Diplomarbeit. eingereicht von Lara Hannah Behr Matrikelnummer

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1 Diplomarbeit Prognostische Wertigkeit der koronaren Multislice-CT-Untersuchung bei Patienten mit erhöhtem Agatston Score und Indikation zur invasiven Koronarangiographie eingereicht von Lara Hannah Behr Matrikelnummer zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Klinischen Abteilung für Kardiologie unter der Anleitung von Prof. Dr. Robert Zweiker

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Lara Hannah Behr II

3 Aus Gründen der einfacheren Lesbarkeit und Verständlichkeit habe ich mich dazu entschlossen im gesamten Text männliche Formulierungen zu verwenden. Falls nicht anders angegeben, gelten selbstverständlich alle Aussagen für beide Geschlechter gleichermaßen. III

4 Danksagungen Zunächst möchte ich mich besonders bei Herrn Prof. Dr. Robert Zweiker für die kompetente und geduldige Betreuung dieser Arbeit herzlich bedanken. Mein Dank gilt außerdem Herrn Univ.-Doz. Dr. Dieter Szolar für die Bereitstellung der Patientendaten. Außerdem danke ich dem gesamten Team des Diagnostikum Graz für seine Bemühungen. Weiterhin möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. Pieske für die Möglichkeit bedanken, diese Arbeit an seiner Klinik auszuführen. Für zahlreiche moralische Unterstützungen für den Erstellungsprozess dieser Arbeit möchte ich mich bei meinen Freunden, besonders bei Dr. Falk Miese, Philipp Großmann und Paul Schempp bedanken. Meiner Schwester Marthe danke ich für ihre Motivation in Stunden der Stagnation. Mein Dank gilt außerdem meinem Lebensgefährten Robert für die liebevolle Begleitung und Rücksichtnahme in dieser Zeit. Meinen Eltern danke ich für eine wunderbare Studienzeit in Graz, die ohne ihre persönliche und finanzielle Unterstützung nicht denkbar gewesen wäre. Danke! IV

5 Zusammenfassung Hintergrund: Die koronare Herzkrankheit (KHK) gehört in der industrialisierten Welt zu den führenden Todesursachen. Trotz großer Bemühungen dieses Volksleiden besser zu kontrollieren und frühzeitig potentielle Kranke zu identifizieren, scheitert es bisher häufig an der Erkennung von Risikopatienten. Die koronare Computertomographie hat sich zu einer alternativen nichtinvasiven diagnostischen Methode bei Patienten mit dem Verdacht auf eine KHK entwickelt. Eine Limitation der Methode sind sogenannte Blooming-Artefakte, die durch massive Verkalkungen in den Koronararterien zustande kommen und häufig zu einer Überschätzung vorhandener Stenosen führen. Es gibt derzeit noch keine Studien, wie exakt die prognostische Wertigkeit der koronaren Computertomographie bei Patienten mit einem hohen Agatston-Score über 400 ist. Methoden: Bei 304 Patienten (76% Männer, Alter 72 ± 9 Jahre) mit dem Verdacht auf eine manifeste koronare Herzkrankheit wurden Kalkmessungen mittels Agatston-Methode und eine 64-MSCTA zur Evaluierung des Vorhandenseins und der Schwere einer KHK durchgeführt. Alle Patienten wiesen einen Agatston-Score über 400 auf. Die Detektion einer koronare Herzkrankheit mittels MSCT wurde wie folgt eingeteilt: keine oder milde KHK (< 50%, n=17), 50% in einem Gefäß (n=53), zwei Gefäßen (n=84) und drei Gefäße (n=150). Patienten wurden bis zum Eintreffen folgender major adverse cardiac events (MACE) beobachtet: 1) kardialer Tod 2) nichttödlicher Myokardinfarkt 3) Hospitalisierung aufgrund von AP-Beschwerden und 4) koronare Revaskularisierungsmaßnahmen. Ergebnisse: Signifikante koronare Stenosen konnten bei 287 (94,4%) Patienten nachgewiesen werden. Während eines durchschnittlichen Beobachtungszeitraums von 41 ± 9 Monaten, kamen 94 harte Ereignisse bei 86 Patienten vor. Patienten mit einer Empfehlung zur invasiven Koronarangiographie hatten signifikant mehr MACE-Ereignisse im Beobachtungszeitraum im Gegensatz zu Patienten ohne Empfehlung (P = 0,011). Während des follow-ups konnte eine exzellente Prognose bei Patienten mit keiner oder milder KHK (< 50%) im Vergleich zu Patienten mit einer signifikanten KHK ( 50%) festgestellt werden (89% vs. 68% Event-freies Überleben nach 60 Monaten). V

6 Diskussion: Eine Multislice-Computertomographie erlaubt selbst bei einem Agatston-Score über 400 eine prognostische Information bei Patienten mit bekannter oder dem Verdacht auf eine manifeste KHK. Eine negative MSCTA-Untersuchung geht mit einem geringen Risiko für das Auftreten von MACE-Ereignissen einher. VI

7 Abstract Background: Coronary artery disease (CAD) is one of the most frequent causes of mortality in industrial countries. Despite immense efforts to control this prevalent illness and to identify patients in an early stage of the disease, patients at risk are often recognized to late. Multi-Slice CT coronary angiography (MSCTA) has developed in to an alternative non-invasive diagnostic method among patients with suspected CAD. Massive calcification inside the coronary arteries called "blooming-artefacts" are a limitation of this method as they often lead to an overestimation of coronary artery stenosis. Until now no clinical trial has been conducted to measure the prognostic value of CCT among patients with an agatston-score >400. Methods: A total of 304 patients (76% men, age 72 ± 9) with suspected CAD underwent MSCTA to measure calcification of the coronary artery by using the agatston-method to evaluate the presence and severity of CAD. All patients presented an agatston-score >400. The detection of CAD by MSCTA was categorized as following: no or mild CAD (<50%, n=17), 50% CAD in one vessel (n=53), CAD in two (n=84) and three vessels(n=150). Patients were monitored until one of the following major adverse cardiac events (MACE) occurred: 1) cardiac death 2) nonfatal myocardial infarction 3) unstable angina requiring hospitalisation 4) coronary revascularization. Results: Significant coronary stenosis could be found with 287 (94,4%) patients. During a follow-up period of 41 ± 9 months, 94 MACE occurred in 86 patients. Patients with referral to invasive coronary angiography had significantly more MACE during follow-up in comparison to patients without referral (p-value=0,011). During the follow-up, an excellent prognostic value among patients with no or mild CAD (< 50%) in comparison to patients with severe arterial stenosis ( 50%) could be affirmed. ( 89% vs. 68% respectively). Discussion: In patients with suspected or known CAD and an agatston-score > 400 information of prognostic value can be conducted by MSCTA. A negative MSCTA examination result correlates with a low risk for MACE. VII

8 Inhaltsverzeichnis Danksagungen...IV Zusammenfassung...V Abstract...VII Inhaltsverzeichnis...VIII 1 Einleitung Theoretische Grundlagen Ätiologie und Pathogenese der koronaren Herzkrankheit (KHK) Risikofaktoren der Atherosklerose Risikostratifizierung Entwicklung der Mehrschicht-Spiral-CT-Technik Historische Entwicklung Technische Grundlagen der Mehrschicht-Spiral-CT-Technik Koronarkalkmessung mittels Computertomographie Indikation und Bedeutung der Koronarkalkbestimmung Methoden der Koronarkalkquantifizierung Bewertung des Koronarkalks und Konsequenzen aus der Messung Strahlenbelastung Ausblick auf weitere Gründe für eine MSCT-Untersuchung der Koronarien Fragestellung Material und Methoden Studiendesign und Auswahl des Patientenkollektivs Evaluation des kardiovaskulären Risikoprofils CT-Protokoll Koronarstenose und Plaqueanalyse Follow-up Statistische Analyse Ergebnisse Eigenschaften des Studienkollektivs Kardiovaskuläre Risikofaktoren Koronarkalkmessung Beobachtete Ereignisse VIII

9 4.3 Ergebnisse in Bezug auf die Koronargefäße Stenosen Plaquemorphologie Prognostische Aussagekraft Diskussion Wesentliche Ergebnisse Vergleich mit anderen Studien Studiendesign Demographische Charakteristika Signifikante Stenosen und MACE-Ereignisse Limitationen Fazit/ Ausblick Abkürzungsverzeichnis Quellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Diagrammverzeichnis Literaturverzeichnis Lebenslauf...70 IX

10 1 Einleitung Die Prävention von Krankheiten gewinnt in der heutigen Medizin immer weiter an Stellenwert. Dadurch kann nicht nur für jeden Patienten individuell die Lebensqualität und -erwartung verbessert werden, sondern es ist auch möglich gesamtwirtschaftliche medizinische Folgekosten drastisch zu reduzieren. Krankheiten des Herz- Kreislaufsystems gehören auch im Jahr 2010 in Österreich immer noch zu den führenden Todesursachen. Nach Angaben der Statistik Austria verstarben Personen an Krankheiten des Herz-Kreislaufsystems, was einem Gesamtanteil von 43% aller Todesfälle entspricht (6,8%) aller Gestorbenen verstarben an einem akuten Myokardinfarkt (MI) 1. Damit ist der akute Myokardinfarkt die häufigste Einzeltodesursache in Österreich. Diese Zahlen machen deutlich, welche außerordentliche Bedeutung die KHK in Österreich hat und wie unvermeidbar eine effektive Primärprävention ist. Nur ein geringer Prozentsatz von Patienten mit einer klinisch manifesten koronaren Herzkrankheit (KHK) erleben symptomatisch die klassischen Prodromi wie Angina pectoris, retrosternale Schmerzen oder Belastungssdyspnoe. Bei einem Großteil der Patienten fehlen diese Symptome, die eine Diagnose in einem frühen Stadium möglich machen würden. Bei bis zu 40% der Betroffenen führt die KHK als Erstmanifestation zum akuten Koronarsyndrom (ACS) oder Herzinfarkt, bei bis zu 20% zum plötzlichen Herztod 2. Neben Anamnese, klinischer Untersuchung (Ruhe-Echokardiogramm (EKG) und Ergometrie) und Echokardiographie ist bei der KHK-Diagnostik vor allen Dingen die invasive Koronarangiographie sogenannter Goldstandard. Als weitere diagnostische Verfahren wurden 1982 die Elektronenstrahl-Computertomographie (EBCT) und 1998 die Multi Slice Spiral Computertomographie (MSCT) eingeführt. Durch beide Untersuchungen ist es möglich Koronarkalk als Ausmaß der Plaquebildung in der Gefäßwand quantitativ abzuschätzen und somit das Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse zu bestimmen. Auch das Vorliegen einer signifikanten Stenose ist damit einschätzbar 3. 1

11 Es profitieren in erster Linie Patienten von dieser Untersuchung, die eine niedrige Vortestwahrscheinlichkeit und atypische Symptomatik für eine KHK haben, da sie einen hohen negativ prädiktiven Wert (NPW) aufweist. Die Notwendigkeit zur invasiven Untersuchung mittels Koronarangiographie kann durch diese Bildgebung möglicherweise reduziert werden. Durch das nichtinvasive Verfahren der MSCT wird versucht, Risikopatienten schon frühzeitig zu detektieren und rechtzeitig therapeutisch zu behandeln. Aufgrund der Verbesserung der zeitlichen und räumlichen Auflösung der MSCT gewinnt diese Methode der Visualisierung der Koronarien im klinischen Alltag immer weiter an Bedeutung. Der grundsätzlich limitierende Faktor ist hier das sogenannte Blooming-Artefakt, das durch den Koronarkalk zustande kommt. Hierbei kann es zu einer Fehlbeurteilung und Überschätzung des Stenosegrades der Koronararterien kommen. Dies kann möglicherweise eine unnötige invasive Koronarangiographie nach sich ziehen. Mit der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob es eine prognostische Aussagekraft bei in der MSCT-Angiographie nachgewiesenen suspekt hämodynamisch wirksamen Stenosen in Bezug auf zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse gibt. Außerdem soll gezeigt werden, ob die eingeschränkte Diagnostik durch einen erhöhten Kalk-Score in Bezug auf die prognostische Wertigkeit eine Rolle spielt. 2

12 2 Theoretische Grundlagen 2.1 Ätiologie und Pathogenese der koronaren Herzkrankheit (KHK) Die koronare Herzkrankheit wird durch Atherosklerose in den Koronararterien verursacht. Atherosklerose bezeichnet Koronarkalk, der geschlechts- und altersabhängig in Prävalenz und Ausmaß vorkommt. Der amerikanische Atheroskleroseforscher Ross entwickelte in den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts die sogenannte response to injury Hypothese 4, die bis heute im Allgemeinen Gültigkeit besitzt. Er geht davon aus, dass es zunächst zu einer Gefäßschädigung im Endothel kommt und diese eine Kettenreaktion anstößt, die bis zu einer völligen Verlegung des Gefäßlumens und somit im schlimmsten Falle zu einem Infarkt führen kann. Unter Berücksichtigung der histologischen Klassifikation und des zeitlichen Verlaufs werden folgende Typen nach Stary 5 unterschieden: Die Typ I Läsion (Endothelschädigung) bezeichnet den Entwicklungsanfang einer Atherosklerose. Diese atherosklerotischen Veränderungen beginnen bereits im Jugendalter und werden durch eine Reihe von Risikofaktoren verursacht und beschleunigt. Dazu gehören die beeinflussbaren Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen, arterieller Hypertonus, Nikotinabusus, psychosoziale Faktoren und abdominelle Adipositas 6 ebenso wie die nicht beeinflussbaren Risikofaktoren Alter und familiäre Disposition. Aber auch Wirbelbildungen an Gefäßzweigungen werden als Ursache einer Koronarsklerose in Betracht gezogen. Durch die endotheliale Dysfunktion kommt es zur Bildung von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen, die Monozyten und Lymphozyten anlocken. Zytokine, welche ebenfalls vom Endothel gebildet werden, stimulieren die Transformation von Monozyten in Makrophagen. Kleine Lipoproteine, wie LDL- und HDL-Cholesterin, können die geschädigte Entdothelschranke passieren; es kommt zur Ausbildung von fatty streaks Läsionen, also Schaumzellen, die sich in der Intima der Gefäße niederlassen und dort zu gelblichen Fettstreifen führen (Typ II Läsion). 3

13 In der Intima sammeln sich in weiterer Folge extrazelluläre Fetttröpfchen an, welche anfangs noch zerstreut ( Präatherom oder Typ III Läsion) und später in größeren Gruppen zusammengefasst ( Atherom oder Typ IV Läsion) zu finden sind. Die so entstandene Plaqueart ist mechanisch äußerst instabil und hat die Möglichkeit aufzuplatzen. Durch Proliferation der Zellen entsteht ein sogenanntes Fibroatherom (Typ V Läsion), welches mittels fester Deckplatte zum Lumen beschränkt ist. Durch Erweichen der plaqueartigen Deckplatte entstehen Plaquefissuren (Typ VI Läsion). Durch Blutungen oder Einlagerung von Thromben ist ein Verschluss des Gefäßlumens möglich. Aus dem Atherom (Typ IV Läsion) kann durch Bildung von extrazellulärer Matrix auch eine fibröse, zellarme Plaque mit Verkalkung (Typ VII Läsion) oder eine fibröse zellarme Plaque (Typ VIII Läsion) werden. Diese Plaques sind im Gegensatz zu einem Atherom mechanisch stabil. In Abbildung 2.1 ist eine Übersicht über die atherosklerotischen Veränderungen in Zeitverlauf zu sehen. Abbildung 2.1: Klassifikation der atherosklerotischen Läsionen nach der American Heart Association von frühesten Veränderungen (Typ I) bis hin zu komplizierten Plaque (Typ VI) 4

14 Abhängig vom Grad der Einengung der Koronararterien ist die Symptomatik recht unterschiedlich; von stabiler Angina-Pectoris-Symptomatik mit retrosternalem Brennen und Druckgefühl in der Brust bis hin zum Myokardinfarkt und plötzlichem Herztod ist alles möglich. Während am Anfang noch eine kompensatorische Gefäßerweiterung und damit eine nahezu ungehinderter Blutfluss in den Koronarien möglich ist, wird der Stenosegrad irgendwann so hoch, dass auch mit ausgebildeten Kollateralen eine Aufrechterhaltung des Blutflusses nicht mehr möglich ist. Bei einem akuten Geschehen, also dem Aufreißen eines instabilen Plaques und anschließender Ausschwemmung eines aus extrazellulärem Fett bestehenden Thrombus, kann es zu einem Gefäßverschluss oder Stenosierung des Lumens kommen. Je nach Ausprägungsgrad kommt es zu einer instabilen Angina pectoris oder einem Herzinfarkt als Zeichen eines akuten Koronarsyndroms (ACS) Risikofaktoren der Atherosklerose Seit zahlreichen Jahren werden Risikofaktoren, welche die Entstehung der Atherosklerose begünstigen, international erforscht. Vor allen Dingen die prospektive Framingham-Studie gibt Aufschluss darüber, welche Faktoren dabei eine Rolle spielen. Bei der Framingham-Studie handelt es sich um eine epidemiologische Studie der Bewohner der amerikanischen Ortschaft Framingham, USA. Das ausgewählte Kollektiv wurde über mehrere Jahrzehnte begleitet und durch Untersuchungen konnten potentielle Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgedeckt werden. Bei den wichtigsten Risikofaktoren der Atherosklerose wird differenziert zwischen potentiell beeinflussbaren Ursachen wie arterieller Hypertonus, Diabetes mellitus, erhöhtes LDL- (Low Density Lipoproteins) oder Gesamtcholesterin, Nikotinabusus und Adipositas und unbeeinflussbaren Ursachen wie hohem Lebensalter und familiärer Prädisposition 6,8. 5

15 Arterieller Hypertonus Laut Leitlinien der europäischen Gesellschaften für Hypertonie (European Society of Hypertension = ESH) und Kardiologie (European Society of Cardiology = ESC) wird der frühere sogenannte Normalwertbereich jetzt in einen Optimal-, Normal-, und Hochnormalbereich eingeteilt. Die Einteilung der manifesten Hypertonie erfolgt in drei Schweregrade abhängig von der Blutdruckhöhe 9. Kategorie Blutdruck (mmhg) Blutdruck (mmhg) Optimal 120 und 80 Normal und/ oder Hochnormal und / oder Hypertonie Grad und/ oder Hypertonie Grad und/ oder Hypertonie Grad und/ oder 110 Isolierte systolische Hypertonie 140 und 90 Tabelle 2.1: Definition und Klassifikation der Hypertonie In Studien wird deutlich, dass selbst hoch-normale Blutdruckveränderungen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind. Besonders Patienten, die Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus, Herz- oder Niereninsuffizienz aufweisen, profitieren von der medikamentösen Senkung des Blutdrucks in optimale Druckbereiche 10. Im Rahmen der Framingham-Studie wurde gezeigt, dass sich die Aussagekraft der Blutdruckparameter im Alter verändert. Bei Patienten vor dem 50. Lebensjahr weist der diastolische Blutdruckwert die höchste Vorhersagekraft für eine zukünftige KHK auf. Zwischen dem 50. und 59. Lebensjahr haben sowohl der diastolische und systolische als auch der Pulsdruck (Produkt aus Schlagvolumen und Steifheit) ungefähr gleichen Aussagewert. Im Laufe der Jahre (ab einem Alter 60 Jahre) ist zunehmend die Messung des Pulsdrucks den anderen Blutdruckparametern überlegen 11. 6

16 Diabetes mellitus In den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Hypertonie und Kardiologie stellt der Diabetes mellitus nicht nur einen einfachen Risikofaktor wie Rauchen oder Alter dar, sondern wird aufgrund des mehrfach gesteigerten Risikos als Risikofaktorenkomplex hervorgehoben. Definiert wird der Diabetes nach Vorgaben der WHO (World Health Organization) als Nüchtern-Plasma-Glucose 126 mg/dl 12. Patienten mit Diabetes haben ein erhöhtes Risiko kardio- und cerebrovaskuläre Erkrankungen sowie eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) zu bekommen. Erhöhtes LDL oder Gesamtcholesterin Definiert wird eine Hyperlipidämie durch einen Gesamtcholesterinspiegel, der 200 mg/ dl (5,17 mmol/l) liegt. Die Einstellung der Patienten mittels Lifestyleänderung oder Medikamenten mit erhöhten LDL- (Zielwert: 115 mg/dl) und Cholesterinwerten (Zielwert: 200 mg/dl) reduziert das Risiko kardiovaskulärer Events drastisch. Bei Hochrisikopatienten, die unter einer bekannten KHK oder Diabetes leiden, macht es Sinn die Zielwerte noch weiter zu verringern. Es wird empfohlen, LDL-Cholesterin zwischen mg/dl und Gesamtcholesterin zwischen mg/dl einzustellen. Die Reduzierung erhöhter LDL - Cholesterinwerte um 1 mmol/ L (ungefähr 40 mg/dl) verhindert in der Folge ca. 20%der Herzkreislauferkrankungen 13. Adipositas Fett, insbesondere das abdominelle Fett, ist in der Lage, freie Fettsäuren, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Hypertonie und eine Dyslipidämie hervorzurufen. Übergewicht ist assoziiert mit erhöhtem Blutdruck, Hyperlipidämie und Hyperglycämie 14. Gewicht ist ein unabhängiger Prädiktor für eine KHK, vor allen Dingen bei Frauen. Zur Quantifizierung von Gewichtsklassen wird der sogenannte Body-Mass-Index (BMI) benutzt. Dieser errechnet sich aus dem Köpergewicht in Kilogramm (kg) geteilt durch die Körpergröße in m 2. Die Formel lautet: BMI = Körpergewicht : (Körpergröße in m) 2 7

17 Bei Erwachsenen spricht man bei einem BMI von kg/m 2 von Übergewicht, von Adipositas bei einem BMI > 30 kg/m 2. Als zusätzlicher Indikator für metabolische Risikofaktoren wird der Hüftumfang gemessen. Bei Frauensollte dieser unabhängig von der Körpergröße unter 88 cm und bei Männern unter 102 cm liegen. Nikotin In der Framingham-Studie konnte gezeigt werden, dass Zigarettenrauchen signifikant mit dem Auftreten einer KHK bei Männern zwischen 45 und 64 Jahren 15 korreliert. Dabei kommt es auf die Menge der täglich gerauchten Zigaretten sowie auf die Zeitspanne des Rauchens an. Selbst für das Passivrauchen konnte eine Korrelation zur KHK gezeigt werden 16. Das Rauchen nach einem akuten Herzinfarkt aufzugeben stellt die effektivste aller Präventionsmaßnahmen dar 8. Positive Familienanamnese Unter einer positiven Familienanamnese in kardiologischem Sinne versteht man eine kardiovaskuläre Erkrankung eines Familienangehörigen ersten Grades; bei weiblichen Verwandten bis zu einem Erkrankungsalter von 65 Jahren und bei männlichen Verwandten bis zum 55. Lebensjahr. In Studien konnte gezeigt werden, dass das familiäre Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei jüngeren Patienten eine größere Rolle spielt als bei Älteren 17. Es werden noch eine Vielzahl weiterer Risikofaktoren in der Forschung diskutiert. Als potentielle Risikofaktoren werden körperliche Inaktivität, postmenopausaler Östrogenmangel oder erhöhtes C-reaktives Protein 18 angenommen Risikostratifizierung Zur Evaluierung des Risikos für die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines kardiovaskulären Ereignisses werden in der klinischen Praxis sogenannte Risk-Scores hinzugezogen, die Aufschluss über das individuelle Risiko eines Patienten geben. Da einzelne Risikofaktoren keine zuverlässige Aussage über die Gefährdung eines Patienten zulassen, sind diese Risikoscores ein nützliches 8

18 Mittel, das Risiko eines Patienten einzuschätzen und so frühzeitig eine Optimierung der Behandlung zu gewährleisten. Risikoscores dienen dazu, die individuelle Gefahr für koronare Ereignisse zu berechnen; im Gegensatz zu den klassischen Risikofaktoren, die nur eine Aussage darüber treffen können, wie hoch das relative (für das Individuum uninteressante) Erkrankungsrisiko ist. Gebraucht werden in der täglichen Praxis hauptsächlich drei Risikoscores, die im Folgenden kurz vorgestellt werden. Der Framingham-Score zieht in seine Berechnung Blutdruckwerte, Alter, Geschlecht, Gesamtcholesterin und Zigarettenkonsum ein. Aus entsprechenden Tabellen kann dann das Auftreten einer KHK abgelesen werden. Die Prognose bezieht sich auf einen Zeitraum von 10 Jahren. Von einem hohen Risiko wird ausgegangen, wenn mit einer Wahrscheinlichkeit von über 20% in den nächsten 10 Jahren eine kardiovaskuläre Komplikation auftritt. Kurz danach wurde, an die deutschen Verhältnisse angepasst, der PROCAM-Score veröffentlicht, der auf den Daten der Prospective Cardiovascular Münster Studie (PROCAM) beruht 19. Auch hier wird ein Hochrisikopatient durch das Auftreten koronarer Ereignisse mit über 20% Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 10 Jahre definiert. Ausschließlich auf die kardiovaskuläre Mortalität bezieht sich das europäische Score-Projekt (ESC-Score) aus dem Jahr Hier werden Hochrisikopatienten mit einem 10-Jahres-Mortalitätsrisiko von über 5% definiert. Allerdings wurden dabei nur Männer in die Studie eingeschlossen; die Aussagekraft für Frauen dürfte daher eingeschränkt sein. Die abgebildete Tabelle 2.2 zeigt die einbezogenen Risikofaktoren der einzelnen Scores. 9

19 Abbildung 2.2: Vergleich der drei gebräuchlichen Risikoscores Limitationen dieser Risikoscores ergeben sich aus der Tatsache, dass nicht alle kardiovaskulären Risikofaktoren in die Berechnung mit einbezogen werden und es auch innerhalb der drei Scores zu einer unterschiedlichen Gewichtung einzelner Risikofaktoren kommt. So geht z.b. nur der PROCAM-Score auf die positive Familienanamnese ein; die beiden anderen Scores hingegen nicht. Problematisch ist außerdem die Tatsache, dass die drei Scores trotz identischer Patientenkollektive zu unterschiedlichen Aussagen bezüglich des kardialen Risikos kommen 21. Kritisch ist vor allen Dingen beim PROCAM-Score, dass aufgrund der niedrigen Prävalenz der Hochrisikogruppe nur jeder dritte Herzinfarkt dieser zugeordnet werden kann und damit die Vorhersagekraft und der Nutzen für die Primärprävention stark eingeschränkt sind

20 2.3 Entwicklung der Mehrschicht-Spiral-CT-Technik Historische Entwicklung Die Computertomographie bildet eine wichtige Weiterentwicklung der klassischen Röntgentechnik. Im Jahr 1969 erfolgte durch die Forschungsergebnisse des englischen Elektromechaniker Godfrey Hounsfield der erste experimentelle Einsatz eines CT-Gerätes. Im Jahr 1979 wurde Hounsfield gemeinsam mit Allan McLeod Cormack mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Nach einer Vielzahl von Tierversuchen wurde 1971 erstmals eine CT-Aufnahme bei einem Menschen durchgeführt. Eine Aufnahme des Herzens blieb allerdings lange ohne Erfolg, da sowohl die zeitliche als auch die räumliche Auflösung nicht ausreichte. Erst 1990 konnte die CT-Technik in der kardialen Diagnostik durch ein Zweizeilengerät etabliert werden 23. Durch die Entwicklung des EBCT (Electron-beam CT) wurde die kardiale Bildgebung möglich. Dieses Gerät hat erstmals eine ausreichend hohe räumliche und zeitliche Auflösung, um die Koronargefäße darstellen zu können. Ein EBCT besteht aus einer Elektronenkanone, die durch den Aufprall der Elektronen auf die Anode Röntgenstrahlen erzeugt, welche durch den Patienten hindurch zurückgeführt werden 24. Dadurch ist die EBCT für die kardiale Bildgebung ohne EKG-Triggerung anwendbar konnte erstmals die Kalklast mittels EBCT bestimmt werden; 1995 wurde die erste nichtinvasive Koronarangiographie durchgeführt 25. Aufgrund der langen Atemanhaltephasen und der eingeschränkten räumlichen Auflösung konnte sich der EBCT nicht langfristig in der kardialen Bildgebung behaupten. Ab dem Jahr 1990 gelang die Entwicklung eines Spiral-Computertomographen, der bei kontinuierlicher Röhren-Detektorrotation und gleichzeitigem Tischvorschub ein Untersuchungsvolumen in Körperlängsachse (z-achse) ermöglicht. Aufgrund der spiralförmigen Abtastung entstehen schräge Daten, die mittels Interpolation in gerade Daten umgerechnet werden. 11

21 Bereits 1998 wurde die MSCT-Technik eingeführt und ein Jahr später konnte die erste Untersuchung des Herzens mit dieser Methode durchgeführt werden. Im Laufe der folgenden Jahre war die Weiterentwicklung auf diesem Gebiet kaum zu stoppen: 2001 kam der erste 16-Zeiler auf den Markt und drei Jahre später stand bereits ein Gerät mit 64-Zeilen zur Verfügung. Seit 2007 wird mit 256-Zeilern gearbeitet und als neueste Entwicklung ist seit Anfang 2011 ein 640-Zeilen Gerät (320 Zeilen, doppelt ausgelesen), der Toshiba Aquilion ONE, verfügbar. In Abbildung 2.3 ist eine schematische Darstellung der Computertomographieentwicklung zu sehen. Abbildung 2.3: Schematische Darstellung der Entwicklung der Computertomographie Durch die Einführung der MSCT wurden die wesentlichsten Schwierigkeiten bei der Darstellung von Herzkranzgefäßen, nämlich der geringe Gefäßdurchmesser und die schnelle Bewegung, weitgehend beherrschbar. Bisher war lediglich die Bestimmung des Koronarkalks durch ein EBCT möglich, mittels MSCT kann eine nichtinvasive computertomographische Koronarangiographie (CTA) erfolgen. Diese MSCT-Untersuchung bietet zahlreiche Vorteile. Zum einen kann bei gleicher Untersuchungsdauer ein größeres Volumen untersucht werden. Zum anderen können durch die verkürzte Scanzeit auch schnell bewegte Organe wie zum Beispiel das Herz artefaktfrei beurteilt werden. Die Atemanhaltephasen konnten ebenfalls stark reduziert werden: für eine CTA mit einem 64-Zeilen Gerät ist nur 12

22 noch eine Atempause von 6-10 Sekunden notwendig. Außerdem bietet die MSCT eine nahezu isotrope Auflösung,,d.h. eine identische räumliche Auflösung sowohl in axialer als auch in longitudinaler Richtung, wodurch die Bildqualität bei zweiund dreidimensionaler Darstellung deutlich verbessert werden konnte 26. Wichtig ist dabei die Möglichkeit, multiplanare Rekonstruktionen aus frei wählbaren Ebenen zu generieren Technische Grundlagen der Mehrschicht-Spiral-CT-Technik Unter einer Computertomographie versteht man ein röntgendiagnostisches, computerunterstütztes bildgebendes Verfahren, das ein digitales Schnittbild des untersuchten Körperteils bietet. Um den Patienten rotieren Röntgenröhren und auf der gegenüberliegenden Seite Detektoren, die auf ringförmigen Gantrys montiert sind. Die Detektoren messen die Abschwächung der Röntgenstrahlen, die von der Dichte des durchleuchteten Körpergewebes abhängig ist. In der Mehrschichtspiral-CT erfolgt die Datengenerierung kontinuierlich in Körperlängsachse. Durch 360 -Grad Rotation des Gantrys um den Patienten wird dieser spiralförmig abgetastet. Dadurch erhält man zahlreiche verschiedene Projektionen durch unterschiedliche Winkelpositionen. Das entstandene Datenvolumen besteht aus vielen dreidimensionalen Bildelementen, den sogenannten Voxels. Für jedes Voxel wird ein Intensitätswert in Hounsfield-Einheiten berechnet. Der Patiententisch wird während der Spiral-Computertomographie gleichmäßig und mit konstanter Geschwindigkeit nach vorne bewegt. Das Prinzip einer Mehrschicht-Spiral-CT-Aufnahme besteht in einer unterschiedlichen Anzahl an Detektoren, welche die gleichzeitige Aufnahme mehrerer Schichten ermöglicht. Wegen der anhaltenden Bewegung der Koronararterien während eines Herzzyklus kommt es zu Ortsveränderungen der Koronarien im CT-Bild. Aus diesem Grund ist bei der angiographischen Beurteilung der Koronarien eine Abstimmung der Bilddaten in Bezug auf den Herzzyklus zwingend notwendig. Hierzu wird parallel zu der Aufnahme ein Elektrokardiogramm (EKG) abgeleitet. Dadurch wird eine 13

23 Aufnahme im immer gleichen Herzzyklus ermöglicht. Es kommen zwei verschiedene Trigger-Verfahren zur Anwendung; die prospektive Triggerung und das retrospektive Gating. Bei der prospektiven EKG-Triggerung, die bei sequenzieller Aufnahmetechnik angewendet wird, werden die Aufnahmen standardisiert nach einer R-Zacke im EKG in der diastolischen Herzphase angefertigt. Das bedeutet, dass nur während einer festgelegten Zeit Bilder akquiriert werden und das Zeitintervall ohne Aufnahme als Delay bezeichnet wird. Zur Bestimmung der Länge eines durchschnittlichen RR-Intervalls findet zu Beginn nur die Registrierung einiger Herzzyklen statt. Durch Bildung des Mittelwertes können die weiteren Aufnahmen prospektiv ausgelöst werden. Als Triggersignal zur Auslösung der Aufnahme dient wie bereits erwähnt der höchste Impuls im EKG: die R-Zacke. Um die Aufnahme aus der bewegungsreichen Systole in die bewegungsärmere Diastole zu verschieben, wird ein frei wählbares Verzögerungsintervall zwischengeschaltet (das sog. Delay). Während des Delays ist die Röntgenröhre ausgeschaltet und es findet keine Strahlenexposition statt. In Abbildung 2.4 ist das Vorgehen der prospektiven EGK-Triggerung schematisch dargestellt. Abbildung 2.4: Schematische Darstellung der prospektiven EKG-Triggerung: Der Scan wird durch das EKG veranlasst. 14

24 Das Verfahren der prospektiven EKG-Triggerung ist stark abhängig von einer regelmäßigen, möglichst langsamen Herzfrequenz und neigt zu Fehleranfälligkeit bei Arrhythmien. Vorteile der retrospektiv getriggerten Aufnahmen sind die bessere Bildqualität und zeitliche Auflösung sowie die Möglichkeit überlappende Schichten zu rekonstruieren 28. Ein Nachteil dieses Aufnahmeverfahrens ist die hohe Strahlenbelastung, welche durch die während der gesamten Untersuchungsdauer angeschaltete Röntgenröhre besteht. Im Gegensatz dazu werden beim retrospektiven EKG-Gating während der gesamten Untersuchungsdauer kontinuierlich Aufnahmen generiert, die mit den aufgenommenen EKG-Signalen verknüpft werden. So ist es retrospektiv möglich, die Bilddaten der entsprechenden Herzphase zuzuordnen (Abbildung 2.5). Abbildung 2.5: Prinzip des retrospektiven EKG-Gatings: Kontinuierlicher Tischvorschub mit Aufzeichnung des EKG-Signals 15

25 2.4 Koronarkalkmessung mittels Computertomographie Die nichtinvasive koronare Bildgebung spielt eine wichtige Rolle in der Diagnostik und Prognose der KHK. Die Entwicklung der nichtinvasiven anatomischen Bildtechniken wie Koronarkalkscoring und Multislice Computertomographie Angiographie (MSCTA) haben das wachsende Interesse an nichtinvasiver Bildgebung der Atherosklerose zum Ursprung. Aufwendige Studien belegen den Wert des Koronarkalkscores in Bezug auf die Risikostratifizierung einer KHK. Patienten mit erhöhten Kalkwerten haben eine höhere Wahrscheinlichkeit für zukünftige kardiovaskuläre Events. Erst durch Einführung der MSCT-Technik wurde die Beurteilung der feinen Koronargefäße durch eine nichtinvasive Bildgebung möglich. Vorausgehende Studien haben gezeigt, dass Patienten, die eine normale MSCTA aufweisen, ein deutlich geringeres Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen haben als Patienten, die eine signifikante Koronarstenose zeigen. Die MSCTA kann nicht nur das Gefäßlumen darstellen (sog. Luminographie), sie erlaubt außerdem eine gleichzeitige Visualisierung der Gefäßwand (anders als die invasive Koronarangiographie). Dadurch können auch nicht-kalzifizierte Plaquearten detektiert werden und es werden Informationen über die Plaquezusammensetzung gewonnen. Dies ist eine interessante Zusatzinformation, da in retrospektiven Studien ein Zusammenhang zwischen bestimmten Plaquearten und dem Auftreten von akuten Koronarsyndrom (ACS) hergestellt werden konnte. Dementsprechend sind sowohl die MSCTA als auch die Koronarkalkmessung wichtige Werkzeuge in der Risikostratifizierungbei Patienten mit einer vermuteten KHK. Es ist bisher noch unklar, in wieweit Informationen bezüglich der Ausprägung der Koronarstenosen und Plaquezusammensetzung in der MSCTA einen zusätzlichen prognostischen Hinweis zu der Koronarkalkmessung geben können. 16

26 2.4.1 Indikation und Bedeutung der Koronarkalkbestimmung Die Pathogenese eines akuten Koronarsyndroms ist meist die Ruptur oder Erosion eines instabilen Koronarplaques. Koronare Kalzifikationen finden sich bei 70-80% der Plaquerupturen 29. Es gibt also eine Assoziation zwischen koronarer Verkalkung und der Ausdehnung koronarer Atherosklerose. Bisher konnte in Studien noch kein Konsens darüber gefunden werden, ob es einen linearen Zusammenhang zwischen der Menge an Koronarkalk und dem Auftreten und der Schwere kardiovaskulärer Ereignisse gibt.während manche Studien zeigen, dass die Gesamtkalkmenge mit dem Risiko einer stenosierenden KHK korreliert 30,31,32, sind andere Autoren überzeugt, dass dieser Zusammenhang nur schwach vorhanden ist 33,34. Allerdings ist der Nachweis von Koronarkalk nicht automatisch gleichzusetzen mit dem Vorliegen einer signifikanten Koronarstenose (Lumeneinengung 50%). Eine invasive Abklärung eines symptomfreien Patienten mit erhöhtem Koronarkalkscore ist dementsprechend nicht zwingend sinnvoll. Allerdings ist gerade bei symptomatischen Patienten eine kalzifizierte Koronarsklerose häufig mit einer signifikanten Stenose vergesellschaftet. Studien zeigen, dass der negativ prädiktive Wert in Bezug auf den Ausschluss einer stenosierenden KHK bei fehlenden Nachweis von Kalk in den Koronarien mit % sehr hoch ist. Es ist also unwahrscheinlich, dass ein Patient mit einer Kalklast von 0 eine stenosierende koronare Herzerkrankung hat. Vor allem Untersuchungen, die mit einer Elektronenstrahl-Computertomographie durchgeführt wurden, zeigen, dass die Koronarkalkbestimmung die klassischen Risikofaktoren in Bezug auf ihre prognostische Wertigkeit übertrifft und dementsprechend eine sinnvolle Ergänzung darstellt 35. Allerdings rückt durch eine Verbesserung der räumlichen und zeitlichen Auflösung die MSCTA immer weiter in den Vordergrund. Studien zufolge ist die prognostische Aussagekraft der mit EBT gewonnenen Koronarkalkmessung deutlich schlechter als Daten aus einer MSCT-Untersuchung 36,37. 17

27 2.4.2 Methoden der Koronarkalkquantifizierung In MSCT-Aufnahmen werden Verkalkungen der Koronararterien in Hounsfield Einheiten (HU) dargestellt. Luft weist einen Dichtewert von HU, Wasser einen Wert von 0 HU und Blut einen von ca HU auf. Die Hounsfield Einheit gibt den Grad der Absorption der Strahlungsintensität im Gewebe während einer CT-Untersuchung an. Verschiedene Gewebe absorbieren in unterschiedlicher Stärke Röntgenstrahlen. Mittels der Hounsfield-Skala ist es möglich, pathologische Veränderungen als Abweichung von normalen Hounsfield-Werten aufzudecken. In Anlehnung an die Literatur stehen zur Quantifizierung der koronaren Kalzifikation drei Modelle zur Verfügung. Die größte klinische Bedeutung hat der sog. Agatston-Score, zu dem Studien mit großen Referenzkollektiven vorhanden sind. Die beiden anderen Scores - der Volumenscore und der Massenscore - können nicht so große Vergleichsgruppe vorweisen, obwohl in Studien eine bessere Reproduzierbarkeit gezeigt werden konnte 38. Agatston-Score 1990 wurde von Agatston et al. der erste Score zur Quantifizierung von Koronarkalk eingeführt 39. Auch wenn diese Art des Scorings einige Limitationen aufweist, sind aufwendige klinische Studien damit betrieben worden, die den Agatston-Score mit dem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen in Zusammenhang bringen. Von Vorteil ist demzufolge die gute Datenlage bezüglich der Risikostratifizierung und der prognostischen Wertigkeit. Der Score wurde ursprünglich durch Aufnahmen mittels Elektronenstrahltomographen mit einer Schichtdicke von 3 mm generiert. Sie erfolgte im sequenziellen Modus mit prospektiver EKG-Triggerung. Wenn die Datengenerierung nicht in 3mm, nicht-überlappenden Schichten erfolgt, ist eine Anpassung des Scores an das jeweilige Gerät notwendig. Mittels Multiplikation der Plaquefläche mit einem semiquantitativen Wichtungsfaktor (von 1-4) entsteht der Agatston-Score. Kalzifikationen wurden definiert als ein gemessener Dichtewert von mindestens 130 HU. Plaqueflächen, die kleiner waren als 1 mm², wurden nicht ausgewertet, um den Einfluss von Bildrauschen auf den Kalkscore zu reduzieren. 18

28 Als Nachteil des Agatston-Scores wird die Anfälligkeit für Bewegungsartefakte und Bildrauschen und die damit verbundene schlechte Reproduzierbarkeit angesehen 40. Volumen-Score Der Volumen-Score gewann an Bedeutung, als von Callister et al. gezeigt werden konnte, dass er gegenüber dem Agatston-Score eine bessere Reproduzierbarkeit aufweist 41. Ein weiterer Vorteil ist, dass der Volumen-Score weitestgehend unabhängig vom verwendeten CT-Gerät ist. Prinzipiell werden beim Volumen-Score alle Voxel eines Plaques gemessen, die einen CT-Dichtewert 130 HU haben. Der Gesamtscore wird wieder aus der Summe der einzelnen Läsionen berechnet. Im Gegensatz zum Agatston-Score wird die Höhe der CT-Dichte über 130 HU nicht beachtet. Nachteilig für den Volumen-Score ist die Tatsache, dass immer nur in ganzen Pixeln gerechnet wird. Ist ein Pixel nur partiell betroffen, zählt er trotzdem mit seinem ganzen Voxelvolumen. Massen-Score Der Vorteil des Massen-Scores ist die Tatsache, dass er aufgrund eines Vergleichs mit einer bekannten Äquivalenzmasse (Calciumhydroxylapatit) einem realen physischen Wert entspricht. Der Massen-Score wird berechnet durch den Vergleich der CT-Dichte der Plaqueläsion mit dem bekannten Wert von Calciumhydroxylapatit. Durch Multiplikation der mittleren CT-Dichte eines Plaques mit seinem Volumen und einem gerätespezifischen Kalibrierungsfaktor erhält man den Massen-Score. Der Kalibrierungsfaktor ist abhängig vom verwendeten CT-Gerät und CT-Protokoll. Nach Meinung von McCollough et al. ist der Massen-Score die beste Variante um die koronare Kalklast zu quantifizieren 42. Vorteile sind auch hier wieder die bessere Reproduzierbarkeit sowie der Umgang mit einem realen physischen Wert durch den Vergleich mit einer Äquivalenzmasse. Nachteile ergeben sichaus der ungenügenden gegenwärtigen Datenlage dieses Scores. 19

29 2.4.3 Bewertung des Koronarkalks und Konsequenzen aus der Messung Die aktuelle Datenlage zum Koronarkalk macht deutlich, dass er eine eindeutige prognostische Aussagekraft besitzt. Allerdings muss untersucht werden, inwieweit der Score eine prognostische Zusatzinformation zu den etablierten Risikofaktoren besitzt 43. Bisher konnte auch noch nicht geklärt werden, welche Konsequenz aus einer pathologischen MSCTA gezogen werden kann. Ein Übereinkommen für den Umgang mit Patienten, die in der nicht-invasiven Bildgebung eine subklinische Atherosklerose aufweisen in Bezug auf ihr Verhaltens- und Therapiemanagement, hat noch nicht stattgefunden. Es ist ebenfalls noch nicht geklärt worden, welche Grenzwerte für die Beurteilung koronarer Kalkscores sinnvoll sind. Mittlerweile setzt sich immer weiter eine Beurteilung des Koronarkalks durch Hinzuziehen von geschlechts- und altersabhängigen Perzentilen durch. Diese erlauben den Vergleich eines individuellen Wertes mit der Messung eines standardisierten Patientenkollektivs. Patienten oberhalb der 75. Perzentile der Werte des Referenzkollektivs gelten als Hochrisikogruppe 44. Bild et al. konnten zeigen, dass es ethnische Unterschiede in der Menge und Ausprägung von Koronarkalk gibt 45. Es ist daher ungewiss, inwieweit sich die Ergebnisse aus großen meist U.S. amerikanischen Studien auf die europäische und österreichische Bevölkerung übertragen lassen. Geklärt werden muss außerdem, ob Ergebnisse unterschiedlicher MSCT-Geräte untereinander vergleichbar sind. Eine andere Methode der Kategorisierung des Kalkscores ist die Einteilung in kein Kalk (Agatston-Score = 0), minimaler Kalk (1-10), wenig Kalk (11-100), mittlere Verkalkung ( ) und starke Verkalkung (>400) 46. Ein Nachteil dieser altersund geschlechtsunabhängigen Einteilung ergibt sich aus der Verkennung des kardialen Risikos bei jungen Patienten und Frauen, die üblicherweise niedrigere Kalkwerte aufweisen als Männer und ältere Patienten. Einige Autoren gehen davon aus, dass ein Agatston-Wert >400 fast gleichbedeutend mit einer manifesten Angina pectoris ist 47. In Tabelle 2.2 sind die Handlungsempfehlungen bei erhöhtem Agatston-Score zusammengefasst. 20

30 Aussage in Agatston- Score Bewertung Klinische Bedeutung Bezug auf Alter und Empfohlenen Behandlung Geschlecht 0 keine KHK zu 90-95% zutreffend für Allgemeine nachweisbare ausgeschlossen Männer und Präventions- Verkalkung Frauen >40 maßnahmen Jahren 1-10 Minimale Koronargefäß- Zutreffend für Allgemeine Verkalkung Männer und stenose Präventions- unwahrscheinlich Frauen >40 maßnahmen Jahren Geringe KHK möglich Größere Abklärung bzw. Verkalkung Bedeutung bei Abbau der Score >75. Risikofaktoren Perzentile Mäßiggradige stenosierende Größere Risikofaktoren- Verkalkung KHK möglich Bedeutung bei behandlung und Score >75. kardiologische Perzentile Untersuchung >400 Ausgedehnte hohe Größere Belastungs-EKG, Verkalkung Wahrscheinlich- Bedeutung bei Stressechokardio- keit für Score >75. graphie bzw. signifikante Perzentile Myokardszinti- Stenose graphie und Risikofaktorenbehandlung, ggf. Herzkatheter Tabelle 2.2: Handlungsempfehlungen bei erhöhtem Agatston-Score 21

31 Dass der Umgang mit dem Kalkscore noch immer nicht einheitlich geregelt ist, zeigen zwei neue Studien. Rozanski et al. konnten in einer großen Studie zeigen, dass Patienten einer Studiengruppe, die ein kardiovaskuläres Risiko aufwiesen und sich einer Koronarkalkmessung mittels MSCT unterzogen hatten, eine Verbesserung ihres Risikoprofils innerhalb von 4 Jahren erzielen konnten im Gegensatz zu den Patienten einer Kontrollgruppe, die nur über ihr kardiovaskuläres Risiko aufgeklärt worden waren. Vor allen Dingen konnten die Blutdruck- und Lipidwerte in der Studiengruppe signifikant gesenkt werden. Gemessen am Framingham- Risikoscore blieb ihr Risiko im 4-Jahres-Verlauf konstant, während bei den Patienten der Kontrollgruppe eine Erhöhung des Risikos festgestellt werden konnte 48. Eine mögliche Erklärung wäre die bessere Anschaulichkeit des Kalkwertes in der MSCT-Aufnahme und dadurch eine Verbesserung der Compliance der Patienten. Hackham et al. untersuchten in einer Metaanalyse den primärprophylaktischen Nutzen eines nicht-invasiven Kalkscreenings. Das Ergebnis war ernüchternd: in keiner Studie konnte ein Benefit durch die Kalkmessung auf Therapie- oder Verhaltensmaßnahmen gezeigt werden 49. Bisher gibt es kaum Empfehlungen zum Umgang mit den gewonnen Daten aus einer Koronarkalkmessung. Es ist unklar, ab welcher Koronarkalkgrenze eine therapeutische Intervention angezeigt ist. In der Literatur ist die Empfehlung zu finden, bei erhöhten Agatston-Werten neben der Verbesserung der Ernährungund Lebensgewohnheiten auch eine prophylaktische Therapie mit Statinen 50 und möglicherweise auch Acetylsalicylsäure 22 zu beginnen Strahlenbelastung Trotz des sicher hohen Stellenwerts der nicht-invasiven Herzbildgebung in Bezug auf die Früherkennung der KHK ist es wichtig, sich Gedanken über das Nutzen- Risiko-Verhältnis zu machen. Der mögliche Benefit dieser Untersuchung muss sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden. International durchgesetzt hat sich das ALARA-Prinzip (as low as reasonably achievable = so niedrig wie 22

32 vernünftigerweise erreichbar). Das bedeutet, dass beim Umgang mit Strahlen nur eine so große Dosis verwendet werden soll, wie sie aus medizinischer Indikation zwingend notwendig ist. Für die quantitative Bestimmung der koronaren Kalklast ist nur eine geringe Strahlenexposition notwendig (ca. 1-3 msv). Allerdings konnte in Untersuchungen gezeigt werden, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede gibt. Für Frauen wirdwährend der Untersuchung von einer höheren Strahlenbelastung ausgegangen als für Männer 51. Insgesamt kann allerdings festgehalten werden, dass allein in Bezug auf das Kalkscoring von einer Strahlendosis ausgegangen werden kann, die äquivalent zur natürlichen terrestrischen und kosmischen Hintergrundstrahlung ist. In Österreich wird von einer Strahlenexposition der Bevölkerung von ca. 4,3 msv ausgegangen 52. Die Durchführung einer kontrastverstärkten MSCT-Angiographie mit einem 64- Zeilen-Gerät geht hingegen mit einer Strahlenbelastung von 6-14 msv einher 53 und liegt damit deutlich über dem Jahresdurchschnitt. Abbildung 2.6: Strahlenexposition der österreichischen Bevölkerung (effektive Dosis pro Einwohner und Jahr) 23

33 2.5 Ausblick auf weitere Gründe für eine MSCT-Untersuchung der Koronarien Wie bereits erläutert, profitieren vor allem Patienten mit einem intermediären Risiko für kardiale Ereignisse von einer MSCTA. Darüber hinaus ist diese Untersuchung bei Patienten sinnvoll, die eine bekannte KHK haben und sich aufgrund weiterer Therapieplanung oder Monitoring einer Computertomographie unterziehen. Dazu zählen hauptsächlich Patienten, bei denen eine koronare Bypassoperation geplant ist und die Lage der LIMA (linke Arteria thoracica interna) präoperativ geklärt werden soll. Bei Patienten, die bereits einen Bypass erhalten haben, ist es aufgrund der verbesserten Qualität der Auflösung bei den neuen Multislice-Geräten möglich, die Offenheit und Morphologie des Bypasses zu evaluieren 54. Eine Untersuchung macht ebenfalls Sinn, wenn der Verdacht auf eine KHK besteht, es aber zu widersprüchlichen Beschwerden und Untersuchungsergebnissen kommt. Außerdem ist es möglich mittels CT die globale und regionale Herzfunktion zu messen, wobei man anmerken muss, dass hierbei die Echokardiographie und das MRT den Goldstandard setzen. Weitere Indikationsmöglichkeiten sind Koronaranomalien, Verlaufsuntersuchungen bei Patienten mit koronaren Stents sowie Erkrankungen des Perikards 55. Allerdings sind diese Indikationen bisher noch nicht etabliert und es bleibt abzuwarten, in wieweit sich die Indikationsstellung ausdehnen wird. In Tabelle 2.3 ist eine Übersicht über mögliche Indikationen der MSCT-Untersuchung des Herzens aufgeführt. 24

34 Indikation Vorteile Nachteile Bewertung Ausschluss einer KHK bei geringer bis mittlerer Prätestwahrscheinlichkeit Verdacht auf KHK bei widersprüchlichen Beschwerden bzw. Untersuchungsergebnissen Verlaufsuntersuchung bei Patienten mit koronaren Bypässen Analyse der globalen und regionalen Herzfunktion Ausschluss von Koronaranomalien Verlaufsuntersuchung bei Patienten mit koronaren Stents - hoher NPW der CT - hohe Patientenakzeptanz durch nichtinvasive Untersuchung - hoher NPW der CT - hohe Patientenakzeptanz durch nichtinvasive Untersuchung - zuverlässige Darstellung des Bypassverlaufs inklusive der distalen und proximalen Anastomosen - hohe Patientenakzeptanz der nichtinvasiven Methode - hohe räumliche Auflösung - Daten können komplett aus der CTA ohne weitere Untersuchung gewonnen werden gute Darstellung des Verlaufs (maligner vs. benigner) von anomalen Koronararterien - gute Visualisierung des Stentmaterials - nichtinvasive Kontrolle möglich nur wenige Daten zum möglichen Vorteil der CT gegenüber z.b. dem Belastungs-EKG nur wenige Daten zur möglichen positiven Beeinflussung des Patientenmanagements vorhanden - nur wenige Daten zur möglichen positiven Beeinflussung des Patientenmanagements vorhanden - derzeit nur Studien mit kleinen Patientenzahlen - limitierte zeitliche Auflösung - MRT und Echokardiographie als etablierte Goldstandards - MRT als Konkurrenzverfahren ohne Strahlenexposition - unsichere Visualisierung von intrakoronaren Kollateralen - derzeit eingeschränkte Beurteilbarkeit von Stents mit einem Innendurchmesser von <3,5 mm - keine funktionelle Information zur Blutflussrichtung Tabelle 2.3: Bewertung möglicher Indikationen für die CT des Herzens. Derzeit kann keiner der diskutierten Indikationen ein uneingeschränktes positives Votum(+++) für die CT des Herzens zugeordnet werden (++ = eine Indikation ist wissenschaftlich begründet, weitere Daten insbesondere zu klinischen Langzeitergebnissen sind notwendig beziehungsweise wünschenswert; + = eine Indikation für die CT des Herzens ist erkennbar, die derzeitigen Daten reichen nicht aus unzuverlässig Vor- und Nachteile abzuwägen. 25

35 2.6 Fragestellung Die vorliegende Arbeit soll prüfen, ob eine prognostische Aussagekraft bei in der kontrastverstärkten 64-Multislice-CT-Angiographie nachgewiesenen suspekt hämodynamischen Stenosen in Bezug auf künftige kardiovaskuläre Ereignisse besteht. Eingeschlossen wurden in die Studie nur Patienten mit hochgradig verkalkten Koronargefäßen, was einem Agatston-Score > 400 entspricht. Aufgrund der massiven Verkalkung kann es zu sogenannten Blooming-Artefakten kommen, die eine Beurteilung der Koronarien erschweren. In dieser Arbeit soll die Frage geklärt werden, ob trotzdem eine ausreichende prognostische Genauigkeit dieser Untersuchungsmethode vorliegt. Mittels retrospektiver Auswertung von MSCTA-Befunden und Befragung der untersuchten Patienten, soll eine Aussage über die prognostische Wertigkeit getroffen werden. Abschließend werden die Daten mit Studienergebnissen aus internationalen Untersuchungen verglichen. 26

36 3 Material und Methoden 3.1 Studiendesign und Auswahl des Patientenkollektivs Im radiologischen Institut Diagnostikum Graz Süd-West, Weblinger Gürtel 25, 8054 Graz-Strassgang wurden im Zeitraum vom bis ca MSCT-Untersuchungen des Herzens durchgeführt. Die Auswahl der Studienpatienten aus diesem Patientenkollektiv erfolgte aus den Einschlusskriterien: Durchgeführte MSCT-Koronarkalkmessung und kontrastverstärkte MSCT- Koronarangiographie Agatston-Score über 400 bei Koronarkalkmessung Informed consent Patienten, die sich aufgrund einer systemischen Erkrankung keiner MSCT- Angiographie mit Kontrastmittelapplikation unterziehen konnten, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Dazu zählten folgende Krankheitsbilder: Niereninsuffizienz Vorhofflimmerarrhythmien, deren Frequenz trotz Betablockergabe nicht gesenkt werden konnte Bypass-Patienten, deren Koronargefäße schlecht beurteilt werden konnten Patienten, bei denen aufgrund einer zu hohen Kalklast keine Angaben zum Stenosegrad der Koronararterien gemacht werden konnten Insgesamt konnten 427 Patienten mit einem Agatston-Score >400 in die singlecenter Studie eingeschlossen werden. Auch Patienten, die Symptome oder in ihrer Anamnese eine KHK, Angina pectoris, Schlaganfall oder koronare Bypässe aufwiesen, wurden untersucht. Von 328 (77%) dieser Patienten konnte mittels Telefonanruf oder Recherche im MEDOCS retrospektiv ein follow-up erhoben werden; 99 Patienten konnten weder 27

37 telefonisch erreicht werden noch gab es zu ihnen Daten im MEDOCS. Das entspricht einer drop-out-rate von 23%. Von den verbleibenden 328 Patienten wurden 24 Patienten aus der Studie ausgeschlossen, da eine MSCT-Angiographie von ihnen aufgrund der oben angeführten systemischen Erkrankungen nicht möglich war. Es wurden also 304 Patienten in die Studie eingeschlossen und die prognostische Aussagekraft ihrer MSCT-Befunde untersucht Evaluation des kardiovaskulären Risikoprofils Am Tag der MSCT-Untersuchung wurde von den Patienten ihr kardiovaskuläres Risikoprofil standardisiert erfragt. Informationen zu den folgenden Risikofaktoren wurden erhoben: Diabetes mellitus, Hypertonie, Hyperlipidämie, eine positive Familienanamnese bezüglich KHK und Nikotinabusus. Patienten, die ihre Computertomographie vor dem hatten, sind im Diagnostikum Graz nicht nach ihrem Risikoprofil befragt worden. Hier war es allerdings möglich über MEDOCS die notwendigen Daten zu ermitteln und diese sinnvoll zu ergänzen. Erwähnenswert ist die Tatsache, dass es sich bei der Evaluation der Risikoprofile um patienteneigene Aussagen handelt und damit eine Objektivierung der Befunde nicht erreicht werden konnte. Diabetes mellitus wurde definiert als Nüchtern Plasma Glucose Wert 129 mg/ dl (6, 99 mmol/ L), der durch diätische Maßnahmen, oral Antidiabetika oder Insulin behandelt wurde 56. Als Hypertonie wurde ein Blutdruckwert 140/ 90 mmhg oder der Gebrauch von Antihypertensiva gewertet 57. Eine Hyperlipidämie lag vor, wenn der Gesamtcholesterinspiegel 200 mg/ dl (5,17 mmol/l) war oder eine lipidsenkende medikamentöse Therapie eingenommen wurde 58. Von einer positiven Familienanamnese war die Rede, wenn ein weiblicher Verwandter ersten Grades unter 65 Jahren oder ein männlicher Verwandter unter 55 Jahren an KHK leidet/ litt 59. Als Raucher galten Patienten, die aktuell oder in den letzten 10 Jahren regelmäßig Nikotin konsumierten. 28

38 3.2 CT-Protokoll Im Diagnostikum Graz Süd-West wurden für die Quantifizierung von Koronarkalk der 64 Zeilen-Mehrschicht-Computertomograph (Somatom Sensation 64, Siemens, Forchheim, Deutschland) verwendet. Nach der Aufklärung über mögliche Risiken wurde das schriftliche Einverständnis der Patienten eingeholt. Die Untersuchung wurde nach einem standardisierten Verfahren durchgeführt, das im Folgenden kurz erklärt wird. Die Patienten wurden mit den Füßen voraus auf dem Untersuchungstisch des Computertomographen gelegt. Die Arme wurden über dem Kopf verschränkt. Zur Ableitung eines EKGs wurden den Patienten 3 Elektrodenkabel auf den Brustkorb aufgeklebt. Durch eine niedrig dosierte anterior-posteriore Lungenaufnahme wurde zunächst ein Topogramm angefertigt, um das Scanfeld festzulegen. Bei zu hoher Herzfrequenz, welche die Beurteilbarkeit der Untersuchung einschränken kann, wurde den Patienten zur Senkung des Pulses auf < 70 Schläge/ min Betablocker peroral (Metoprolol 100 mg) oder intravenös (Metoprolol 5-20 mg) verabreicht. Jeder Patient erhielt zudem vor der Untersuchung Nitroglyzerin (0,4-0,8 mg Nitrolingual Pumpspray sublingual) zur Vasodilatation. Während die Patienten ihren Atem abhängig von der Herzfrequenz anhalten mussten, wurden CT-Bilder des Herzens von der Bifurkation des Pulmonalarterienstammes bis zur Herzspitze gewonnen. Die Schichtdicke der generierten Bilder lag bei 3,0 mm und einem Rekonstruktionsintervall von 1,5 mm. Die Aufnahmen erfolgten im sequenziellem Modus mit prospektiver EKG- Triggerung bei 70% des zu erwartenden nächsten RR-Intervalls. Durch die Triggerung konnte die Bildqualität deutlich verbessert werden, da die Aufnahmen im immer gleichen Herzzyklus gemacht wurden. Koronarkalk Definiert wurde eine Kalzifikation, wenn eine Fläche von 0,5 mm² mindestens eine Dichte von 130 Hounsfield-Einheiten (HU) zeigte. Kalzifikationen innerhalb von Koronargefäßen Kalzifikationen von Aorta oder Klappen wurden nicht gewertet - wurden manuell gekennzeichnet und nach Agatston berechnet. Die Fläche jeder Kalzifikation 0,5 mm² wurde mit Koeffizienten von 1-4 vervielfacht. Der Koeffizient war dabei anhängig von der maximalen HU der kalzifizierten 29

39 Fläche 39. Der Gesamtkalkscore wurde durch Addition der einzelnen Werte in den Koronargefäßen ermittelt. Wenn im Folgenden ohne genauere Angaben vom Kalkscore gesprochen wird, handelt es sich um den ermittelten Agatston-Score. Kreislaufzeit Ohne Lageänderung des Patienten kam es nach der Koronarkalkmessung zur Bestimmung der Kreislaufzeit. Nach Applikation eines 10 ml Kontrastmittel- Testbolus wurde eine Schichtaufnahme in Höhe der Aorta ascendens gemacht. Die Röntgendichte der Aorta ascendens wurde im Zeitverlauf als Kurve dargestellt. Die Kreislaufzeit ist der Zeitpunkt des höchsten Dichtewertes. MSCT-Angiographie Die MSCT-Angiographie wurde anhand der in der Übersichtsaufnahme aufgenommenen Bilddaten durchgeführt. Als Kontrastmittel standen Visipaque, Accupaque und Imagopaque 350 mg intravenös oder Xenetix 350 mg intravenös zur Verfügung. Die durchschnittliche Kontrastmittelmenge pro Patient betrug durchschnittlich ca. 100 ml. Es erfolgte eine kontinuierliche Kontrastmittelapplikation von 5 ml/sec. Nachdemdie ermittelte Kreislaufzeit abgewartet wurde, konnte mit der Schichtaufnahme begonnen werden. Es wurden 64 Schichten mit einer Schichtdicke von 0,75 mm gefahren. Das Rekonstruktionsintervall war 0,4 mm. Damit eine retrospektive EKG-Triggerung möglich war, wurde während der Aufnahme des kontinuierlichen Spiral- Datensatzes ein EKG mitgeschrieben. Die retrospektiv getriggerte Datenakquisition ermöglicht eine bessere Bildqualität und macht eine Rekonstruktion überlappender Schichten möglich. 3.3 Koronarstenose und Plaqueanalyse Erfahrene Radiologen interpretierten die MSCT sowohl hinsichtlich der Koronarstenose als auch des Plaquetyps. Der Grad der Koronarstenose wurde wie folgt eingeteilt: normale Koronarien, nicht signifikante oder milde Stenose (< 50 % Lumeneinengung) und signifikante Stenose ( 50 % Lumeneinengung,) 34,,60. Die Ausprägung an den Koronarien wurde in keine signifikante Stenose, 1-,2- und 3-Gefäß-KHK eingeteilt. Eine 30

40 Stenosierung des LM zählt als 2-Gefäß-KHK. Kam es im Gefäßverlauf zu multiplen Stenosen, wurde nur diejenige mit der größten Lumeneinengung ausgewertet. Abbildung 3.1: Die MSCT-Aufnahmen zeigen unterschiedliche Grade der Koronarstenose. Normale Koronararterien (A-D), nichtsignifikante Koronarläsionen< 50% Einengung (Pfeile in E bis H), grenzwertige Stenose mit 50% Lumeneinengung (Kreise in I bis L) und signifikante > 50% Lumeneinengung (Sternchen in M bis O) mit Bestätigung durch eine invasive Koronarangiographie (Sternchen in P). 31

41 Als Ergänzung zum Grad der Stenose wurde das Vorhandensein von kalzifiziertem, nicht-kalzifiziertem (Softplaque) sowie gemischtem Plaque evaluiert. Nicht-kalzifizierter Plaque wird definiert als sichtbare Struktur in der Koronararterienwand mit einer CT-Dichte, die unterhalb des mit Kontrastmittel gefüllten Gefäßlumens liegt, aber oberhalb des umgebenden Bindegewebes. Gemessen in Hounsfield-Einheiten (HU)entspricht das einer Dichteerhöhung bis 90 HU. Die Dichte kalzifizierter Plaques ist höher als die Dichte des Gefäßlumens und hat > 130 HU. Läsionen, die sowohl Anteile von kalzifiziertem und nichtkalzifiziertem Plaque enthielten, werden als gemischte Plaques bezeichnet (HU bis 129) 61,62. Abbildung 3.2: MSCT-Aufnahmen, die unterschiedliche koronare Plaquearten zeigen. Kalzifiziert (Sternchen in A-C), gemischt (Kreise in D-F) und nicht-kalzifizierte Läsionen (Pfeile in G bis I) sind erkennbar. 32

42 3.4 Follow-up Follow-up Daten wurden durch standardisierte Telefoninterviews oder unter Zuhilfenahme des medizinischen Dokumentations- und Kommunikationsprogramm MEDOCS generiert. Befragt wurden die Patienten persönlich oder, falls diese nicht erreicht werden konnten, die in der gleichen Wohnung lebenden Angehörigen. Von den Patienten wurden klinische Informationen seit ihrer MSCT-Untersuchung in Erfahrung gebracht. Zeitlicher Endpunkt des follow-ups war der 01. Oktober In Anlehnung an die major adverse cardiac events (MACE) 60,63 wurden folgende harte Endpunkte erhoben: Tod bedingt durch kardiale Ursache, nichttödlicher MI, Hospitalisierung aufgrund von Angina pectoris (AP) Beschwerden sowie Revaskularisierungsmaßnahmen (PTCA(Perkutane transluminale koronare Angioplastie) und CABG (Coronary Artery Bypass Graft/ Bypass der Herzkranzgefäße)). Tod aufgrund von kardialer Ursache wurde definiert als Tod durch einen akuten Myokardinfarkt, ventrikulären Arrhythmien und Herzinsuffizienz. Myokardinfarkt wurde definiert als typischer Thoraxschmerz, erhöhte Herzenzyme im Labor und typische Veränderungen im EKG. Im Falle von mehreren stattgehabten Events wurde nur das Erste in die Analyse mit einbezogen. Erhoben wurde außerdem noch: Tod jeglicher Ursache, nichttödlicher Schlaganfall, Hospitalisierung, periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk), Thrombose/ Embolie sowie Gefäßintervention an Herz, Gehirn und Gefäßen. Es war möglich von allen verstorbenen Patienten die Todesursache festzustellen. Revaskularisierungsmaßnahmen, die innerhalb von 60 Tagen nach der MSCT- Untersuchung gemacht wurden, wurden aus der statistischen Analyse ausgenommen. 33

43 3.5 Statistische Analyse Die statistische Auswertung der Studiendaten erfolgte mit Hilfe des Programms Microsoft Excel 2010 und Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Version 18.0). Eigenschaften der Untersuchungsgruppe wurden mittels deskriptiver Statistik in Prozent oder Mittelwert ± Standardabweichung beschrieben. Zur Berechnung der Signifikanz wurde der t-test bei unverbundenen Stichproben verwendet. Die zusammengesetzten MACE-Kriterien bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, Hospitalisierung aufgrund von Angina pectoris Beschwerden und/ oder Revaskularisierungsmaßnahmen wurden als Endpunkte benutzt. Bei allen statistischen Analysen wurde ein p-wert <0,05 als signifikant gewertet. Zusätzlich wurden Kaplan-Meier Überlebenskurven erstellt und der log-rank Test zur Überprüfung der statistischen Aussagekraft durchgeführt. 34

44 4 Ergebnisse 4.1 Eigenschaften des Studienkollektivs Von den 304 eingeschlossenen Studienpatienten waren 231 Patienten (76%) männlich (Diagramm 4.1). Diagramm 4.1: Geschlechtsverteilung der Studienpatienten Das Durchschnittsalter der Studienpopulation lag bei 72 ± 8,6 Jahren (Diagramm 4.2). Diagramm 4.2: Altersverteilung der Studienpatienten in 5-Jahres-Abständen 35

45 4.1.1 Kardiovaskuläre Risikofaktoren Von den 5 erfassten Risikofaktoren war die Hypertonie prozentual bei diesem Patientenkollektiv mit 81% (265 Betroffene) am häufigsten vertreten, gefolgt von Hyperlipidämie (n=191, 58%), Diabetes mellitus (n=92, 28%), Nikotinabusus (n=70, 21%) und positiver Familienanamnese (n=67, 20%). Diagramm 4.3 zeigt eine Übersicht der Häufigkeit der erhobenen Risikofaktoren bei den Studienpatienten. Diagramm 4.3: Verteilung der kardiovaskulären Risikofaktoren bei den Studienpatienten Eine Aufschlüsselung der Anzahl der Risikofaktoren pro Patient ist in Diagramm 4.4 zu sehen. Diagramm 4.4: Verteilung der Anzahl an Risikofaktoren bei den 304 eingeschlossenen Patienten 36

46 4.1.2 Koronarkalkmessung Die Koronarkalkmessung nach der Agatston-Methode ergab einen durchschnittlichen Wert von 1230 ± 1022 (Werte zwischen 409 bis 6645). In Diagramm 4.5 ist die Höhe des Agatston-Scores bei den Studienpatienten graphisch dargestellt. Diagramm 4.5: Verteilung des Agatston-Scores bei den 304 Studienpatienten gestaffelt in tausender Schritten In Abbildung 4.1 ist der mittlere Agatston-Score des Studienkollektivs aufgeschlüsselt nach Alter und Geschlecht zum Zeitpunkt der Untersuchung zu sehen. Es wird deutlich, dass Frauen im Schnitt einen niedrigeren Agatston-Score (1081 ± 818)haben als Männer (1277 ± 1076). 37

47 Diagramm 4.6: Durchschnittlicher Agatston-Score nach Alter und Geschlecht des Studienkollektivs In Diagramm 4.7 ist abhängig von der Anzahl der Risikofaktoren der mittlere Agatston-Score aufgeschlüsselt. Es ist erkennbar, dass mit Anzahl der Risikofaktoren die Höhe des Agatston-Wertes ansteigt. Lediglich bei 5 Risikofaktoren ist kein lineares Verhältnis nachweisbar; dies ist durch die niedrige Patientenanzahl (n=2) in dieser Risikogruppe erklärbar. Diagramm 4.7: Mittlerer Agatston-Score in Abhängigkeit von der Anzahl der Risikofaktoren 38

48 Tabelle 4.1 gibt eine Übersicht über die gesammelten Patientencharakteristika. Patienten Patienten Alle Männer Frauen mit ohne Charakteristikum Patienten Event Event 304 (76%) (24%) (28,3%) (71,7%) Mittleres Alter (Jahre) 72,1 ± 8,6 71±8,8 74,4 ± 7,8 72 ± 7,8 69,3 ± 16,9 Durchschnittliches follow-up (Monate) 41 ± 9 41 ± 9 40 ± 8 41 ± 9 41 ± 9 Mittlerer Agatston-Score 1230 ± ± ± ± ± 931 Agatston > 3000, n (%) 21 (7%) 19 (8%) 2 (3%) 10 (12%) 11 (5%) Männer, n (%) (76%) (79,1%) (74,8%) invasive Koronarangiographie empfohlen, n (%) 354 (83,5%) 199 (86,1%) 65 (89%) 81 (94,2%) 183 (83,9%) Kardiovaskuläre Risikofaktoren, n (%) Diabetes 92 (28%) 58 (25,1%) 25 (34,2%) 24 (27,9%) 59 (27,1%) Hypertonie 265 (81%) 180 (77,9%) 63 (86,3%) 70 (81,4%) 173 (79,4%) Hyperlipidämie 191 (58%) 138 (59,7%) 46 (63%) 59 (68,6%) 125 (57,3%) Nikotinabusus 70 (21%) 53 (22,9%) 11 (15%) 18 (20,9%) 46 (21,1%) Positive Familienanamnese (20%) (16,9%) (35,6%) (19,8%) (22%) Die farblich markierten Charakteristika weisen einen signifikanten Unterschied vor (P<0,05). 39

49 Patienten Patienten Alle Männer Frauen mit ohne Charakteristikum Patienten Event Event 304 (76%) (24%) (28,3%) (71,7%) Stenose in n Gefäßen Keine Stenose (24,5%) (23,5%) (24,3%) (22,1%) (23,2%) Milde Stenose (< 50%) 180 (15,3%) 137 (14,8%) 43 (14,7%) 38 (11%) 123 (14,1%) Signifikante Stenose (> 50%) 709 (60,2%) 546 (59,1%) 163 (55,8%) 220 (64%) 527 (60,4%) nicht beurteilbar (12,8%) (2,6%) (5,1%) (2,9%) (2,3%) KHK bei n Patienten keine KHK (5,6%) (4,8%) (8,2%) (2,3%) (4,6%) KHK in 1 Gefäß (17,4%) (16,9%) (19,2%) (12,8%) (15,1%) KHK in 2 Gefäßen (27,6%) (28,1%) (26%) (29,1%) (26,6%) KHK in 3 Gefäßen (49,4%) (50,1%) (46,6%) (55,8%) (52,3%) Plaque in n Gefäßen kein Plaque (2,7%) (2,4%) (2,7%) (2%) (2,9%) nicht-kalzifiziert (2,5%) (2,2%) (2,4%) (2%) (1,8%) kalzifiziert (77%) (68,4%) (74,3%) (72,4%) (68,1%) gemischt (17,8%) (17,4%) (12%) (16,6%) (18,9%) Tabelle 4.1: Eigenschaften des untersuchten Patientenkollektivs 40

50 4.2 Beobachtete Ereignisse Während des follow-up von durchschnittlich 41 ± 9 Monaten traten bei den 304 Patienten insgesamt 8 (2,4%) nichttödliche Myokardinfarkte (MI) und 7 (2,1%) nichttödliche Insulte auf. 8 Patienten (2,6%) starben im Nachbeobachtungszeitraum. Davon starben 6 an kardiovaskulären Ursachen (tödliche Herzinfarkte (n=2), Herzinsuffizienz (n=2), postinterventionell (n=2, CABG + Aortenklappenersatz, nach PTCA), und 2 an nicht-kardiovaskulären Gründen (Autounfall (n=1), Kreislaufschock nach Nierentransplantation (n=1)). Bei 254 (83,5%) Patienten wurde aufgrund der MSCT-Befunde eine Empfehlung für die Durchführung einer invasiven Koronarangiographie ausgesprochen. Von den 304 nachverfolgten Patienten erhielten 208 (63,3%) eine invasive Koronarangiographie. Davon erhielten 69 Patienten eine PTCA, 60 Patienten unterzogen sich einer koronaren Bypass Operation. Von den 129 durchgeführten Revaskularisierungsmaßnahmen fanden 53 innerhalb von 60 Tagen nach der MSCT-Untersuchung statt. Diese wurden nicht in die statistische Auswertung miteinbezogen. Somit ergeben sich im follow-up insgesamt 94 harte Endpunkte bei 86 Patienten (6 kardiovaskuläre Todesfälle, 8 überlebte MI, 4 Hospitalisierung aufgrund von AP-Beschwerden sowie 76 Revaskularisierungsmaßnahmen (31 PTCA und 45 CABG)). 41

51 Diagramm 4.8: Verteilung der Endpunkte nach MACE der Studienpatienten im Beobachtungszeitraum 4.3 Ergebnisse in Bezug auf die Koronargefäße Stenosen Bei den 304 Patienten wurden die vier Hauptkoronargefäße (LM, LAD, LCX, RCA), insgesamt 1216 Gefäße, hinsichtlich ihres Stenosegrades sowie des Plaquetyps ausgewertet. In Bezug auf die Koronarstenose konnten 39 (3,2 %) der 1216 Gefäße nicht ausgewertet werden. Gründe dafür waren Atemartefakte (n=9), Pulsartefakte (n=4), Stufenartefakte (n=5), fehlende Befundung (n=7), zu kleines Gefäßkaliber (n=4) oder implantierte Stents oder Bypässe (n=10). Es wurden somit 1177 Gefäße auf signifikante Stenosen untersucht. Von den 1177 untersuchten Koronargefäßen waren 709 (60,2%) signifikant stenosiert (Stenosegrad 50%), 180 (15,3%) nicht signifikant stenosiert (Stenosegrad < 50%) und 288 (24,5%) ohne Stenose. Lediglich ein Patient des Kollektivs hatte in allen vier untersuchten Koronargefäßen keine Stenose. 42

52 Diagramm 4.9: Verteilung des Schweregrads der Stenosen 1177 befundeten Gefäße Am häufigsten wies die LAD signifikante Stenosen auf; von den 296 befundeten LAD-Gefäßen waren 265 (89,6%) 50% stenosiert. Die LM wies von allen Gefäßen die höchste Rate an nicht-signifikanten Stenosen und ohne Stenose auf. Diagramm 4.10: Verteilung der Stenosen pro Koronargefäß. 43

53 Werden die signifikanten Stenosen pro Patient aufgeschlüsselt, fanden sich bei17 (5,6%) Patienten in keinem Gefäß eine signifikante Stenose. 53 (17,4%) Patienten hatten in nur einem Gefäß eine signifikante Stenose, 84 (27,6%) in 2 Gefäßen, 112 (36,8%) in 3 Gefäßen und 38 (12,5%) Patienten hatten in allen 4 Gefäßen eine signifikante Lumeneinengung. Eine schematische Übersicht dazu bietet Diagramm Diagramm 4.11: Anzahl der obstruktiven KHK auf der Ebene der Patienten. Aufgeschlüsselt nach 0=keiner signifikanten Stenose, 1=Signifikante Stenose in einem Gefäß, 2=Signifikante Stenosen in 2 Gefäßen und3= Signifikante Stenosen in 3 Gefäßen 44

54 4.3.2 Plaquemorphologie Von den 1216 Gefäßen, die während der MSCT Untersuchung auch hinsichtlich der Plaquelast untersucht wurden, fand bei 114 (9,4%) keine Beurteilung des Plaquetyps statt. Bei den 1102 befundeten Gefäßen wiesen nur 30 (2,7%) Gefäße keinen Plaque auf; bei 27 (2,5%) Gefäßen konnte nicht-kalzifizierter, bei 849 (77%) Gefäßen kalzifizierter und bei 196 (17,8%) Gefäßen gemischter Plaque nachgewiesen werden. Diagramm 4.12: Verteilung der 1102 befundeten Plaqueläsionen 45