Pädiatrische Allergologie: Was ist aus der Perspektive des Kindepneumologen relevant?

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1 Pädiatrische Allergologie: Was ist aus der Perspektive des Kindepneumologen relevant? Matthias Kopp Schwerpunkt Pädiatrische Pneumologie & Allergologie, Universität Lübeck

2 Vitamin D -Defizienz Vitamin-D-Defizienz: 25-OH-Vitamin-D < 20 ng/ml (= 50 nmol/l) Vitamin-D-Insuffizienz: 25-OH-Vitamin-D ng/ml Grenzwerte umstritten n= 9757 Alter 1 21 Jahre Defizienz (< 15 ng/ml): 9% Insuffizienz (15-29 ng/ml) 61% Holick MF, N Engl J Med 2007 Kumar J, Pedaitrics 2009

3 Populationsbasierte Untersuchung in Melbourne; Rekrutierung im Alter von Monate, 74% response => n= 5276 Säuglinge: HPT u.a. Erdnuss, Ei, Kuhmilch positive Reaktion + random-sample HPT- => Provokation Blutproben n= 577 Säuglinge (344 NA-Allergie; 74 NA- Sensibilisierung; 159 HPT-) Serum 25-Hydroxyvitamin D Spiegel gemessen Allen KJ, J Allergy Clin Immunol 2013

4 Vorgehen oder HPT => alle Kinder mit positiver Reaktion => oral food challange OFC n= 7231erreichbar => n= 5276 Teilnehmer n= 1089 (21%) HPT + n= 928 (85%) Teilnahme an OFC im Alter Monate + n= 197 der negativen Kontrollen Allen KJ, J Allergy Clin Immunol 2013

5 Australische Eltern: Vitamin D - Spiegel 7.6 nmol/l; CI , p < 0.01 Allen KJ, J Allergy Clin Immunol 2013

6 Vitamin D und Nahrungsmittel-Allergie Säuglinge australischer Eltern mit Vitamin D Mangel (<50 nmol/l bzw. < 20 ng/ml)) waren häufiger allergisch gegen Erdnuss (aor 11.5; CI, ) u/o Ei (aor, 3.8; CI, ) und hatten häufiger multiple Nahrungsmittelallergien (>2) (aor, 10.5; 95% CI, ) als nur eine NA- Allergie Allen KJ, J Allergy Clin Immunol 2013

7 Vitamin D und Asthma - Entstehung Hypponen E Ann N Y Acad Sci 2004 Finnland N= 7648 Erwachsene 31 Jahre Cross-sectional Vit D-Gabe im 1. LJ Asthma OR 1.33, CI % mit Vit D Gabe lost to follow up Vit D Messung Visits zw LJ Devereux G Allergy 2010 UK N= 160 Erwachsene Case-Control Assoziation: Serum Vit D & Asthma Frühe Vit D Effekte? Design! Small sample! Insgesamt Vit D Freisthat RJ J Pediatr 2010 USA: African Americans N= Jahre Case-Control Vit D < 30 ng/ml Asthma OR 42, CI Selection bias? Kleine Fallzahl! Imbalance zwischen Gruppen Gale CR Eur J Nutr 2008 UK N= 596 Geburtskohorte N= 178 mit 9 Jahren Mütterliche Vit D- Mangel < 30 ng/ml Asthma OR 5.4, CI % lost to follow up! Keine Visiten zw. 9. Monat und 9 Jahren!

8 Vitamin D und Asthma - Entstehung Devereux G, Am J Clin Nutr 2007 Camargo CA, Am J Clin Nutr 2007 Miyake Y, Eur Respir J 2010 Erkkola M, Clin Exp Allergy Geburtskohorten Maternaler Intake während Schwangerschaft => weniger wheezing (Erkkola => Asthma) => keine Vit.-D-Spiegel gemessen Camargo CA, Pediatrics 2011 Neuseeland N= 1105 Geburtskohorte N= 823 => 5 J NS-Blut Vit-D- Werte invers korreliert mit wheezing Kein Effekt auf Asthma 25% lost to follow up Keine standardisierte Asthmadiagnose Hollams EM Eur Respir J Australien2011 N= 2834 Geburtskohorte N= 1380 => 6 J N= 693 => 14 J Keine Assoziation zwischen Vit D und Asthma aber: Vit D-Werte mit 6 J Asthma mit 14 J bei Jungen Loss of follow-up Nicht adjustiert für confounder

9 Vitamin D und Asthma - Morbidität Costa Rica: Vitamin-D-Spiegel < 30 ng/ml wurden bei 28% der Kinder mit Asthma gefunden (n= 175/616) inverse Assoziation von Vit D zu: IgE, Eosinophile, BHR, Medikamentenverbrauch und Hospitalisierungsrate Querschnittsstudie => keine kausale Beziehung ableitbar! Brehm JM, Am J Respir Crit Care Med 2009 USA: n= 1024 Kinder mit mildem-moderatem Asthma prospektive Studie; Vit-D-Mangel < 30 ng/ml Assoziation Vit-D-Mangel und Risiko einer Asthmaexazerbation in folgenden 4 Jahren (OR 1.5; CI ) Risiko größer, wenn keine Steroide inhaliert wurden Hinweis: Vitamin D verstärkt Steroid-Antwort Brehm JM, J Allergy Clin Immunol 2010

10 Vitamin D - Stoffwechsel UVB D3= Cholecalciferol Zirkulation Magen- Darm- Trakt Haut 25-OH Vitamin D Leber 1,25-OH 2 Vitamin D (Calcitriol) Niere Intestinale Ca- und Ph-Absorption Knochenmineralisation Nahrung

11 Vitamin D Immunologische Effekte CYP27A1= D25-Hydroxylase CYP27B1= 1-α-Hydroxylase Keratinozyten: CYP27A1, CYP27B1 Vit D-Synthese aus Provitamin D Vit D => Proliferation T-Helferzellen Dendritische Zellen Leber Makorphagen/Monozyten Dendritische DC Zellen CYP27B1 Epithelzellen T-Helferzellen Niere T-Helferzellen Neutrophile

12 Vitamin D Immunologische Effekte Inhibiert Proliferation von T-Zellen TH1-Zytokine (IFN-y) Im Mausmodell: reduziert IL-4 Produktion nach allergischer Sensibilisierung; TH2-Zytokine: Dosiseffekte? Reduziert Expression von IL-17 Führt zur Differenzierung Treg mit Erhöhung von IL-10 und TGF-β Dendritische Zellen: Ox40L-Downregulation, der für T-Zell- Primimng wichtig ist; Suppression der Reifung, Chemotaxis und AG-Präsentation von DC => Induktion von tolerogenen DC Hochregulation von TGF-β => Anstieg von TGF-β+ Tregs B-Zellen: Proliferation und Ig-Produktion wird unter Einfluss von Vit D inhibiert Rekrutierung von Eosinophile in Lunge im Mausmodell inhibiert Roider E, Allergy Asthma Immunol Res 2013

13 Vitamin D Immunologische Effekte - AD epidermale Barriere: Antimikrobielle Peptide (AMPs), die von Keratinozyten & infliltrierenden Immunzellen sezerniert werden Wirkung: 1) endogene Antibiotika => Abwehr von Bakterien, Viren, Pilze 2) immunmodulatorisch AMPs= diverse Gruppe unterschiedlicher Peptide => Defensine (β2-defensin) & Cathelicidin (hcap-18) gut untersucht Cathelicidin -Freisetzung induziert durch UVB-Strahlung, durch Verletzungen und Inflammationsprozesse Rolle bei AD (?): Cathelicidin => Superinfektionen begünstigt (?) Atemwegsepithel: Chemotaxis Neutrophile, antimikrob. Aktivität das Cathelicidin-Gen trägt ein Vitamin D response element => erhöhte Expression von Cathelicidin Barrierefunktion Roider E, Allergy Asthma Immunol Res 2013

14 Vitamin D und Asthma - Entstehung Cave: Dosiseffekte: sehr niedrige und sehr hohe Vit D Spiegel korrelieren mit hohen IgE-Spiegeln! Paul G, Am J Respir Crit Care Med 2012 Hypponen E, Allergy 2009

15 Vitamin D und Asthma/Allergie Future Directions Vit D Supplementation als add on zu Steroiden bei schwerem, therapierefraktärem Asthma Vit D während der Schwangerschaft: Nutzen und Risiko Effekte von Vit D bei Virusinfektionen (Influenza, RSV, RV) im Allgemeinen und bei Kindern mit Asthma

16 Probiotika Prävention Neue Arbeiten DBPC; n= 241 Mütter, allergische Sensibilisierung & atopische Erkrankung; Plan mindestens 2 Monate Stillen monozentrisch Turku; Rekrutierung Supplementation: Mutter 2 Monate vor und nach Geburt Gruppe 1: Lactobacillus rhamnosus LPR (CGMCC ) und Bifidobacterium longum BL999 (ATCC: BAA- 999) Gruppe 2: L paracasei ST11 (CNCM ) and B. longum BL999 Rautava S, JACI 2012

17 Probiotika Prävention Neue Arbeiten Rautava S, JACI 2012

18 Probiotika Neue Arbeiten: Diskussion hohe Anzahl an Kindern mit Ekzem in der Placebo - Gruppe: 71%! mehr Sectio-Entbindungen in Placebo- Gruppe: 19% versus 5% (LGG & BL) versus 12% (L. paracasei & BL) im Regressionsmodell waren diese signifikante Unterschiede nicht erklärend für Effekte monozentrische Studie, wieder aus Finnland gutes Design, Powerschätzung adäquat, nicht zu viele Drop-outs wie ist der Stellenwert der Probiotika? Rautava S, JACI 2012

19 Probiotika & Prävention der AD Pregnancy Birth 36 th - 40 th week 1 th 6 th month Follow-up 2 years 4 years 7 years Lactobacillus GG Placebo n= 159 families with atopic diseases => 132;83% => 107;67% Kalliomäki M, Lancet 2001 Primary endpoint: Manifestation of Atopic Dermatitis Kopp MV, Pedaitrics 2008 Identisches Design wie bei Isolauri! Pregnancy Birth 36 th - 40 th 1 th 6 th Follow-up week month 2 years 4 years 7 years Lactobacillus GG Placebo n= 159 families with atopic diseases => 132;83% => 107;67% Primary endpoint: Manifestation of Atopic Dermatitis Lancet 2003; Lancet 2007 Children with Atopic Dermatitis % Kalliomäki M, Lancet 2001; Lancet 2003; Lancet p= % 28% n= 12/44 n= 14/50 Placebo-Gruppe Lactobacillus-Gruppe

20 Pro- und Prebiotika: Sensibilisierung Autor Intervention Sensibilisierung Kalliomäki M, 2001; 2003; 2007 Rautava 2006 Taylor 2007 Kopp M, 2008 Abrahamsson 2007 Niers L, 2009 Soh 2008 LGG LGG & B. lactis L. acidophilus LGG L. reuteri B. bifidum, B. lactis, Lc. lactis L. rhamnosus and B. longum Huurre 2008 L. rhamnosus & B. lactis West 2009 Wickens K 2008 Soh SE 2009 Kim KY 2010 Dotterud CK 2010 Boyle, R 2011 Rautava S, 2012 Kukkonen K, 2007 Gruber C, 2010 L. paracasei L. rhamnosus oder B. Lactis B. longum & L. rhamnosus B. bifidum, B. lactis & L. acidophilus LGG, L. acidophilus B. lactis LGG LPR & BL oder L pracasei & BL Pro- und Prebiotika Prebiotika

21 Probiotika - Prävention Autor Probioka Ekzema Sensibilisierung Bemerkung Taylor 2007 L. acidophilus Only postnatal Abrahamsson 2007 L. reuteri No No Less IgE-associated eczema Niers 2009 B. bifidum, B. lactis, Lc. lactis JA Cave! PP analysis (ø IT) Drop out: 39% Parental reported! Soh 2008 L. rhamnosus and B. longum

22 Probiotika - Prävention Autor Probiotika Ekzem Sensibilisierung Bemerkung Huurre 2008 L. rhamnosus & B. lactis West 2009 L. paracasei JA During weaning Wickens 2008 Soh SE 2009 Kim KY 2010 Dotterud CK 2010 Boyle, R 2011 L. rhamnosus or B. Lactis B. longum & L. rhamnosus B. bifidum, B. lactis & L. acidophilus LGG, L. acidophilus B. lactis LGG JA Only in L. rhamnosus group JA JA 40% drop out! PP analysis Nonselected mothers Only prenatal supplementation

23 Klinische Endpunkte Endpunkt Asthma bronchiale Allergische Rhinitis Atopische Dermatitis?

24 Bakterienlysate und Prävention PAPS-Kohorte, n= 606 NG, FA+, heat-killed E. coli oder E. fecalis von Woche 5 Ende 7. Monat Lau S, JACI 2012

25 Bakterienlysate und Prävention Lau S, JACI 2012

26 Bakterienlysate und Prävention Einfache FA-Belastung: RR 0.52 (CI ) Väterliche Belastung: RR 0.34 (CI ) Lau S, JACI 2012

27 Subgruppen-Effekte? Sectio + Allergie

28 Sectio + Allergie GINI-Kohorte: n= 889 Säuglinge, mindestens 4 Monate gestillt; Sectio-Gruppe hatte - mehr Diarrhoe (OR 1.45; 95%-CI 1 2.1) - mehr Nahrungsmittelsensibilisierungen (OR 2.05; ) LISA-Kohorte: n= 2500 Säuglinge; Sectio-Gruppe hatte - mehr Wheezing (mind. 1 Episode; OR 1.31; ) - mehr recurrent Wheezing (OR 1.41; 95%-CI ) - mehr Nahrungsmittelsensibilisierungen (OR 1.64; ) Metaanalyse: Asthmarisiko OR 1.2 (CI ) von Berg A, JACI 2002 Negele K, Pediatr Allergy Immunol 2004 Thavagnanam S, Clin Exp Allergy 2008

29 Synbiotika - Prävention Autor Probiotika Endpunkte Effekt Kukkonen 2007 n= 925/1223 L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve, Proprionibacterium freudenreichii + Präbiotika Atop. Erkrankung Sensibilisierung Ekzem JA Kukkonen 2009 n= 925/1223 L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve, Proprionibacterium freudenreichii + Präbiotika Atop. Erkrankung Sensibilisierung Ekzem Subgruppe Sectio + Probiotika Sectio + Placebo IgEassoziierte Erkrankung 24.3% 40.5% 0.47 (CI )

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31 Amrum 2014: Vorschlag eines sechsarmigen doppel-blinden Studiendesigns Primärer Endpunkt: Lebensqualität!

32 Molekulare Allergiediagnostik

33 Molekulare Allergiediagnostik Allergenquelle Allergenextrakt Spezifische Allergenkomponenten Kreuzreaktive Allergenkomponenten

34 Kreuzreaktive Proteine Pfirsich Aprikose Kirsche Pflaume Apfel Birne Haselnuss Birkenpollen Bet v 1 PR-10 Proteine = Stress-assoziiertes (Pathogenesis-related)- Protein Überwiegend hitzeunbeständig, gekochte Nahrungsmittel werden oft vertragen; hohe Sensibilisierungsrate Norden Assoziiert mit lokalen Symptomen (z.b. OAS)

35 Kreuzreaktive Proteine Pfirsich Aprikose Kirsche Pflaume Apfel Birne Haselnuss Birkenpollen Olivenpollen Grasspollen Bet v 2 Phl p 12 Profiline hochkonservierte Strukturproteine Panallergen mit ausgeprägter Kreuzreaktivität auch zwischen entfernten Pflanzenarten breites Sensibilisierungsspektrum Nicht immer mit klinischen Symptomen assoziiert

36 Cross-reactive Carbohydrate Determinants viele Allergene sind Glykoproteine (Proteine mit kovalent gebundener Kohlenhydratgruppe) diese Kohlenhydratdeterminanten können kreuzreaktiv sein CCDs = cross-reactive carbohydrate determinants finden sich in fast allen Pflanzen und wirbellosen Tieren Etwa 20% der Atopiker sind auf CCDs sensibilisiert CCD: klinische Relevanz?

37 Insektengiftallergie Doppel-Sensibilisierung gegen Bienen- und Wespengift ist ein klinisch relevantes Problem Prävalenz: bis zu 40% der Fälle Anamnese oft unsicher Konsequenz: SIT gegen Biene & Wespe oder Diagnostik Eberlein B, J Allergy Clin Immunol 2012

38 Insektengiftallergie Biene Phospholipase A 2 Api m 1 Hyaluronidase Api m 2 Saure Phosphatase Api m 3 Mellitin Api m 4 Dipeptidylpeptidase Api m 5 rapi m 1 (i208) Wespe Phospholipase A 1 Ves v 1 Hyaluronidase Ves v 2 Dipeptidylpeptidase Ves v 3 Protease Ves v 4 Antigen 5 Ves v 5 rves v 5 (i209)

39 Diagnostik nach systemischer Reaktion - + i1 Bienengift i3 Wespengift Tryptase i1 & i3 positiv - + i208 rapi m 1 (Biene) i209 rves v 5(Wespe) o214 CCD MUXF i208 & i209 positiv Doppelsensibilisierung auf Biene- u. Wespengift Wespengiftsensibilisierung Bienengiftsensibilisierung Quelle: Fisher Thermo Scientific

40 Molekularer Allergiediagnostik & Therapie n= 37 Patienten (18 65 J), AR, Birkenpollenallergiker Environemental exposure chamber (EEC) => 8h mit Pollen/m 3 => Score von mindestens 10/24 danach SIT mit rbet v1 folding variant FV => IgE-Bindung => T- Zell-Epitope intakt Phase 2 Dosisfindung µg Erhalt = Σ insgesamt 10 Injektionen in wöchentlichem Interval

41 Molekularer Allergiediagnostik & Therapie Total non-nasal SS Total ocular SS Total symptom Score Total nasal SS Wirkung-Nebenwirkungsprofil am Besten für die 80 µg- Dosis Phase III Studie ausstehend Meyer W, Allergy 2013

42 Omalizumab & Urtikaria

43 Omalizumab & Dosierung Alle 4 Wochen! Alle 2 Wochen!

44 Omalizumab & Urtikaria DBPC Studie mit Patienten (12 75 Jahre); chronische idiopathische Urtikaria > 6 Monate mit Quaddeln & Juckreiz trotz Antihistaminika über > 8 Wochen drei s.c. Injektionen alle 4 Wochen mit Omalizumab in der Dosis 75 mg, 150 mg oder 300 mg oder Placebo 16-Wochen Follow-up ohne Omalizumab/Placebo primärer Endpunkt: Änderung des wöchentlichen Juckreiz-Schweregrad-Score (0-21) gegenüber Baseline sekundäre Endpunkte u.a.: Anzahl der Quaddeln; Lebensqualität, Urtikaira Aktivitäts-Score Maurer M, N Engl J Med 2013

45 Maurer M, N Engl J Med 2013 Omalizumab & Urtikaria

46 Omalizumab & Urtikaria Maurer M, N Engl J Med 2013

47 Omalizumab & Urtikaria Mechanismus unklar => Basophile? Basopenie im akuten Schub => Recruitment in betroffene Hautareale vermutet => Mechanismus? Beginn der klinischen Wirksamkeit: circa 1 Woche mittlere Dauer bis zur Reduktion der Symptome war signifikant kürzer in der 300 mg Gruppe (1 Woche) im vergleich zur 150 mg Gruppe kein Rebound aber auch kein Krankheits-modifizierender Effekt der Therapie: nach Absetzen kehren Symptome wieder auf Ausgangswerte zurück Maurer M, N Engl J Med 2013 Vonakis BM, Curr Opin Immunol 2009

48 Omalizumab & Urtikaria: 14 Studien Primärer Endpunkt: Change in FcεRI/IgE positive skin cells measured from skin biopsies collected at baseline (pre-treatment) and then on Day 8 and at time points through Day 140 post-treatment. Sekundäre Endpunkte: Change in skin cell immune system markers Change in common blood cells Differences between affected and unaffected skin samples Serum levels of omalizumab Serum total and free IgE Specific IgE

49 "I looknot back, I look in front." Lothar Matthäus

50 Zusammenfassung und Agenda 2014 Neue Daten aus prospektiven Studien: Vitamin D wird ein spannendes Thema! Immunologische Mechanismen? Sectio, ein Risikofaktor für Asthma und Sensibilisierung? Molekulare Allergiediagnostik: Hilfreich im Erkennen von Kreuzreaktionen, Zuordnung bei Insektengiftallergie löst aber nicht alle klinischen Fragen Anti-IgE: Das leidige Thema der Dosierung! Anti-IgE: Haben wir die Wirkmechanismen bisher richtig verstanden? Lebensqualitätsstudie PRObiotika Gibts AUf Der Insel: PRO-GAUDI