fold Plerixafor + G-CSF 4.8-fold Day 4 Day 5 Day 4 Day 5 Study 1 (NHL) fold Study 2 (MM) 2 1. DiPersio et al. J Clin Oncol. 2009; 2. DiPersio et al. Blood 2009.

14 Post-hoc analysis of data from the phase III pivotal study: NHL patients with circulating CD34+ < 10/µL Patients Plerixafor + G (n = 150) Placebo + G (n = 148) p Day 4 PB CD34 + < 10 cells/µl Day 5 PB CD34 + cells/µl* ( ) 5.8 (0 28) < Fold in PB CD34 + cells/µl from day 4 to day < Cumulative CD34 + cells/kg 10 6 after 2 apheresis days* 2.92 ( ) 0.94 ( ) < Cumulative CD34 + cells/kg 10 6 after 4 apheresis days* 3.96 ( ) 1.25 ( ) < Maziarz et al. Blood 2009;114:Abstract 33. *Median (range)

15 >2x10 6 CD34+/kg nach G+P Overall Erfolgsrate von 70% nach Plerixafor re-mobilisation Erfolgsrate %

16 EU: Compassionate Use Erfahrung Land Autor N Population % 2x10 6 CD34 + /kg Frankreich M. Mohty 39 Dänemark E. Segel 10 Patienten mit zweimaligen Mobilisierungsversagen Mobilisierungsversager, 7 intensiv vorbehandelt 64% 70% Deutschland K. Hubel 48 Mobilisierungsversager, 42 nach CHT 77% med. 3.2x10 6 CD34 + /kg Kroatien O. Jaksic 11 Mobilisierungsversager 82% Polen G. Basak 16 Mobilisierungsversager 75% UK E. Dannie 10 Mobilisierungsversager 80% Tschechien Z. Koristek 25 Österreich N. Worel mit Mobilisierungsversagen 1. Mobilisierung intensiv vortherapierter P Patienten mit zumindest einem Mobilisierungsversagen 71% 70%

17 Mobilisierung im AKH

18 Mozobil ist effektiv in herausvordernden Patienten (Mobilisierungsversager) Mit Mozobil konnten bei Mobilisierungsversagern in 60% - 90% (je nach Diagnose; CUP) erfolgreich gesammelt werden 1-4 Der Einsartz von Mozobil in predicted poor mobilisers oder nach einem bestimmten Algorithmus reduziert die Remobilisationsrate (Benefit für Patienten, Kostenreduktion). Remobilisation success rates in patients treated with Mozobil + G- CSF, chemotherapy, or G-CSF alone. Success was defined as collection of cells/kg or more within a defined number of apheresis days. 100% P < % 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 77% 27% 18% 88% 33% 22% Mozobil + G-CSF Chemomobilization G-CSF Alone 0% Pusic et al., 2008 (N = 269) Wuchter et al., 2010 (N = 38) 1 Duarte et al, BMT 2011; 2 Micallef et al BMT 2011a; 3 Pusic Iet al BBMT 2008; 4 Wuchter et al BBMT 2010

19 A potential mobilisation algorythm using Mozobil (plerixafor) Previous unsuccesful mobilization attempt? Yes Failed Mobilizer No Potential Poor Mobilizer Mozobil + G-CSF in remobilization (not associated with AEs typical of chemotherapy) Patient has anamnestic risk factors No Yes Start mobilization: <20 CD34+ cells/µl count prior to apheresis? Predicted Poor Mobilizer Yes Proven Poor Mobilizer Yes No Insufficient cells after day 1 of apheresis? Mozobil +G-CSF for enhanced efficacy and predictability to proactively avoid complications as well as clinical and economic costs of poor mobilization. Mozobil + G-CSF Add Mozobil to Improve efficacy and predictability and reduce mobilization failures 1 Oliveri et al, BMT 2011

20 Kostenvergleich Stady state Mobilisierung ohne stationäre Aufnahme G-CSF tgl 149,14 177,06 Mozobil tgl 5.650,50 Apherese tgl 2.682,50 poor Mobilizer mit 2 inadäquaten Apheresen: 6.259, ,36 Kosten für 2. Mobilisierung mit 2x Plerixafor: , ,36 durch pre-emptive use von Mozobil Ersparnis von 6.259, ,36

21 Zusammenfassung Golden Standard: Filgrastim (5-10µg/kg/d) +/- CHT Bei Mobilisierungsversagern: Plerixafor + G-CSF (10µg/kg/d) +/- CHT (nicht bei Leukämien oder Myelodysplasien) vorzugweise pre-emptive oder als Rescue bei bestätigten Mobilisierungsversagern 66-70% Erfolgsrate Andere Optionen: Pegfilgrastim: Wenige Daten, kaum randomisierte Studien, keine Daten bei Mobilisierungsversagern Knochenmark (G-CSF stimuliert)