Copeptin. Research Lunch Bettina Winzeler und Nicole Nigro Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus

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1 Copeptin Research Lunch Bettina Winzeler und Nicole Nigro Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus

2 Heutiges Programm Was ist Copeptin? Studien Copeptin bei Hyponatriämie - Co-MED Copeptin bei Polyurie/-dipsie - CoSIP Copeptin bei postop. Diabetes insipides - COOP

3 Was ist Copeptin? Pre-Pro-Vasopressin (Prohormon)

4 Vasopressin / AVP Hypernatriämie Hyperosmolarität Hypotonie AVP Copeptin Hypovolämie Stress (OP, Krankheit, Erbrechen etc.)

5 Copeptin bei akuten Erkrankungen Christ-Crain et al., Eur J Clin Invest 07, Morgenthaler et al., Shock 07 Katan et al., Ann Neurol 09, Reichlin et al., JACC 09

6 copeptin Copeptin wiederspiegelt AVP Veränderungen nach Osmolaritätsanstieg R = 0.80 p < Balanescu et al., JCEM 2011 Szinnai G et al., JCEM 2007

7 AVP / Copeptin Hypernatriämie Hyperosmolarität Hypotonie AVP Copeptin Hypovolämie Stress (OP, Krankheit, Erbrechen etc.) Hyponatriämie

8 Heutiges Programm Was ist Copeptin? Studien Copeptin bei Hyponatriämie - Co-MED Copeptin bei Polyurie/-dipsie - CoSIP Copeptin bei postop. Diabetes insipides - COOP

9 Hyponatriämie-Background Häufige Elektrolytstörung im Spital Assoziiert mit höherer Morbidität und Mortalität Differentialdiagnose schwierig Therapieverzögerung? Copeptin als neuer Biomarker? Adrogue H, NEJM, 2001 Upadhyay A, Am J of Med 2006 Ellison DH, NEJM, 2007 Zilberberg M, Curr Med Res Opini 2008

10 Die Co-MED Studie Prospektive, multizentrische Observationsstudie Einschlusskriterien: schwere hypoosmolare Hyponatriämie (<125mmol/L) Copeptin bei Eintritt und nach Normalisierung Na+ Standardisierte diagnostische Evaluation mittels Algorithmus Ziel: - Validierung des Copeptins in der Differentialdiagnose der schweren Hyponatriämie - Therapiemanagement mit Copeptin

11 Baseline characteristics (n=298) General information Age (years) 71 (60-80) Female n (%) 195 (65%) Laboratory parameters Plasma sodium (mmol/l) 120 ( ) Copeptin (pmol/l) ( ) Comorbidities Hypertension n (%) 200 (67%) CNS diseases n (%) 114 (38%) Previous dysnatremia n (%) 126 (42%) Congestive heart failure n (%) 44 (15%) Renal failure n (%) 64 (21%) Pulmonal diseases n (%) 83 (28%) Volemic status - Hypovolemic n (%) 83 (28%) - Euvolemic n (%) 173 (58%) - Hypervolemic n (%) 43 (14%) Medication Loop diuretics 56 (19%) Thiazid diuretics 129 (43%) Potassium sparing diuretics 34 (11%)

12 Plasma Copeptin levels pmol/l Copeptin in der DD der Hyponatriämie P < Primary polydipsia (n = 24) Cortisol deficiency (n = 4) SIAD (n = 106) Diuretic-induced (n = 72) Hypervolemic hyponatremia (n = 33) Hypovolemic hyponatremia (n = 59)

13 Copeptin für Therapiemanagement

14 Plasma Copeptin levels pmol/l Copeptin für Therapiemanagement P = Copeptin >56.8 pmol/l: Specificity: 85.4% Copeptin <4.4 pmol/l: Specificity: 90.4% Fluid restriction (n = 159) Saline infusion (n = 139)

15 Copeptin für Therapiemanagement- Multivariate Analyse Odds Ratio 95% CI P levels FEurea Volume status FEuric acid Urinary sodium Copeptin Urinary osmolality

16 Copeptin für Therapiemanagement Sensitivity Specificity SCORE1 ROC: 0.77 FE HSR ROC: 0.67 VOLUME ROC: 0.67 COPEPTIN ROC: 0.62

17 Zusammenfassung Copeptin Surrogatmarker von AVP Copeptin mässig hilfreich bei Hyponatriämie Copeptin >57pmol/L (Spez. für Volumengabe: 86%), Copeptin < 4.5pmol/L (Spez. für Flüssigkeitsrestriktion: 91%) Therapievereinfachung? Kombination von FeHRS, Volumenstatus und Copeptin verbessert Therapiemanagement

18 Heutiges Programm Was ist Copeptin? Studien Copeptin bei Hyponatriämie - Co-MED Copeptin bei Polyurie/-dipsie - CoSIP Copeptin bei postop. Diabetes insipides - COOP

19 - > Diabetes insipidus ADH DD: Primäre Polydipsie AVP Zentral Nephrogen Polyuria >50ml/kg KG/24h

20 Abklärung Polyurie / Polydipsie DD: Zentraler (komplett or partiell) DI (AVP Mangel) Nephrogener (komplett or partiell) DI (AVP Resistenz) Primäre Polydipsie Urinkonzentration-Fähigkeit? AVP? Durstversuch

21 CoSIP Studie Prospektive multizentrische Observatiosstudie (Basel, Aarau, Bern, Würzburg) N= 52 Standardisierter Durstversuch falls Natrium nicht >147mmol/L -> 3% NaCl Infusion regelmässige Messung von Copeptin

22 COSIP Baseline Copeptin >20 pmol/l Baseline Copeptin >20pmol/L 100% Sensitivität & Spezifität für nephrogenen DI

23 COSIP Stimuliertes Copeptin P < Delta-Copeptin = Copeptin (P-Na>147) baseline copeptin) 2 pmol/l Delta-copeptin 2pmol/L 94% Sensitivität & 96% Spezifität für DD zentraler DI / Primäre Polydipsie

24 AVP / Copeptin Triggers Hyponatremia Hyperosmolarity Hypotension Hypovolemia Stress Arginin Vasopressin Vasoconstriction Increased H 2 O absorption

25 Hypoglykämie = Stress!

26 Copeptin (pmol/l) Copeptin (pmol/l) Copeptin - Insulin Hypoglykämie Test Copeptin basal 30 min 45 min 90 min Intakte Neurohypophyse Copeptin basal 30 min 45 min Diabetes insipidus 90 min Katan et al., J Clin Endocrinol Metab, 2007

27 Akute Störungen des Wasser - und Salzhaushalts nach Hypophysenoperation Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: Diabetes insipidus (DI) 20% SIADH 5% DISCLOSURES: Singer PA, Neurosurg Clin N Am (2003) Black PM, Neurosurgery (1987) Hensen J, Clin Endocrinol (1999)

28 Diabetes insipidus Arginin Vasopressin (AVP) und Copeptin Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: AVP DISCLOSURES: COPEPTIN Szinnai G et al., JCEM (2007) Balanescu et al., JCEM (2011)

29 COSIP Baseline Copeptin

30 AVP / Copeptin Triggers Hyponatremia Hyperosmolarity Hypotension Hypovolemia Stress Durstversuch Arginin Vasopressin Vasoconstriction Increased H 2 O absorption

31 Operation = Stress! Stress Katan et al, Neuroendocrinol Lett (2008)

32 COOP-Studie Hypothese: Poster Board Number: Fehlender Copeptinanstieg trotz Operations- Stress bei Patienten, welche im Verlauf einen DI entwickeln Featured Poster Presentation Number: AVP/copeptin DISCLOSURES: Ziel: Evaluation von Copeptin als Marker für den postoperativen DI

33 COOP-Studie Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: Prospektive multizentrische Beobachtungsstudie 205 Patienten vor Hypophysenoperation Copeptin präop., < 24 Std. postop. und tägl. bis Austritt Diabetes insipidus n = 50 (24,4%) kein Diabetes insipidus n = 155 AVP/copeptin

34 Patienten Charakteristika Total n=205 No diabetes insipides n=155 (75,6%) Diabetes insipides n=50(24,4%) Age (years) [IQR] 55 [44;67] 53 [39;64] 0.34 Female sex (%) 85 (54.8%) 29 (58.0%) 0.75 P value Hormone Inactive adenomas 85 (54.8%) 13 (26.0%) Somatotroph adenomas 15 (10.0%) 3 (6.0%) 0.57 Corticotroph adenomas 11 (7.1%) 3 (6.0%) 1.00 Gonadotroph adenomas 1 (0.7%) Prolactinoma 6 (4.0%) 2 (4.0%) 1.00 Rathke s Cleft Cyst 6 (4.0%) 11 (22.0%) Craniopharyngioma 2 (1.3%) 7 (14.0%) Meningioma 11 (7.1%) 2 (4%) 0.74 Apolexy 7 (4.5%) 1 (2.0%) 0.68 Other 11 (7.1%) 8 (16.0%) 0.09 Tumor Diameter (mm) [IQR] 24 [18; 29] 19 [14; 25] Transsphenoidal Surgery (% vs. Transcranial) 141 (91%) 45 (90%) 0.79 Intraoperative CSF Leak 21 (13.5%) 14 (28.0%) 0.029

35 copeptin (pmol/l) COOP-Studie Resultate Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: 30 DI n = 50 (24,4%) kein DI n = copeptin values no DI (155) DI (50) P value preop. (pm, median [IQR]) 3.92 [ ] 2.9 [ ] 0.04 normal n = 155 DI n = 50 postop. (pm, median [IQR]) 10.8 [ ] 2.9 [ ] <0.001 AVP/copeptin Stunden minutes

36 Incidence of Diabetes insipidus (%) DI-Risiko anhand Copeptinwerten 100 Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: All patients Copeptin measurement <12 hour <2.5 pmol/l pmol/l 5-10 pmol/l pmol/l pmol/l >30 pmol/l AVP/copeptin DISCLOSURES:

37 Assoziation Copeptinwerte und Entwicklung DI Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: AVP/copeptin DISCLOSURES:

38 Sensitivity Diagnostische Performance von Copeptin Specificity Copeptin postop. (n=205) AUC 0.79 Copeptin < 12h postop (n=157) AUC 0.84

39 Zusammenfassung Polyurie-Polydipsie-Syndrom: basales Copeptin Nephrogener DI osmotisch stimuliertes Copeptin verbessert Diagnostik Postoperativer Diabetes insipidus Operationsbedingter Copeptinanstieg unauffälliger Verlauf Tiefes Copeptin trotz Operations-Stress DI

40 Danke Birsen Arici Ingeborg Wegner Christian Zweifel Chris Kelly Hans Landolt Mirjam Christ-Crain Martina Bally Claudine Blum Philipp Schütz Beat Müller Luigi Mariani