HYPOGONADISMUS DES MANNES DIAGNOSE, THERAPIE, ASPEKTE ZUM WIRKEINTRITT UND THERAPIEVERLAUF BEI TESTOSTERON-SUBSTITUTION

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1 HYPOGONADISMUS DES MANNES DIAGNOSE, THERAPIE, ASPEKTE ZUM WIRKEINTRITT UND THERAPIEVERLAUF BEI TESTOSTERON-SUBSTITUTION PROF. DR. MICHAEL ZITZMANN ZENTRUM FÜR REPRODUKTIONSMEDIZIN UND ANDROLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM MÜNSTER DOMAGKSTRASSE MÜNSTER 1. EINLEITUNG Der des Mannes ist definiert als klinisches und biochemisches Syndrom, das mit dem Alter und Begleiterkrankungen assoziiert und durch ein Testosterondefizit und relevante Symptome charakterisiert ist. Verschiedene Organsysteme können von dieser endokrinologischen Funktionseinschränkung betroffen sein, die zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität einschließlich Veränderungen der Sexualfunktion mit charakteristischen Symptomen führen kann [Buvat et al. 2013]. Aktuelle Metaanalysen dokumentieren, dass der des Mannes häufig mit Komorbiditäten wie z.b. Diabetes mellitus Typ 2 [Corona et al. 2011a, Grossmann et al. 2010] und dem metabolischen Syndrom assoziiert ist [Corona et al. 2011b]. Weitere Studienresultate zeigen, dass bei Männern mit eine erhöhte Rate an Osteoporose [Ebeling 2010, Meier et al Fink et al ] und kardiovaskulären Erkrankungen [Buvat et al. 2013] sowie insgesamt eine geringere Lebenserwartung vorhanden ist [Laughlin et al. 2008, Shores et al. 2006]. Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung mit Erhöhung des Durchschnittsalters der Bevölkerung stellt der in Zusammenhang mit Komorbiditäten ein zunehmendes Gesundheitsproblem dar. Die Angaben zur Prävalenz des in den verschiedenen Ländern sind Gegenstand intensiver akademischer Debatten. Schätzungen der Häufigkeit des Testosteronmangelsyndroms variieren stark. Die Antwort hängt von der Population der untersuchten Männer, deren Alter und davon, ob Symptome allein oder ob zusätzliche Laborkriterien wie der Testosteronspiegel für die Diagnose erforderlich waren, ab [Carruthers 2009]. Zudem wurden in den europäischen Ländern wie Deutschland, Frankreich, UK und Spanien unterschiedliche Schwellenwerte für die Testosteron-Substitution angegeben [Nieschlag et al. 2004]. So zeigen groß angelegte epidemiologische Studien wie die Erhebung der Boston Area Community Health (BACH) zusätzlich zum altersunabhängigen säkularen Abfall der Testosteronspiegel über drei Jahrzehnte eine Prävalenz von 5,5% bis 12% des symptomatischen (definiert durch Serumtestosteron < 2 ng/ml [7 nmol/l] oder freies Testosteron < 89 pg/ml [308 pmol/l] und mindestens drei klinische Symptome) je nach Alter [Buvat et al. 2013, Araujo et al. 2007]. Ziel der vorliegenden Fortbildung ist, dem Arzt einen praktischen Leitfaden zur Diagnose und Therapie sowie zum möglichen zeitlichen Verlauf der durch die Testosteron- Substitution induzierten Effekte zu geben, so dass Patienten entsprechend informiert und begleitet werden können. 2. DEFINITION UND PATHOGENESE Der des Mannes ist definiert als klinisches und biochemisches Syndrom, das mit dem Alter und Begleiterkrankungen assoziiert und durch ein Testosterondefizit und relevante Symptome charakterisiert ist [Buvat et al. 2013]. Der wird auf der Basis persistierender Symptome und Zeichen, die mit dem Testosteronmangel im Zusammenhang stehen, und der Feststellung durchgängig erniedrigter Testosteronwerte (bei mindestens zwei Blutabnahmen) mit einer verlässlichen Methode diagnostiziert. Zu den assoziierten Symptomen bzw. klinischen Manifestationen, die variabel sind, zählen sexuelle Funktionsstörungen (besonders ein herabgesetztes sexuelles Verlangen), verminderte nächtliche und morgendliche Erektionen, erektile Dysfunktion, verzögerte Ejakulation, vermindertes Ejakulatvolumen, viszerale Adipositas, verminderte Muskelmasse, reduzierte Knochendichte, Vitalitätsverlust, Fatigue, depressive Verstimmung sowie Veränderungen der Raumwahrnehmung und der Erinnerung [Buvat et al. 2013]. HYPOGONADISMUS DES MANNES 1

2 In Abhängigkeit von der Ätiologie werden folgende Formen des unterschieden: Der primäre des Mannes wird verursacht durch eine testikuläre Schädigung und resultiert in niedrigen Testosteronspiegeln, einer verschlechterten Spermatogenese und erhöhten Serumkonzentrationen an Gonadotropinen, dem luteinisierenden Hormon (LH) und Follikel-stimulierenden Hormon (FSH). Entsprechend wird diese Form auch als hypergonadotroper bezeichnet [Dohle et al. 2013]. Zu den angeborenen Ursachen des primären des Mannes zählen Chromosomenanomalien (z.b. das Klinefeltersyndrom) oder angeborene Fehlbildungen bzw. Schädigungen des Hodens (z.b. die angeborene Anorchie) [Dohle et al. 2013]. Zu den erworbenen Ursachen des primären gehören Hodentumore, Verletzungen, chirurgische Hodenentfernung, Chemo- oder Strahlentherapie sowie verschiedene andere Krankheiten (z.b. Diabetes mellitus, Nierenversagen) [Dohle et al. 2013, Nieschlag et al. 2004]. Beim sekundären des Mannes liegen hingegen Störungen der zentralen Regulationseinheit Hypothalamus/Hypophyse vor [Zitzmann 2008]. Diese sind charakterisiert durch eine gestörte Sekretion oder Wirkung von Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) und/ oder der Gonadotropine. Entsprechend sind die LH- und FSH-Serumkonzentrationen erniedrigt, mit der Folge einer erniedrigten Testosteronkonzentration [Dohle et al. 2013]. Aufgrund der erniedrigten Konzentration an Gonadotropinen wird hier der Begriff hypogonadotroper verwendet. Angeborene Formen des sekundären beim Mann sind z.b. der isolierte hypogonadotrope (IHH) (verursacht durch variable genetische Veränderungen, u.a. durch eine Mutation am GnRH-Rezeptor) oder das Kallmann-Syndrom (idiopathischer hypogonadotroper mit zusätzlicher Anosmie) [Dohle et al. 2013, Dunzinger et al. 2008]. Ursachen des erworbenen hypogonadotropen können Erkrankungen mit Einfluss auf die Hypothalamus-Hypophysenachse sein, wie Tumore (z.b. Prolaktinom, Hypophysenadenom), die medikamentös induzierte Hyperprolaktinämie (z.b. durch Phenothiazine, Imipramine, Metoclopramid), Hypothyreose, zentrale Ischämie, zerebrales Trauma, Radiatio zentraler Strukturen, chronische Krankheiten (z.b. chronisches Nierenversagen), Kachexie, AIDS, Begleitmedikation (Opioide, Glukokortikoide) [Dohle et al. 2013, Dandona et al. 2010, Zitzmann 2008]. Primärer Sekundärer Alters- Störungen am Androgen-Zielorgan Testikuläre Schädigung Störungen im Hypothalamus / in der Hypophyse Nachlassen hypothalamischer / hypophysärer Funktion und Hodenfunktion Genetische Defekte am Androgenrezeptor Testosteron LH + FSH Testosteron LH + FSH Testosteron variable Gonadotropin- Spiegel Testosteron LH Hypergonadotroper Hyp0gonadotroper Abbildung 1: Klassifikation des [modifiziert nach Dohle et al. 2013]. LH=Luteinisierendes Hormon, FSH=Follikel-stimulierendes Hormon 2 HYPOGONADISMUS DES MANNES

3 Der Altershypognadismus (Late Onset Hypogonadism [LOH], tertiärer, male hypogonadism due to mixed dysfunction of hypothalamus/pituitary and gonads) ist eine Mischform aus primärem und sekundärem testikulärem Versagen mit resultierenden niedrigen Testosteronspiegeln, Beeinträchtigung der Spermatogenese und variablen Gonadotropinspiegeln [Dohle et al. 2013]. Niedrige Testosteronspiegel werden bei dieser Form pathophysiologisch durch die im Alter zunehmend eingeschränkte Kapazität der Testes sowie des hypothalamisch-hypophysären Regelsystems verursacht. Dieses altersassoziierte Testosteronmangel-Syndrom oder Late-Onset Hypogonadism (LOH) kann mit einer signifikanten Verschlechterung der Lebensqualität verbunden sein und zahlreiche Organfunktionen negativ beeinflussen [Wang et al. 2009]. In der älteren erwachsenen männlichen Bevölkerung ist die Prävalenz des hoch und es wird vorhergesagt, dass der Anteil der älteren Männer in der Zukunft größer wird. Da der mit dem Alter zunimmt und signifikant mit verschiedenen Komorbiditäten wie Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hypertonie, Osteoporose und metabolischem Syndrom assoziiert ist, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass der Arzt in seiner Sprechstunde den behandeln muss [Dandona et al. 2010]. Symptome des Androgendefizits treten auch in Fällen der Zielorganresistenz auf, bedingt durch angeborene Störungen des Androgenrezeptors, dessen Gen auf dem X-Chromosom liegt. Bei Männern findet durch diese Hemizygotie dann schnell eine klinische Penetranz statt. Oft findet man in diesen Fällen erhöhte Konzentrationen sowohl von Testosteron als auch von LH [Zitzmann 2008]. 3. KLINISCHE MANIFESTATION Der des Mannes manifestiert sich in einer Vielzahl von Symptomen, die psychologischer, kognitiver, sexueller oder direkt somatischer Natur sein können. Dabei ist es möglich, dass sich Symptomkomplexe zu psychosomatischen oder organischen Clustern organisieren und dabei auch unterschiedliche Schwellenwerte von Testosteronspiegeln eine Rolle spielen [Zitzmann 2008]. Beim jüngeren Mann, insbesondere dann, wenn der Testosteronmangel vor der Pubertät begonnen hat, ist das klinische Symptombild des oftmals eindeutiger als beim älteren Mann, bei dem die Verarmung an Sexualhormonen ein langsamer, interindividuell sehr unterschiedlich ablaufender, durch vielfältige somatische, psychische und äußerliche Einflüsse modulierter Prozess ist [Zitzmann 2008]. Keines der Symptome des Altershypogonadismus ist für einen Androgenmangelzustand spezifisch, aber sie können den Verdacht auf einen Testosteronmangel lenken [Wang et al. 2009]. In Tabelle 1 sind die klinischen Symptome des des Mannes in Abhängigkeit vom Beginn des, vor oder nach der Pubertät, zusammengefasst [Zitzmann 2008]. Gemäß der Leitlinie der Endocrine Society wird zwischen mehr spezifischen und weniger spezifischen Symptomen des unterschieden. Zu den mehr spezifischen Symptomen des zählen u.a. Symptome der Sexualfunktion wie Abnahme der Libido, erektile Dysfunktion und mangelnde sexuelle Aktivität, der Verlust der Körperbehaarung (Axillar-, Schambehaarung), der verminderte Bartwuchs, die Abnahme der Körpergröße, Spontanfrakturen sowie eine verminderte Knochendichte. Weniger spezifische Symptome sind u.a. die Zunahme des Körperfetts, die Abnahme von Muskelmasse und -kraft sowie eine leichte Anämie [Bhasin et al. 2010]. Auch weniger spezifische psychische oder emotionale Symptome wie z.b. depressive Stimmung oder Vitalitätsverlust können bei Männern mit auftreten [Bhasin et al. 2010]. Tabelle 1: Symptome des des Mannes [nach Zitzmann 2008] Organ bzw. betroffene Funktion Beginn des vor Ende der Pubertät Beginn des nach Ende der Pubertät Larynx Keine Stimm-Mutation Keine Stimmveränderung Haar Haut Horizontale Pubesbehaarung, gerade Frontalhaargrenze, verminderter Bartwuchs Verringerte Sebumproduktion, feine Hautfältelung, Blässe Verminderte Sekundärbehaarung, verminderter Bartwuchs Verringerte Sebumproduktion, feine Hautfältelung, Blässe HYPOGONADISMUS DES MANNES 3

4 Tabelle 1: Symptome des des Mannes [nach Zitzmann 2008] (Fortsetzung) Organ bzw. betroffene Funktion Knochen Beginn des vor Ende der Pubertät Eunuchoider Hochwuchs, Osteoporose Beginn des nach Ende der Pubertät Osteoporose Erythropoese Anämie Anämie Brustdrüsen Gelegentlich Gynäkomastie Gelegentlich Gynäkomastie Muskeln Unterentwickelt Atrophie Penis Infantil Keine Veränderung / Atrophie Prostata Infantil Atrophie Testes Kleines Volumen, oft Maldescensus testis Volumenverringerung Spermatogenese Nicht initiiert Arrest Stimmung Reduzierte affektive Schwingungsbreite, Melancholie Reduzierte affektive Schwingungsbreite, Melancholie Erektile Funktion und Libido Nicht entwickelt Verlust Typische Symptome des Altershypogonadismus: Verminderte Libido, Verlust der erektilen Funktion und Nachlassen der erektilen Frequenz, Depressivität, Erschöpfung, Verminderung der Antriebskraft, Irritabilität, Schlafstörungen, Verlust der Muskelmasse, Zunahme des viszeralen Fettdepots, gestörte Glukosetoleranz, Verminderung der Körperbehaarung, Osteopenie, Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko 4. DIAGNOSE Für die Diagnose des des Mannes sind die detaillierte Anamnese und Dokumentation der geschilderten Symptome (siehe Kapitel 2), die körperliche Untersuchung und die Labordiagnostik relevant. Fragebögen wie z.b. der Aging Male Symptom Score (AMS)- und der Androgen-Deficiency in Aging Men (ADAM)- Fragebogen werden zur Diagnose des wegen niedriger Spezifität nicht empfohlen [Wang et al. 2009]. In der Praxis wird insbesondere der AMS Fragebogen zusätzlich zu der Anamnese zur Basis- und Verlaufsdokumentation eingesetzt. Im Rahmen der körperlichen Untersuchung erfolgt zum einen die allgemeine körperliche Untersuchung inklusive der männlichen Brust und der Prostata sowie die gezielte körperliche Untersuchung zur Erfassung möglicher -assoziierter klinischer Befunde. Dazu gehören die Bestimmung des Body Mass Index (BMI), des Bauchumfangs (oder der waist-to-hip-ratio), die Untersuchung der Körperbehaarung sowie der Kopfbehaarung, das Vorhandensein einer Gynäkomastie, die strukturelle Untersuchung des Penis und die digital rektale Untersuchung der Prostata (DRU) [Dohle et al. 2013]. Zu den laborchemischen Untersuchungen für die Diagnose des zählen primär die Bestim- 4 HYPOGONADISMUS DES MANNES

5 mung von Gesamttestosteron, LH und Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). In Abhängigkeit vom Testosteronwert normal, grenzwertig, subnormal erfolgt die weitere Labordiagnostik siehe hierzu Abbildung 2. Die Serumtestosteronwerte variieren in Abhängigkeit vom zirkadianen Rhythmus. Da höhere Testosteronwerte morgens auftreten, empfehlen sich Messungen im Verlauf der Morgenstunden zwischen 7.00 und Uhr [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009]. Auch sollte ein erniedrigter Testosteronspiegel durch mindestens eine zweite Messung bestätigt werden: 30% der Männer weisen trotz initial niedriger Konzentration bei wiederholten Messungen Normalwerte auf [Brambilla et al. 2007]. Umgekehrt kann eine vorübergehende Abnahme des Testosteronspiegels, die bei akuten Erkrankungen auftreten kann, durch sorgfältige klinische Untersuchungen und wiederholte Messung bzw. Messungen des Testosteronspiegels ausgeschlossen werden [Wang et al. 2009]. Aktuell existieren keine allgemein akzeptierten Grenzwerte für die Testosteron-Substitution. Nach den Leitlinien der European Association of Urology (EAU) wird zur Unterscheidung zwischen normalen und mit möglichem Testosteronmangel assoziierten Spiegeln ein Cut-off-Wert von 12,1 nmol/l für Gesamttestosteron und 243 pmol/l für freies Testosteron angegeben [Dohle et al. 2013]. Ein Testosteronspiegel > 12 nmol/l bedarf keiner Testosteron-Substitution [Bashin et al. 2010, Wang et al. 2009]. Liegt der Gesamttestosteronwert zwischen 8 und 12 nmol/l und sind klinische Symptome nachweisbar, kann die Bestimmung von freiem Testosteron, entweder durch Kalkulation mithilfe des SHBG oder durch direkte Bestimmung mittels Äquilibriumdialyse (Goldstandard) hilfreich sein. Die Bestimmung des freien Testosterons sollte erwogen werden, wenn die Konzentration des Gesamttestosterons nicht zur Diagnose passt, was insbesondere bei adipösen Männern der Fall sein kann [Wang et al. 2009, Zitzmann 2008]. In der Literatur werden unterschiedliche untere Schwellenwerte für das kalkulierte freie Testosteron angegeben: < 200 pmol/l [Zitzmann 2008], < 225 pmol/l (< 65 pg/ml) [Buvat et al. 2013, Wang et al. 2009], < 243 pmol/l [Dohle et al. 2013]. Symptome des Bestimmung von T, LH, SHBG (7:00-11:00 morgens) Subnormales T (< 8 nmol/l) 1. Bestätigung durch 2. Messung 2. Bestimmung von FSH, Prolaktin, Estradiol LH LH normal LH Primärer FSH Evtl. Karyotyp, Diagnosestellung Dysfunktionaler Feedback-Mechanismus Sekundärer Bestimmung hypothal./hypophysärer Funktion 1. Andere Hormonachsen, Funktionstests 2. MRT, olfaktorischer Test kein Befund Befund Grenzwertiges T 8-12 nmol/l Kalkulation freies T Subnormal < 200 pmol/l Normal > 200 pmol/l kein Androgendefizit Suche nach anderen Ursachen Evtl. Androgenresistenz Normales T > 12 nmol/l Kalkulation des Androgensensitivitätsindex (LH x T) Normal Pathologisch < 200 IU x nmol/l 2 > 200 IU x nmol/l 2 Nein Ja Bestätigung durch 2. Messung Evtl. 5- -Hydroxylase-Mangel kein Befund, aber beendete Pubertät Ja Pubertät? Nein Diagnosestellung Bestimmung von Dihydrotestosteron Altershypogonadismus IHH Kinderwunsch Kausale Behandlung Ausschluss von Kontraindikationen für eine Testosteron-Substitution Nein Ja wenn möglich Androgenrezeptor-Sequenzierung: Mutationen/Polymorphismen Testosteron-Substitution Überwachung/Verifikation der Diagnose im Verlauf Gonadotropinsubstitution Erwägung einer zielorganorientierten, höher dosierten Testosterongabe Abbildung 2: Algorithmus der standardisierten Diagnostik und Therapie des des Mannes [modifiziert nach Zitzmann 2008]. T=Testosteron, SHBG=Sex Hormone Binding Globulin, LH=Luteinisierendes Hormon, FSH=Follikelstimulierendes Hormon, MRT=Kernspintomographie, IHH=idiopathischer hypogonatroper HYPOGONADISMUS DES MANNES 5

6 Um zwischen primärem und sekundärem zu unterscheiden, wird zusätzlich der Serum-Spiegel von LH [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009] und FSH [Bhasin et al. 2010] gemessen. Um bei Patienten mit sekundärem die genaue Ätiologie der Störung von Hypothalamus und/ oder Hypophyse zu identifizieren, wird empfohlen, das Serumprolaktin (Ausschluss Prolaktinom bzw. Hyperprolaktinämie) und die Eisensättigung (Ausschluss Hämochromatose) zu bestimmen, sowie Hypophysenfunktiontests (bei schwerem : Serumtestosteron < 150 mg/dl bzw. < 5,2 nmol/l, Panhypopituitarismus, persistierender Hyperprolaktinämie, Symptomen oder Zeichen einer tumorösen Raumforderung wie Kopfschmerzen, Sehstörung) und eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Sella turcica durchzuführen [Bhasin et al. 2010]. Bei älteren Patienten gestaltet sich die Diagnose des häufig schwierig, da weder die primäre noch die sekundäre Form, sondern der Altershypogonadismus als Mischform vorliegt, mit Verschlechterung sowohl der Hodenfunktionen als auch der Funktionen von Hypothalamus / Hypophyse (niedrige Testosteronspiegel mit erhöhten, normalen oder subnormalen Gonadotropin- Konzentrationen) [Swerdloff et al. 2011, Wu et al. 2008]. Da die Testosteronersatztherapie die Spermatogenese reversibel unterdrücken kann, sollte vor Therapiebeginn das Thema aktuell bestehender Kinderwunsch beim Patienten angesprochen werden und dieser vor Testosteron-Substitution ausgeschlossen werden. Bei bestehendem Kinderwunsch kommen andere Formen der hormonellen Therapie (HCG-Substitution) in Betracht [Dohle et al. 2013, Kliesch 2010] Testosteron-Präparate Nach den Empfehlungen der internationalen Fachgesellschaften und den Herstellerangaben in den Fachinformationen des jeweiligen Präparates ist die Testosteronersatztherapie bei männlichem, wenn der Testosteronmangel klinisch und labormedizinisch bestätigt wurde, indiziert [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009]. Zur Testosteron-Substitutionstherapie sind gegenwärtig orale, transdermale und intramuskuläre Testosteronpräparate auf dem deutschen Markt verfügbar. Nicht nur der behandelnde Arzt sondern auch der Patient sollte über die Vor- und Nachteile des jeweiligen Präparates informiert sein. Bei der Wahl der Testosteron-Formulierung sollten die jeweiligen Faktoren des Patientenprofils zusätzlich zur Präferenz des Patienten berücksichtigt werden. Die Tabelle 2 (Seite 7) gibt eine Übersicht. 5. THERAPIE 5.1. Indikation und Wirkprinzip Die Testosteronersatztherapie ist bei männlichem, wenn der Testosteronmangel klinisch und labormedizinisch bestätigt wurde, indiziert, nachdem Kontraindikationen wie ein androgenabhängiges Karzinom der Prostata oder der männlichen Brustdrüse, frühere oder bestehende Lebertumoren, Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile ausgeschlossen sind. Weitere eventuelle Kontraindikationen und Warnhinweise sind den Herstellerangaben in der Fachinformation des jeweiligen Produktes zu entnehmen und sollten berücksichtigt werden. Ziel der Testosteron-Substitution ist die Verbesserung der Symptome des Testosteronmangels. Es werden unter Substitution physiologische Testosteronspiegel im unteren bis mittleren Normbereich angestrebt, die für verschiedene Organfunktionen verantwortlich sind [Buvat et al. 2013, Bhasin et al. 2010]. Die organspezifische Symptomverbesserung und der Zeitverlauf des therapeutischen Ansprechens werden in Kapitel 6 näher erläutert. 6 HYPOGONADISMUS DES MANNES

7 Verabreichungsweg, Wirkstoff-Zusammensetzung, Dosierung Tabelle 2: Testosteronpräparate zur Therapie des des Mannes [Rote Liste 2013] Verabreichungsweg Substanz Dosierung 40 mg Testosteronundecanoat mit 25,3 mg Testosteron Anfangsdosis: mg Testosterunundecanoat/Tag (3-4 Kapseln/Tag) für 2-3 Wochen Oral Anschließend Erhaltungsdosis: mg/tag (1-3 Kapseln pro Tag) Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit Testosteron-Pflaster mit 15 mg, 22,5 mg, 30 mg Testosteron 2 transdermale Pflaster müssen gleichzeitig auf der Haut angebracht und alle 48 Stunden ersetzt werden Als Anfangsdosis werden 2 transdermale Pflaster 2,4 mg/24 Stunden empfohlen Weitere Dosierungen je nach Dosisanpassung: 2 x 1,2 oder 2 x 1,8 mg/24 Stunden alle 2 Tage Transdermal Testosteron-Gel Testosteron 20 mg; Ein Druck des Dosierkolbens ergibt 0,5 g Gel mit 10 mg Testosteron Testosteron 25 mg/50 mg in 2,5 g/5 g Gel Testosteron 62,5 mg, 125 mg in 2,5 g/5 g Gel Initial 60 mg/tag; nach 2 Wochen Anpassung entsprechend der Testosteronwerte auf mg/tag Anfangsdosierung: 5 g/tag (50 mg Testosteron); Dosisanpassung in Schritten von 2,5 g (25 mg Testosteron) auf maximal 10 g/tag (100 mg Testosteron) Initial 62,5-125 mg/tag; Dosiserhöhung auf maximal 250 mg/tag möglich Intramuskulär 1 ml enthält: Testosteronenantat 250 mg mit 180 mg Testosteron; 1 ml enthält: Testosteronundecanoat 250 mg mit 157,9 mg Testosteron 1 Ampulle alle 2-3 Wochen 1 Ampulle alle Wochen HYPOGONADISMUS DES MANNES 7

8 9 6. ZEITVERLAUF DER EFFEKTE DURCH DIE TESTOSTERONERSATZTHERAPIE BEI HYPO- GONDISMUS VOM BEGINN BIS ZUM ERREI- CHEN DES MAXIMALEFFEKTES Für den behandelnden Arzt ist es wichtig, über den zeitlichen Verlauf der Effekte, die durch die Testosteronersatztherapie induziert werden, von ihrer Erstmanifestation bis zum Erreichen maximaler Effekte informiert zu sein, damit der Patient hinsichtlich der Therapie entsprechend in Kenntnis gesetzt und vorbereitet und idealerweise der optimale Behandlungseffekt für den jeweiligen Patienten erreicht werden kann. Im Folgenden wird hauptsächlich auf die Ergebnisse einer Übersichtsarbeit von Saad et al. (2011) oder auf einzelne, in dieser Arbeit zitierte Studien, eingegangen Pharmakologische Faktoren Folgende Faktoren beeinflussen den therapeutischen Erfolg der Testosteron-Substitution: Die Pharmakodynamik des Testosteronpräparates, d.h. die Arzneimittelwirkung auf die einzelnen Zielstrukturen im Körper. Bei einer Testosteron-Substitution variiert der Zeitverlauf der einzelnen Effekte beträchtlich, da die Substanz über sehr unterschiedliche Mechanismen ihre Wirkung entfaltet: Die meisten Aktionen werden über den Androgenrezeptor als regulatorisches Element der Transkription ausgeübt. Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren rasche Wirkeffekte von Testosteron identifiziert, welche abhängig oder unabhängig vom Androgenrezeptor auf zellulärer oder Organebene stattfinden [Saad et al. 2011]. Die Pharmakogenomik des jeweiligen Patienten ist ein weiterer wesentlicher Faktor, der die Wirkung von Testosteron bei den Patienten beeinflusst [Saad et al. 2011] Zeitverlauf der Effekte durch die Testosteronersatztherapie bei auf verschiedene Organsysteme vom Beginn bis zum Erreichen des Maximaleffektes In einem umfangreichen Literaturreview wurde versucht, anhand publizierter Studien, den zeitlichen Verlauf der Effekte, die durch die Testosteron-Ersatztherapie bei induziert wurden, von ihrer Erstmanifestation bis zum Erreichen maximaler Effekte zu bestimmen [Saad et al. 2011]. Die Stichworte der Literaturrecherche bezogen sich auf Testosteroneffekte. Das Suchergebnis wurde dann nach bestimmten Kriterien, die sich auf die angewandten Wirkstoffe (Testosteron, einschließlich Testosteronester und Dihydrotestosteron) sowie auf das Studiendesign bezogen, weiter limitiert [Saad et al. 2011] (Abbildung 3; Abbildung 4, Seite 9). Muskelmasse und -kraft Innerhalb von 12 bis 16 Wochen nach Beginn einer Testosteron-Substitution wurde eine vermehrte Muskelmasse und -kraft nachgewiesen. Die Wirkung war nach 6 bis 12 Monaten konstant mit weiterer marginaler Zunahme innerhalb der folgenden Jahre [Sattler et al. 2009, Page et al. 2005] (Abbildung 3). Knochendichte Unter Testosteron-Substitution kam es im Vergleich zu Placebo zu einer Verbesserung der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule, die Ergebnisse am Oberschenkelhals waren weniger sicher [Tracz et al. 2006]. Darüber hinaus wurde eine konsistente Verringerung von Markern der Knochenresorption gezeigt [Isidori et al. 2005]. Die positiven Effekte auf die Knochendichte konnten bereits nach 6 Monaten nachgewiesen werden [Emmelot-Vonk et al. 2008, Anderson et al. 1996] und dauerten über mindestens 36 Monate an. Ob nach 36 Monaten bereits das Maximum des Substitutionseffektes auf die Knochendichte erreicht ist, konnte nicht abschließend festgestellt werden [Amory et al. 2004, Snyder et al. 1999] (Abbildung 3). Körperzusammensetzung In den ausgewählten klinischen Studien wurde unter Testosteron-Substitution die Abnahme der Fettmasse und die Zunahme der fettfreien Körpermasse gezeigt. Erste Effekte auf die Körperzusammensetzung zeigten sich innerhalb von 3 Monaten [Boyanov et al. 2003, Wang et al. 2000, Tenover 1992] oder 6 Monaten [Page et al. 2005], für das Erreichen der Maximalwirkung wurden meist 12 bis 24 Monate benötigt [Haider et al. 2010, Page et al. 2005] (Abbildung 3). 27 Maximum Mod. nach Saad F et al Zunahme Knochendichte Abnahme Bauchumfang Abnahme Fettmasse Abnahme Verhältnis Taillen-zu-Hüftumfang Zunahme körperliche Leistungsfähigkeit Zunahme Muskelkraft Zunahme fettfreie Körpermasse Monate 36 Legende Zeit bis zur ersten gemessenen Veränderung Zeit bis zum maximalen Effekt Abbildung 3: Zeitliche Effekte auf Körperzusammensetzung und Kraft [modifiziert nach Saad et al. 2011] Wirkeintritt HYPOGONADISMUS DES MANNES

9 12 Lipide Eine Abnahme von Gesamtcholesterin im Serum wurde in einigen kleinen Studien bereits 4 Wochen nach Beginn der Testosteron-Substitution gezeigt [Malkin et al. 2004a, Malkin et al. 2004b]. Die meisten Studien berichten jedoch von einer Abnahme des Gesamtcholesterins erst nach mindestens 3 Monaten [Saad et al. 2007, Kapoor et al. 2006], mit einem maximalen Effekt nach 12 Monaten [Haider et al. 2010]. Unter Testosteron-Substitution erfolgte die Abnahme der Serumtriglyzeride ab 4 Wochen [Malkin et al. 2004a] bis 3 Monate [Saad et al. 2007], mit weiterem Abfall im Laufe von 12 Monaten [Heufelder et al. 2009]. Die Abnahme von LDL (Low Density Lipoprotein) verlief hingegen langsamer über 3 bis 12 Monate. Das Maximum wurde nach 24 Monaten beobachtet [Saad et al. 2007, Zitzmann und Nieschlag 2007, Zgliczynski et al. 1996]. Blutzuckerkontrolle Verschiedene Studien deuten an, dass bei hypogonadalen Männern mit verschlechterter Glukosetoleranz unter Testosteron-Substitution der Blutzucker nach 3 Monaten abnimmt [Heufelder et al. 2009, Kapoor et al. 2006, Boyanov et al. 2003]. In einer Studie wurde dieser Effekt nur bei Männern mit einem Blutzucker >110 ng/ml (6,6 nmol/l) gezeigt [Marin et al. 1993]. Die Verbesserung der Insulinsensitivität wurde nach 3 [Kapoor et al. 2006] oder 6 Monaten festgestellt [Aversa et al. 2010, Naharci et al. 2007, Pagotto et al. 2003]. Die Abnahme des HbA 1c -Wertes wurde 3 Monate nach Beginn der Testosteron-Substitution [Heufelder et al. 2009, Kapoor et al. 2006, Boyanov et al. 2003] sowie die weitere Abnahme nach 12 Monaten [Heufelder et al. 2009] beobachtet. Blutdruck und kardiovaskuläre Parameter Eine Abnahme des diastolischen Blutdrucks trat innerhalb von 3 bis 9 Monaten nach Beginn der Testosteron-Substitution auf [Heufelder et al. 2009, Saad et al. 2007, Anderson et al. 1996, Marin et al. 1993]. In einigen Studien wurde auch die Abnahme des systolischen Blutdrucks gezeigt [Saad et al. 2007, Zitzmann und Nieschlag 2007], mit einem maximalen Effekt nach 12 Monaten [Saad et al. 2007]. Eine Abnahme des Ruhepulses wurde 40 bis 44 Wochen nach Beginn der Testosteron-Substitution nachgewiesen [Zitzmann und Nieschlag 2007]. Die Abnahme der arteriellen Steifigkeit, gemessen mittels Pulse wave velocity, war nach 48 Stunden messbar und in der arteriellen Compliance (Gefäßsteifigkeit) der großen arteriellen Blutgefäße nach 3 Monaten [Yaron et al. 2009]. Psychologische Variablen Einige Studien bestätigen unter Testosteron-Substitution eine Verbesserung der depressiven Verstimmung ab 3 [Jockenhövel et al. 2009, Malkin et al. 2004a] bis 6 Wochen [Pope et al. 2003, Perry et al. 2002]. Verschiedene psychologische Variablen (Erhöhung der Geselligkeit, Abnahme der Ängstlichkeit, Zunahme der Konzentration und Selbstvertrauen) verbesserten sich bereits nach 3 Wochen [Jockenhövel et al. 2009]. Eine Abnahme von Müdigkeit und Antriebslosigkeit war nach 6 Wochen [Jockenhövel et al. 2009] bis 3 Monaten [Boyanov et al. 2003] feststellbar. Sexuelle Parameter Der zeitliche Verlauf des Effekts der Testosteron-Substitution auf Libido, sexuelle Wünsche und Fantasien manifestierte sich nach einigen Studien bereits nach 21 [Jockenhövel et al. 2009] bis 30 Tagen [Wang et al. 2000] (Abbildung 4). Erste Auswirkungen der Testosteron-Substitution auf Erektionsparameter (Erektionszahl, Anzahl der Morgenerektionen) zeigten sich bereits nach 3 Wochen [Jockenhövel et al. 2009]. Dagegen konnte eine signifikante Verbesserung der erektilen Funktion anhand des IIEF-EF-Fragebogens erst nach 6 Wochen [Yassin et al. 2007] oder 3 Monaten nachgewiesen werden [Saad et al. 2007]. Die Zunahme der Ejakulationen und der sexuellen Aktivität wurde bereits 2 bis 3 Wochen nach Beginn einer Testosteronbehandlung erzielt mit einem Maximaleffekt nach 12 bis 24 Wochen [Jockenhövel et al. 2009, Nieschlag et al. 1999] (Abbildung 4). Die Testosteronwirkung auf die sexuellen Parameter spiegelt sich in einer Verbesserung der sexuellen Zufriedenheit wider. Erste Effekte konnten bereits nach 3 Wochen gezeigt werden, deren Zunahme sich über 3 Monate fortsetzte [Jockenhövel et al. 2009] (Abbildung 4) Maximum 34 Mod. nach Saad F et al Sexuelle Zufriedenheit Sexuelles Interesse und Verlangen 32 Morgendliche Erektion Sexuelle Gedanken und Fantasie Sexuelle Aktivität/Ejakulation Erektile Funktion Anzahl Erektionen pro Woche Wochen 52 Legende Zeit bis zur ersten gemessenen Veränderung Zeit bis zum maximalen Effekt 26 Abbildung 4: Zeitliche Effekte auf sexuelle Parameter [modifiziert nach Saad et al. 2011] Wirkeintritt HYPOGONADISMUS DES MANNES 9

10 7. THERAPIEMONITORING UND SICHERHEITS- ÜBERWACHUNG WÄHREND TESTOSTERON- ERSATZTHERAPIE 7.1. Bedeutung der Patientenaufklärung Gute Information und Aufklärung des Patienten über die Wirkung der Testosteron-Substitution und den zeitlichen Verlauf der Therapieeffekte sind wichtig, um ihn auf den Therapieverlauf vorzubereiten und seine Compliance zu fördern. Dazu gehört auch die Aufklärung über die Notwendigkeit einer regelmäßigen Verlaufskontrolle sowie über mögliche Nebenwirkungen [Saad et al. 2011] Therapiemonitoring, Individualisierung der Therapie und Patientenbegleitung während der Therapie Im Rahmen regelmäßig durchgeführter Visiten zur Verlaufskontrolle erfolgt die Anamnese bzw. Zwischenanamnese, bei der u.a. die Veränderungen der Symptome des Testosteronmangels abgefragt und dokumentiert werden. Entsprechend kann das Therapieansprechen beurteilt und gegebenenfalls eine Therapieoptimierung durchgeführt werden [Saad et al. 2011]. Vor Behandlungsbeginn, bei Therapieeinleitung und unter Testosteron-Substitution sollte der Testosteronspiegel gemäß den Angaben der Fachinformation des jeweiligen Produktes bestimmt werden. Der zu erzielende Testosteronspiegel sollte dabei im unteren bis mittleren Normbereich liegen [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009]. Bei Werten unterhalb dieses Grenzbereiches sollte die Testosterondosis erhöht (Testosteron- Gel) bzw. die Injektionsintervalle (intramuskuläres Testosterondepotpräparat) verkürzt werden, bei zu hohen Serumspiegeln sollte die Testosterondosis verringert (Testosteron-Gel) bzw. die Intervalle (intramuskuläres Testosterondepotpräparat) verlängert werden [Bhasin et al. 2010]. Die derzeit kommerziell verfügbaren Testosteron-Präparate (mit Ausnahme der 17-alkylierten Präparate) sind sicher und effektiv [Buvat et al. 2013]. Da sich die unterschiedlichen Testosteron-Präparate und Darreichungsformen hinsichtlich ihres Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils unterscheiden können, sollten bei der Anwendung eines Präparates immer die Nebenwirkungen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der jeweiligen Fachinformation berücksichtigt werden. Während einer Langzeit-Testosterontherapie werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen von Hämoglobin, Hämatokrit und Leberwerten sowie bezüglich Prostataerkrankungen empfohlen. Hämatokrit und Hämoglobin Unter einer Testosterontherapie entwickelt sich gelegentlich eine Polyzythämie. Aus diesem Grunde ist vor Behandlungsbeginn, nach 3-4 Monaten und nach 12 Monaten im ersten Jahr und danach einmal jährlich eine Blutbildkontrolle indiziert. Bei erhöhten Hämatokritund/oder Hämoglobinwerten können Dosisanpassungen erforderlich sein [Wang et al. 2009]. Prostatasicherheit Bislang gibt es keine Hinweise darauf, dass die Testosterontherapie mit einem erhöhten Risiko für ein Prostatakarzinom verbunden ist. Dennoch sollte bei Patienten, die aufgrund eines eine Testosteron- Substitution erhalten, eine regelmäßige Kontrolle der Prostata (DRU und Bestimmung des Serum PSA) durchgeführt werden [Bhasin et al. 2010]. Vor Beginn einer Therapie mit Testosteron müssen sich alle Patienten einer gründlichen Untersuchung der Prostata (DRU und Bestimmung des Serum PSA) unterziehen, um das Risiko eines vorbestehenden Prostatakarzinoms auszuschließen. Nach Beginn der Testosterontherapie sollte ein sorgfältiges und regelmäßiges Monitoring der Prostata (DRU und Bestimmung des Serum PSA) nach 3-6 Monaten, nach 12 Monaten, und wenn keine signifikanten Veränderungen vorliegen, danach mindestens einmal, bei älteren Patienten und Risikopatienten zweimal jährlich in Übereinstimmung mit den empfohlenen Standardverfahren erfolgen [Wang et al. 2009]. Bewertung der Behandlungsergebnisse und Entscheidung über die Fortsetzung der Therapie Ziel der Behandlung sollte die Verbesserung der Symptome des Testosteronmangels sein. Die Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn nicht innerhalb eines vernünftigen Zeitrahmens eine Besserung der klinischen Manifestationen beobachtet wird (3-6 Monate ist ein vernünftiger Zeitraum für eine Verbesserung der Libido und der Sexualfunktionen, der Muskelfunktion und einer Verminderung des Körperfetts; eine Verbesserung der Knochendichte benötigt einen längeren Zeitraum) (Klasse 1b, Grad A) [Wang et al. 2009]. Die Endocrine Society empfiehlt die Wiederholung der Knochendichtemessung 1 bis 2 Jahre nach Beginn der Testosteron- Substitution bei hypogonadalen Männern mit Osteoporose oder einer pathologischen Fraktur in der Anamnese [Bhasin et al. 2010]. Gemäß EAU Leitlinie sollte die Knochendichte nur bei den Männern mit überwacht werden, die vor Beginn der Testosteron-Substitution eine pathologische Knochendichte hatten [Dohle et al. 2013]. 10 HYPOGONADISMUS DES MANNES

11 8. WELTWEITE PRAXIS DER TESTOSTERON- SUBSTITUTION IM WANDEL Ergebnisse einer weltweiten Arzterhebung In einer weltweiten Erhebung wurden Ärzte im Jahre 2010 auf Länderbasis zur individuellen Praxis der Diagnose und Behandlung von Patienten mit telefonisch befragt und ein Vergleich mit einer früheren Befragung im Jahre 2006 gemacht. Es zeigte sich, dass die Ärzte ein wachsendes Bewusstsein für die Vielzahl der Symptome des hatten. Neben erektiler Dysfunktion und Verringerung der Libido wurden von den befragten Ärzten im Jahre 2010 depressive Verstimmung und Adipositas bzw. Gewichtszunahme wesentlich häufiger als klinisch relevante Symptome für einen möglichen betrachtet als in der früheren Befragung von Auch hatten Kosten und die eigene Patientenpräferenz im Jahre 2010 eine wesentlich größere Bedeutung für die Entscheidung für oder gegen eine Langzeittherapie als zuvor [Gooren und Behre 2012]. Die Ergebnisse der Arzterhebungen weisen auf einen wachsenden Informationsstand hinsichtlich des Nutzens einer Testosteronbehandlung hin. Dennoch ist auf beiden Seiten noch viel Aufklärungsarbeit erforderlich, um die Diagnose und adäquate Therapie mit Testosteron für den Patienten zu optimieren [Gooren und Behre 2012]. 9. FAZIT Klinische Studien bestätigen den positiven Einfluss einer Testosteron-Substitution auf verschiedene Symptome beim des Mannes. Nicht nur die Sexualfunktion, sondern auch andere physische und psychische Parameter können potenziell verbessert werden. Um einen optimalen Behandlungsverlauf zu erreichen und den Patienten im Vorfeld vorzubereiten, ist die Kenntnis über den zeitlichen Verlauf der Effekte der Testosteron-Therapie wichtig. Die jeweiligen klinischen und laborchemischen Parameter sollten dabei durch ein entsprechendes Monitoring gemäß der jeweils aktuell gültigen Leitlinien und Standardverfahren überprüft werden. LITERATUR 1. Amory JK, Watts NB, Easley KA, et al. Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Anderson FH, Francis RM, Faulkner K, et al. Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of 6 months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors. Bone 1996;18: Araujo AB, Esche GR, Kupelian V, et al. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med 2010;7: Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Boyanov MA, Boneva Z, Christov VG, et al. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male 2003;6: Brambilla DJ, O Donnell AB, Matsumoto AM, et al. Intraindividual variation in levels of serum testosterone and other reproductive and adrenal hormones in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67: Buvat J, Maggi M, Guay A, et al. Testosterone deficiency in men: Systematic review and standard operating procedures for diagnosis and treatment. J Sex Med 2013;10: Carruthers M. Time for international action on treating testosterone deficiency syndrome. Aging Male, 2009;12(1): Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: A meta-analysis study. Int J Andr 2011a;34: Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Testosterone and metabolic syndrome: A meta-analysis study. J Sex Med 2011b;8: Dandona P, Rosenberg MT, et al. A practical guide to male hypogonadism in the primary care setting. Int J Clin Pract 2010;64(6): Dohle GR, Arver S, Bettocchi, et al. Guidelines on male hypogonadism. Eur Ass Urol Dunzinger M, Esterbauer B, Lintner C, et al. Leitlinie hypogonadotroper. J Urol Urogynäkol (Ausgabe für Österreich) 2008; 15 (Sonderheft 6): Ebeling PR. Androgens and osteoporosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010;17: Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, et al. Effect of testosterone supplementation on functional mobility, cognition, and other parameters in older men: A randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2008;299: Fink HA, Ewing SK, Ensrud KE, et al. Association of testosterone and estradiol deficiency with osteoporosis and rapid bone loss in older men. J Clin Endocrinol & Metabol 2006;91(10): Gooren LJ, Behre HM. Diagnosing and treating testosterone deficiency in different parts of the world: changes between 2006 and Aging Male 2012;15(1): Grossmann M, Gianatti EJ, Zajac JD, et al. Testosterone and type 2 diabetes. Cur Opin Endocrin Diabetes Obes 2010;17: Haider A, Gooren LJ, Padungtod P, et al. Improvement of the metabolic syndrome and of non-alcoholic liver steatosis upon treatment of hypogonadal elderly men with parenteral testosterone undecanoate. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118: Heufelder AE, Saad F, Bunck MC, et al. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl 2009;30: Isidori AM, Giannetta E, Greco EA, et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol 2005;63: Jockenhövel F, Minnemann T, Schubert M, et al. Timetable of effects of testosterone administration to hypogonadal men on variables of sex and mood. Aging Male 2009;12: Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006;154: Kliesch S. Testosteron und Infertilität. Urologe 2010; 49: Laughlin GA, Barrett-Connor E, Bergstrom J, et al. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Malkin CJ, Pugh PJ, Morris PD, et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with angina improves ischaemic threshold and quality of life. Heart 2004a;90: HYPOGONADISMUS DES MANNES 11

12 28. Malkin CJ, Pugh PJ, Jones RD, et al. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004b;89: Marin P, Holmang S, Gustafsson C, et al. Androgen treatment of abdominally obese men. Obes Res 1993;1: Meier C, Nguyen TV, Handelsman DJ, et al. Endogenous sex hormones and incident fracture risk in older men. Arch Intern Med. 2008;168(1): Naharci MI, Pinar M, Bolu E, et al. Effect of testosterone on insulin sensitivity in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Endocr Pract 2007;16: Nieschlag E, Behre HM, Bouchard P, et al. Testosterone replacement therapy: current trends and future directions. Hum Reprod Update 2004;10(5): Nieschlag E, Büchter D, Von Eckardstein S, et al. Repeated intramuscular injections of testosterone undecanoate for substitution therapy in hypogonadal men. Clin Endocrinol 1999;51: Page ST, Amory JK, Bowman FD, et al. Exogenous testosterone (T) alone or with finasteride increases physical performance, grip strength, and lean body mass in older men with low serum T. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Pagotto U, Gambineri A, Pelusi C, et al. Testosterone replacement therapy restores normal ghrelin in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Perry PJ, Yates WR, Williams RD, et al. Testosterone therapy in latelife major depression in males. J Clin Psychiatry 2002;63: Pope HG JR, Cohane GH, Kanayama G, et al. Testosterone gel supplementation for men with refractory depression: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2003;160: Rote Liste Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte. Rote Liste Service GmbH (Hrsg), Frankfurt/Main, Saad F, Aversa A, Isidori AM, et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 2011;165: Saad F, Gooren L, Haider A, et al. An exploratory study of the effects of 12 month administration of the novel long-acting testosterone undecanoate on measures of sexual function and the metabolic syndrome. Arch Androl 2007;53: Sattler FR, Castaneda-Sceppa C, Binder EF, et al. Testosterone and growth hormone improve body composition and muscle performance in older men. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: Shores MM, Matsumoto AM, Sloan KL, et al. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med 2006;166: Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Swerdloff R, Wang C, et al. Testosterone treatment of older men - why are controversies created? J Clin Endocrinol Metab 2011;96(1): Tenover JS. Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrinol Metabol 1992;75: Tracz MJ, Sideras K, Bolona ER, et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations. J Androl 2009;30: Wang C, Swerdloff RS, Iranmanesh A, et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Wu FC, Tajar A, Pye SR, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Yaron M, Greenman Y, Rosenfeld JB, et al. Effect of testosterone replacement therapy on arterial stiffness in older hypogonadal men. Eur J Endocrinol 2009;160: Yassin AA, Saad F, et al. Improvement of sexual function in Men with late-onset hypogonadism treated with testosterone only. J Sex Med 2007;4(2): Zgliczynski S, Ossowski M, Slowinska-Srzednicka J, et al. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis 1996;121: Zitzmann M. Die Therapie des des Mannes. Internist 2008;49: Zitzmann M, Nieschlag E. Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of long-term intramuscular testosterone undecanoate therapy in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: HYPOGONADISMUS DES MANNES

13 IMPRESSUM Autor: Prof. Dr. med. Michael Zitzmann, Zentrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Universitätsklinikum Münster Redaktion: Dr. Martina Reitz KW medipoint, Köln Layout: Tim Willenbrink CreativePixel, Bad Honnef Mit freundlicher Unterstützung der Jenapharm GmbH & Co. KG, Jena. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. Freigabenr.: L.JPH.MH HYPOGONADISMUS DES MANNES 13