Autologe und allogene Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom Kai Neben / Ute Hegenbart Medizinische Klinik V Universität t Heidelberg
Entwicklung der Therapien beim Multiplen Myelom Hoch-Dosis Melphalan Melphalan und Prednison ABMT VAD Hoch-Dosis Dexamethason Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm- Zellsupport Bisphosphonate Thalidomid Proteasomen Inhibitoren, immunmodul. Medikamente 1962 1983 1984 1986 1996 1999 2000+ Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822
Krankheitsverlauf Multiples Myelom 100 M Protein (g/l) Asymptomatisch MGUS Symptomatisch Refraktäres Rezidiv 20 Therapie Hochdosis-Therapie? Zeit
Stammzellen: Definition Stammzellen sind Zellen - mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung und - einem breiten Differenzierungspotential = "Plastizität"
Stammzelltransplantation: = Transplantation blutbildenden Gewebes nach Zerstörung der körpereigenen Hämatopoese durch Hochdosis-Chemotherapie oder Ganzkörperbestrahlung
Formen der SZT: - autolog (= Transplantat vom Individuum selbst) - Knochenmark - mobilisiertes Blut - allogen (= Transplantat von genetisch differentem Individuum) - Knochenmark - mobilisiertes Blut - Nabelschnurblut
Therapie des Multiplen Myeloms Primärtherapie des jüngeren Patienten Allogene und autologe MM-Transplantationen in Heidelberg 200 150 Patienten (n) 100 50 0 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 autologe TPL allogene TPL am 7.12.2010 erfolgte die 2000ste autologe MM-Transplantation
Wirkprinzipien Chemotherapie vs. Auto-SZT vs. Allo-SZT vs. mini allo-szt Chemoth. Auto-SCT Allo-SCT Chemotherapie Radiotherapie Immuntherapie "mini-sct" Tumorkontrolle/Toxizität
Formen der SZT: - autolog (= Transplantat vom Individuum selbst) - Knochenmark - mobilisiertes Blut
Multiples Myelom Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation Chemotherapie + Wachstumsfaktoren (G-CSF) Leukapherese (1-3x) Hochdosischemotherapie Kryokonservierung -196 C Stammzell-Rückgabe Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-32 3 Wochen
Multiples Myelom Autologe Stammzelltransplantation Stammzellgewinnung durch Leukapherese
Multiples Myelom Autologe Stammzelltransplantation Lagerung der Stammzellen
Autologe SZT: Prinzip: Eskalation der Chemotherapie-Intensität um das 5-7fache durch Umgehung der hämatopoetischen Toxizität Vorteil: - Keine immunologischen Probleme Nachteile: - Kein immuntherapeutisches Potenzial - Gefahr der Reinfusion von Tumorzellen
Multiples Myelom Prognose Medianes Gesamt-Überleben ca. 4-64 6 Jahre, innerhalb klinischer Studien 8-108 Jahre publiziert Gesamtüberleben der in Heidelberg autolog transplantierten MM-Patienten (seit dem 9.6.1992)
GMMG HD4 Studie MM Stage II oder III, Age 18-65 Randomisation 3 x VAD CAD Mobilisation & Leukapheresis 3 x PAD CAD Bortezomib MEL 200 + PBSCT MEL 200 + PBSCT MEL 200 + PBSCT Allogeneic Tx MEL 200 + PBSCT Thalidomid 50mg Bortezomib
Initiierte und assoz. Zentren GMMG-HD4 35 Prüfzentren (Close-out visit erfolgt in 6 Zentren, Stand 09/09) 75 assoz. Zentren 399 Patienten HD4/HOVON65 833 Patienten Last Patient In: 16. Mai 2008
GMMG HD4 Studie (PFS) Sonneveld et al., JCO, 2012
GMMG HD4 Studie (OS) Sonneveld et al., JCO, 2012
GMMG HD4 Studie (Nebenwirkungen) Toxizität Grad 3/4 VAD Induktion (n=414) Thalidomid Erhaltung (n=270) PAD Induktion (n=410) Bortezomib Erhaltung (n=229) Alle AE Grad 3/4 54% 46% 63% # 48% Infektionen 21% 18% 26% 24% Magen/Darm 7% 4% 11% # 5% Thrombopenien 5% 2% 10% # 4% PNP 10% 8% # 24% # 5% # p<0.05 Sonneveld et al., JCO, 2012
GMMG-HD5 HD5-Studie Inclusion Randomization Induction 1) 3 x PAd 3 x VCD Mobilization CAD + leukapheresis PBSCT 2. PBSCT (if no CR) HDM + TPL HDM + TPL Consolidation 2 x R A1 B1 A2 B2 Maintenance Free light chain (FLC) + MRD diagn. every 3 months Lenalidomide for 2 years Lenalidomide if no CR Lenalidomide for 2 years Lenalidomide if no CR
Zusammenfassung Die autologe SCT stellt aufgrund ihrer gut kontrollierbaren Verträglichkeit, Toxizität t und Mortalität t ein Standardverfahren zur Behandlung des jüngeren j Patienten ( 70( Jahre) mit Multiplen Myeloms dar. Durch die autologe SCT läßt t sich die Rate an kompletten Remissionen steigern, was mit einer Verbesserung der Lebensqualität t einhergeht. Vergleichende Studien zeigen, dass sich durch die autologe SCT im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie das Gesamtüberleben verbessern läßl äßt. Langfristige Remissionen sind möglich. m
Allogene Stammzell-Transplantation Das Transplantat stammt von einem genetisch verschiedenen Spender Spender: Zwilling, Geschwister, Fremdspender Quellen: Peripheres Blut, Knochemark, Nabelschnur
Prinzip der allogenen SZT Patient Spender Wachstumsfaktor Leukapherese (1-3x) Hochdosistherapie + Immunsuppression Kryokonservierung -196 C SZ-Übertragung Knochenmarksdepression Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-3 Wochen
Allo-SZT: Mögliche Spender Humanes Leukozyten-Antigen-System (HLA-System): - Wichtigster Träger der allo-immunogenität - 2x 5 Genorte (alle zusammenhängend auf Chromosom 6) - Komplexer Polimorphismus (>10e5) SZ-Spender müssen HLA-identisch sein: HLA-idente Geschwister (p=25%) HLA-idente Fremdspender (p<10e5)
Allogene SZT: Prinzip: Eskalation der Chemotherapie-Intensität + Induktion von Graft-vs.-Tumor-Effekten! Vorteile: - Immuntherapeutisches Potenzial - Keine Reinfusion von Tumorzellen Nachteile: - Gefahr der Graft-vs.-Host-Reaktion!
Allogene Transplantation bei Multiplem Myelom Vorteil: Langfristige Heilung möglich m (10-15%) 15%) Nachteile: Risiko des Versterbens durch allogene Tx Risiko der akuten und chronischen Abstossungsreaktion (GvHD) Rezidivrisiko hoch mit ca. 30-50% Studienkonzepte verbessern
Auto-Allo-Studie für neu diagn. Patienten MM Stadium II oder III, Alter 55 Jahre Induktionstherapie (maximal 8 Zyklen) Melphalan (200 mg/qm) plus auto-tpl Spender vorhanden Melphalan (140 mg/qm) plus allo-tpl Kein Spender vorhanden Melphalan (200 mg/qm) plus auto-tpl Thalidomid-Erhaltungstherapie 100 mg/tag, max. 2 Jahre Spender-Lymphozytengaben Thalidomid-Erhaltungstherapie 100 mg/tag, max. 2 Jahre
Revlimid nach allogener Transplantation Ziel: Konsolidierende Therapie, Verhinderung eines RückfallsR Verträgliche Lenalidomid-Dosis nach allogener SCT 5 mg Ergebnis einer Studie: durch Lenalidomid-Gabe kann eine Immunreaktion ausgelöst st werden
Neue Studien zur allogenen Transplantation Deutsche Studiengruppe Allogene Transplantation beim MM Studie für f r Patienten geplant, die einen Rückfall R nach autologer Transplantation erlitten haben Alter bis 60 Jahre Start für f r 2012 geplant
Zusammenfassung - Die allogene Stammzell-Transplantation ist eine potentiell kurative Behandlung - Aufgrund dosis-reduzierter Konditionierungen ist diese Therapie auch bei älteren Patienten ohne Stark erhöhtes htes Risiko möglichm - Neue Studien wurden initiiert, um die Ergebnisse zu verbessern Aktuelle Studien: Upfront- und Erhaltungstherapie Geplante Studien: Frührezidiv nach autologer SCT