Peter Langguth Cert Fricker Heidi Wunderli-Allenspach. Biopharmazie. WILEY- VCH WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA

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1 Peter Langguth Cert Fricker Heidi Wunderli-Allenspach Biopharmazie WILEY- VCH WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA

2 Inhaltsverzeichnis I Crundlagen der Biopharmazie 1 1 Einfuhrung 3 P. Langguth,, H. Wunderli-Allenspach 2 Physiologische Crundlagen - Biologische Membranen und Barrieren Biologische Membranen Lipiddoppelschicht Membranproteine Membrankohlenhydrate Membrantransport Mechanismen des Transports Transport durch proteinfreie Lipidmembranen Proteingebundener Membrantransport Kinetik Carrier vermittelter Transportprozesse Ionengradient abhangige Transportprozesse Zytotische Mechanismen, Transport von Makromolekulen Exportproteine Pharmakokinetisch relevante Membranbarrieren Darm Aufbau und Funktion Intestinale Transportsysteme Leber Aufbau und Funktion Hepatische Transportsysteme Hepatische Clearance und First Pass Effekt Niere Aufbau und Funktion Renale Transportprozesse Blut-Hirn Schranke und Choroid Plexus Aufbau und Funktion Transportsysteme in der Blut-Hirn Schranke und im Choroid Plexus 32 Biopharmazie. Peter Langguth, Gert Flicker, Heidi Wunderli-Allenspach Copyright 2004 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim ISBN: X

3 X Inhaltsverzeichnis Haut Aufbau und Funktion Permeation durch die Haut Lunge Aufbau und Funktion Resorption iiber die Lunge Nase Mundhbhle Auge In vifro-modelle der Resorption und Permeation Bestimmung physikalisch-chemischer Eigenschaften von Wirkstoffen Lipidmembranen Liposomen Resorptionsmodell nach Strieker Membranvesikel Zellkulturmodelle Isolierte Gewebestucke Isoliert perfundierte Organe 49 Ubungsfragen zu Kapitel Statistische Crundlagen der Versuchsplanung 51 M. Holz 3.1 Systeme Modelle Terminologie Statistische Methoden als Regressionstechniken Der einfachste Fall: Modell mit nur der Konstanten /? Schatzung der Modellkonstanten Schatzung der Reststreuung Die Normalverteilung Transformationen Die Standardabweichung der Modellkoeffizienten, der Standardfehler Vertrauensbereiche fur Modellkoeffizienten Der zweiteinfachste Fall: Lineare Regression Die Schatzung der Modellkoeffizienten Die Unsicherheit der Schatzung der Modellkoeffizienten Modelle mit zwei Faktoren: Multiple Regression Gemischte Modelle I: Kovarianzanalyse (ANOCOVA) Gemischte Modelle II: M-i>itro-/in-iwo-Beziehungen als Regressionsmodell Modelle mit ausschlieelich kategorialen Faktoren, Varianzanalyse, ANOVA Varianzkomponentenschatzung (Random Effects ANOVA) ANOVA mit festen Effekten Vergleich zweier Mittelwerte 68

4 Einweg-Varianzanalyse (One-Way ANOVA) Prinzipien der Versuchsplanung Plane fur die Einweg ANOVA Zweiweg-Varianzanalyse (Two-way ANOVA) Dreiweg-ANOVA: Lateinisches Quadrat Einige praktische Probleme bei Bioverfiigbarkeitsstudien Effekt der Nahrungsgabe auf die Absorption Griechisch-Lateinische Quadrate Circadiane Effekte Carry-Over Aquivalenz und Signifikanz 76 Ubungsfragen zu Kapitel 3 77 Inhaltsverzeichnis XI 4 Crundlagen der Pharmakokinetik 79 H. Wunderli-Allenspach 4.1 Kinetik von Arzneistoffen Die Beschreibung kinetischer Prozesse Kinetische Prozesse im Korper - ADME Pharmakokinetische Modelle Berechnung pharmakokinetischer Parameter aus klinischen Messdaten mittels Kompartiment-Modell Makro- und Mikrokonstanten Offenes Ein-Kompartiment-Modell, intravasale Applikation Offenes Ein-Kompartiment-Modell, extravasale Applikation Offenes Zwei-Kompartiment-Modell, intravasale Applikation Offenes Zwei-Kompartiment-Modell, extravasale Applikation Verteilungsvolumen (V) Fla'che unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AVC) Bioverfiigbarkeit (F) Totale Korperclearance (CL) Berechnung pharmakokinetischer Parameter aus klinischen Messdaten mittels statistischem Modell Absorption Absorptionskinetik Absorbierte Fraktion/ a Verteilung Physikalisch-chemische Grundlagen Verteilungskoeffizient Ionisationsgrad und Verteilung in wasserigen Kompartimenten mit unterschiedlichem ph-wert Verteilungsgeschwindigkeit Verteilung im Blut Bedeutung der Proteinbindung Plasmaproteinbindung Erythrozytenbindung 118

5 XII I Inhaltsverzeichnis Verteilung im Gewebe Physiologische und fiktive Verteilungsraume Biotransformation Biotransformationsreaktion Metabolische Clearance (Sattigungskinetik nach Michaelis-Menten) Herleitung der Reaktionsgleichung Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven bei Sattigungskinetik Physiologisches Modell (hamodynamisches Perfusionsmodell) Kapazitatslimitierte Clearance Die intrinsische Clearance (CI int ) Enzyminduktion - Enzyminhibition Hamodynamisch oder Blutfluss-kontrollierte Clearance Auswirkung auf Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven First-pass-Effekt und Bioverfugbarkeit Probleme bei First-pass-Arzneistoffen Inter- und intraindividuelle Schwankungen bei der Biotransformation Metabolitenkinetik Exkretion 137 A.I.I Exkretionsorte Biliare exkretorische Clearance '.3 Renale exkretorische Clearance Anatomische und physiologische Grundlagen Renale Clearance (CL R ) und unverandert renal ausgeschiedene Fraktion (f e ) Analyse der Teilprozesse in der Niere Einfluss des Urin-pH auf die Eliminationsprozesse Nierenfunktionstests Berechnung von Eliminationsparametern aus Urindaten Rahmenbedingungen ARE-Methode Rate-Methode Pharmakokinetische Charakterisierung von Arzneistoffen - die Kernparameter Gewebebindung AUC CL Renale Ausscheidung Hepatische Ausscheidung Unvollstandige Absorption Interaktionspotential und Einfluss pathologischer Veranderungen Infusion Mehrfachdosierung Dosierungsschemata Intravasale Applikation 152

6 Inhaltsverzeichnis XIII Extravasale Applikation Kumulationsfaktor (R ac ) Initial- und Erhaltungsdosis Ermittlung von pharmakokinetischen Parametern Erstellen von Dosierungsschemata Dosierungsanpassung bei Niereninsuffizienz 157 Ubungsfragen zu Kapitel II Anwendungen der Biopharmazie Angewandte Biopharmazie und Pharmakokinetik in der Arzneimittelentwicklung 165 P. Langguth 5.1 Physikalisch-chemische Grundlagen der Absorption: Biopharmazeutisch relevante Wirkstoff-Eigenschaften Lipophilie, pka-wert und Ionisation Wasserstoffbindungsdonatoren und -akzeptoren Loslichkeit ph-abhangigkeit der Loslichkeit Molekiilgrofse Integrierte Betrachtungen Das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem (BCS) Erweiterung des BCS BCS bei der Entwicklung neuer Arzneistoffe Biotransformation Sinn und Prinzip der Biotransformation Chemische Aspekte der Biotransformation Phase-I-Reaktionen Phase-II-Reaktionen (Konjugationen) Enzymatische Aspekte der Biotransformation Orte der Biotransformation Biotransformierende Enzyme: Oxidoreduktasen Faktoren, die die Biotransformation beeinflussen Biopharmazie der Applikationsorte und -arten Bioverfugbarkeit und Bioaquivalenz Bioverfugbarkeit SUPAC Bioaquivalenz Ausnahmen von der in-vivo Bioaquivalenzpriifung Bioaquivalenz und Austauschbarkeit wirkstoffgleicher Arzneimittel Bestimmungsmethoden der Bioverfugbarkeit Ausmafs der Bioverfugbarkeit AUC im Steady-state (AUC VT ) Mittlere Plasmakonzentration im Steady-State (C, s;n ) 238

7 XIV I Inhaltsverzeichnis Bestimmung der Bioverfugbarkeit durch kumulative Urinausscheidung (Ae) Geschwindigkeit der Bioverfugbarkeit Nicht kompartimentelle Parameter und Verfahren Dekonvolution Kompartimentelle Verfahren Fallbeispiel einer Bioaquivalenzuntersuchung In-vitro Pruning der Wirkstofffreigabe Theoretische Grundlagen Apparaturen Experimentelle Testbedingungen In-vitro Freisetzungstests fur ausgewahlte Arzneiformen Auswertung von Versuchen zur Wirkstofffreisetzung und Festlegung von Spezifikationen Schnell freisetzende Zubereitungen Magensaftresistent iiberzogene Tabletten Tabletten mit verlangerter Wirkstofffreisetzung (Retardtabletten) Akzeptanzkriterien fur die Spezifikation Zeitgesetze und Kurvenparametrisierung Vergleich der in-vitro Wirkstofffreisetzung M-vitro-/in-iwo-Korrelation (IVIVC) Durchfuhrung der IVIVC Validierung einer IVIVC 285 Ubungsfragen zu Kapitel Angewandte Pharmakokinetik in der Klinik 289 P. Langguth, H. Spahn-Langguth, S. Kober 6.1 Pharmakokinetik-/-dynamik-Korrelationen (PK/PD) 289 H. Spahn-Langguth Grundlagen Dosis und resultierende Konzentration bestimmen den Effekt Messgroften- und Basislinienproblematik Defmitionen: Effekte - Rezeptoren - Agonisten - Antagonisten Das Massenwirkungsgesetz - Die einfache Pharmakon-Rezeptor-Wechselwirkung Rezeptorbindung und Antagonismus Bindungsstudien - Affinitatsscreening mit Rezeptorpraparationen Bindungsstudien - Ex vivo-messungen zur Ermittlung der Effektaquivalente Vergleich des Konzentrations-Zeit-Verlaufs mit dem Effekt-Zeit-Verlauf bei einfacher Pharmakon-Rezeptor-Wechselwirkung - Einfluss der Dosis Gangige pharmakodynamische Modelle Lineare Konzentrations-Effekt-Beziehung Log-lineare Konzentrations-Effekt-Beziehung 302

8 Inhaltsverzeicbnis XV Einfache max -Modelle A Sigmoidale max -Modelle Zusammengesetzte max -Modelle Andere pharmakodynamische Modelle Direkte vs. indirekte Response-Modelle Reversible vs. irreversible Effekte Effekt-Einzelmessungen, Effekt-Zeit-Profile vs. Flachen unter den Effektkurven Weitere Bezeichnungen, die - vor allem in der angelsachsischen Literatur - in diesem Zusammenhang verwendet werden Dosisbereich fur PK/PD-Studien Pharmakokinetische Daten Klassifizierung von PK/PD-Link-Modellen ,,Soft-link"- und,,hard-link"-modelle (= deskriptive und mechanistische Modelle) Direct-link"- und,,indirect-link"-modelle Was sind Hystereseschleifen? - Zeiteffekte in der PK/PD-Korrelation Arzneistoffmteraktionen und Organerkrankungen mit veranderter Arzneistoffclearance - Ursachen fur geanderte PK/PD-Beziehungen? Regulatorische Aspekte Ausgewahlte Beispiele mit Besonderheiten in der PK/PD-Beziehung Beispiel /?-Adrenozeptorenblocker Beispiel Carvedilol Beispiel Schleifendiuretika Beispiel Etacrynsaure - Unterschiedliche Biotransformationsraten in verschiedenen Spezies Arzneimittelwechselwirkungen 325 P. Langguth Allgemeine Aspekte Pharmakokinetische Interaktionen unter Beteiligung von Makromolekiilen Interaktionen bei der Biotransformation Interaktionen durch Wechselwirkung an Arzneistoff-Transportern Interaktionen durch Verdrangung aus der Proteinbindung Interaktionen durch physikochemische Wechselwirkungen, Veranderungen lokaler ph-werte und Veranderungen des Ionisationsgrades von Molektilen Pharmakodynamische Interaktionen und Wechselwirkungen, die auf pharmakodynamisch-pharmakokinetischen Reaktionen beruhen Wechselwirkungen zwischen Nahrungs- und Arzneimitteln Pharmakokinetik bei Risikopatienten 348 P. Langguth Allgemeine Angaben Polymorphisms 350

9 XVI Inhaltsverzeichnis Organfunktionsstorungen Niereninsuffizienz Leberinsuffizienz Herzinsuffizienz Einfluss des Lebensalters auf die Pharmakokinetik Padiatrie Geriatrie Zusammenfassung 365 Ubungsfragen zu Kapitel Ausgewahlte Beispiele Arzneiformen-bezogener Pharmakokinetik 367, P. Langguth, I. Schottle 7.1 Perorale Darreichungsformen mit veranderter Wirkstofffreisetzung Matrixtabletten Osmotisch aktive Systeme Enzymatisch kontrollierte Systeme Parenterale Arzneiformen Nanopartikel Mikropartikel und Implantate Hydrosole Systemische Therapie mit nasalen Darreichungsformen Therapeutische Systeme 380 7A.I Transdermale therapeutische Systeme (TTS) Biopharmazie pulmonaler Arzneiformen 381 P. Langguth Pulmonale Deposition von Aerosolen Zusammenhang zwischen Deposition und Atemmanover In vitro-charakterisierung der pulmonalen Deposition In vivo-charakterisierung der pulmonalen Deposition Applikatoren fur die pulmonale Therapie Vernebler Treibgasbetriebene Dosieraerosole (pmdi) Pulverinhalatoren (DPIs) Bioaquivalenz pulmonaler Zubereitungen Pulmonale systemische Therapie Der richtige Applikator fur den jeweiligen Patienten und die zugrundeliegende Krankheit 392 Ubungsfragen zu Kapitel 7 393

10 inhaltsverzeichnis XVII 8 Drug Targeting und Prodrugs Drug Targeting Ausnutzung physiologischer Besonderheiten des Zielgewebes Physikalisches Targeting Aktives Targeting Zellulare Tragersysteme Prodrugs Penetration von Wirkstoffen durch biologische Membranen Prodrugs zur zielgerichteten Wirkstoffabgabe Prodrugs zur Verringerung von Nebenwirkungen Prodrugs zur Verbesserung der Wirkstoffloslichkeit Prodrugs zur Erhohung der Stabilitat Prodrugs zur Verlangerung der Wirkungsdauer 407 Ubungsfragen zu Kapitel Computerprogramme in Biopharmazie und Pharmakokinetik 409 P. Langguth 9.1 Einleitung Validierte Software Software fur Pharmakokinetik und Biopharmazie Durchfuhrung von Simulationen Anpassung pharmakokinetischer Modelle an Konzentrations- Zeit-Daten Simplex Algorithmus Statistische Aspekte der Modellanpassung Populationspharmakokinetik und -dynamik Vorhersage klinischer Priifungen (Clinical Trial Modeling and Simulation) Modellierung und Vorhersage physikochemischer und biopharmazeutischer Substanzparameter Schlussfolgerungen und Ausblick Auswahl an Software Literatur Glossar 465