25.9.2013 Patientenmanagement unter Pradaxa Paul Kyrle Univ. Klinik f. Innere Medizin I AKH/Medizinische Universität Wien www.thrombosezentrum.at
Vorhofflimmern selten bei Personen < 50 Jahre betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre mittleres Alter: 72 Jahre jeder 4. > 40 Jahre erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache Ursache für 15% aller Insulte Morbidität und Mortalität höher als bei Schlaganfällen anderer Genese
Vorhofflimmern Risikostratifizierung CHADS 2 (US, Canada) CHA 2 DS 2 VASc (ESC)
ESC Guidelines, Eur Heart J 2012 Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie CHA 2 DS 2 -VASc - Score
ESC Guidelines 2012
VKA und Vorhofflimmern Effektive Schlaganfallprävention, aber 50% der Patienten unbehandelt 50% der Patienten nicht therapie-adhärent 50% der Zeit im therapeutische INR- Bereich
Features of Dabigatran Dabigatran Brand name Target Pradaxa thrombin Molecular weight (D) 628 Prodrug Yes Bioavailability (%) 6 Time to peak (h) 2 Half life (h) 12-17 Renal excretion (%) 80
Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Studiendesign 18.113 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und > 1 zusätzlichen Risikofaktor R Prospective Randomized Open-Label Blinded-Endpoint Warfarin INR 2.0-3.0 n=6.022 Dabigatran 2x110 mg n=6.015 Dabigatran 2x150 mg n=6.076
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Endpunkte Primärer Endpunkt: Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) und systemischen Thromboembolien Sekundäre Endpunkte: Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen Thromboembolien + Mortalität Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen Thromboembolien + Pulmonalembolien + Myokardinfarkten + Tod vaskulärer Ursache (inkl. blutungsbedingte Todesfälle) Sicherheitsendpunkte: Blutungen aller Schweregrade und jeglicher Lokalisation, intrazerebrale Blutungen, andere intrakranielle Blutungen Leberfunktion andere unerwünschte Wirkungen
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Studienpopulation Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin Randomisiert 6015 6076 6022 Alter (Jahre) 71.4 71.5 71.6 Männer (%) 64.3 63.2 63.3 VH-Flimmern persistierend paroxysmal permanent 32.4 32.1 35.4 31.4 32.6 36.0 32.0 33.8 34.1 VKA Naïve (%) 49.9 49.8 51.4
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Dabigatran 2x110 mg Dabigatran 2x150 mg Warfarin Randomisiert 6015 6076 6022 Risikofaktoren Z. n. Insult/TIA (%) Z. n. Myokardinfarkt (%) Herzinsuffizienz (%) Diabetes mellitus (%) Hypertonie (%) CHADS 2 -Score Mittelwert 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) Studienpopulation 19.9 16.8 32.2 23.4 78.8 2.1 32.6 34.7 32.7 20.3 16.9 31.8 23.1 78.9 2.2 32.2 35.2 32.6 19.8 16.1 31.9 23.4 78.9 2.1 30.9 37.0 32.1
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Primärer Endpunkt: Insult / systemische Embolie RR 0.90 (95% CI: 0.74-1.10) * p<0.001 für Non-Inferiority vs. Warfarin p<0.001 für Superiority vs. Warfarin 1,8 1,5 * 1,54 RR 0.65 (95% CI: 0.52-0.81) 1,71 % pro Jahr 1,2 0,9 0,6 * 1,11 0,3 0-10% -35% D 2x110mg D 2x150mg Warfarin
New oral anticoagulants in atrial fibrillation RE-LY - Stroke/systemic embolism
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Hämorrhagische Insulte RR 0.31 (95% CI: 0.17-0.56) 50 RR 0.26 (95% CI: 0.14-0.49) 40 45 Ereignisse 30 20-69% * -74% * 10 14 12 0 D 2x110mg D 2x150mg Warfarin * p<0.001 vs. Warfarin Connolly, N Engl J Med 2009
Connolly, N Engl J Med 2009 RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Blutungsrisiko gesamt RR 0.78 (95% CI: 0.74-0.83) 20 RR 0.91 (95% CI: 0.85-0.97) 18,2 % pro Jahr 15 10 14,6 16,4 5-22% -9% 0 D 2x110 mg D 2x150 mg Warfarin
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Intrakranielle Blutungen 0.02 Warfarin D 2x110 mg D 2x150 mg Cumulative hazard rates 0.01 RR 0.40 (95% CI: 0.3 0.6) RRR 60% RRR 69% RR 0.31 (95% CI: 0.2 0.5) 0.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Jahre Connolly, N Engl J Med 2009
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie
ESC Guidelines 2012
Fallbericht 57 jährige Frau Zuweisung: paroxysmales VHFL, labile HTN, CHADS Score 2, dzt. 15 mg Xarelto, Pradaxa von WGKK nicht bewilligt lt. Patientin RR manchmal etwas höher, keine Medikamente, CHA 2 DS 2 VASc = 1 (weibl. Geschlecht)
Fallbericht 67 J, männl. Z. n. Mitralklappenrekonstruktion, mech. AKE, red. Linksventrikelfunktion, pavk IIb Z. n. mehreren art. Embolien (unter INR 2-3) und Thrombektomien 7/2012: Marcoumar Pradaxa 2 x 150mg (+ 2 x 75mg Plavix) 8/2012: Embolie Bein, kritische Ischämie
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie
RE-ALIGN: Dabigatran bei mech. Herzklappen Eikelboom, N Engl J Med 2013
VHFL - Dabigatran Welche Dosis soll verwendet werden? < 80 Jahre: 2 x 150 mg/tag
VHFL - Dabigatran Welche Dosis soll verwendet werden? 2 x 110 mg/tag ist empfohlen Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin ) als Begleitmedikation 2 x 110 mg/tag ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux
VHFL neue Antikoagulantien Wer soll von VKA umgestellt werden? Patientenpräferenz TTR < 60 70% Z. n. schwerer (z.b. zerebraler) Blutung
VHFL neue Antikoagulantien Wer soll nicht umgestellt werden? Patientenpräferenz Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%)? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA- Monotherapie)?
VHFL neue Antikoagulantien Wie wird umgestellt? INR < 2: Pradaxa sofort INR > 2: VKA absetzen kurzfristige INR-Ko Pradaxa, wenn INR < 2
UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA PRÄOPERATIVES VORGEHEN MARCOUMAR ABSETZEN SINTROM ABSETZEN THROMBOSEPROPHYLAXE VKA PAUSE Tage -6-5 -4-3 -2-1 0P INR Kontrolle wenn < 1.5: OP möglich INR Kontrolle wenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o. INR Kontrolle wenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollen wenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)
VHFL Dabigatran Wann kann operiert werden (elektiv)? Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher 50 bis < 80 ca. 15 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)
Neuen oralen Antikoagulanzien Nein! Überbrückung mit Heparin?
UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA POSTOPERATIVES VORGEHEN THERAPEUTISCHE NMH DOSIS HOHES/MÄßIGES THROMBOSERISIKO PROPHYLAKTISCHE NMH ABSETZEN WENN INR >2.0 VKA WIEDERBEGINN Tage 0P +1 +2 +3 +4 +5 +6 VKA WIEDERBEGINN GERINGES THROMBOSERISIKO ÜBLICHE THROMBOSEPROPHYLAXE NMH ABSETZEN WENN INR >2.0
VHFL neue Antikoagulantien Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich? Kein Gerinnungsmonitoring
Fallbericht 74-jähriger Mann Zuweisung: Thrombinzeit > 90 Sekunden, Beg. und Therapieempfehlung erbeten VHFL, St. p. SM-Implantation, St. p. Ablation CHA 2 DS 2 Vasc = 1 (Alter > 65) Pradaxa 2 x 110 mg
Laboreffekte von Dabigatran van Ryn, Thromb Haemost 2010
VHFL neue Antikoagulantien Wann sind Laborkontrollen erforderlich? Vor Therapiebeginn: CrCl im Notfall vor Operationen (?)
Pradaxa Empfohlene Gerinnungstests Aufgrund seiner vorhersagbaren gerinnungshemmenden Aktivität ist bei einer Therapie mit Pradaxa kein Routine-Gerinnungsmonitoring notwendig. Gerinnungsparameter für Notfallsituationen 1-3 Gerinnungsparameter Erhöhtes Blutungsrisiko bei minimalen Wirkstoffspiegel (Fälligkeit der nächsten Dosis) bei einem Wert von Cmax (ng/ml) ca. 2h nach Einnahme Cthrough (ng/ml) ca. 10-16h nach Einnahme aptt (akt. part. Thromboplastinzeit) > 80 Sekunden 2-3 fache Verlängerung der aptt Hemoclot (Verdünnte Thrombinzeit) > 200 ng/ml SPAF 150 mg 2x tgl. 175 (117-275) 91 ( 61-143) SPAF 110 mg 2x tgl. 126 ( 85-200) 65 ( 43-102) 1. Pradaxa 150mg Fachinformation; Peyrafitte M et al. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl 2):660 Abstract P-WE-445; 3.Hemoclot Thrombin Inhibitor Assay (HYPHEN Biomed) 42
86-jährige Frau Hypertonie, DM II CHA 2 DS 2 VASc: 5 P Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60% BB, LB, NB im Normbereich möchte auf eine neues Antikoagulans umgestellt werden 2 x 150 mg Pradaxa? 2 x 110 mg Pradaxa? auf Marcoumar belassen?
Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) 86 48 kg 1.2 CCr = 25.5 ml/min
Vorhofflimmern Art. Hypertonie Herzinsuffizienz, EF 30% Antikoagulation? 83-jähriger Mann
83-jähriger Mann CHADS 2 : 3 P CHA 2 DS 2 VASc: 4 P Marcoumar, INR 2.0-3.0 1 a später Sturz in Straßenbahn Subduralhämatom INR >7.0
83-jähriger Mann Krea 1.3, 80 kg CCr ~ 50 ml/min Pradaxa 2 x 110 mg tgl. 6 Mo später stat. Aufnahme wg. GI-Blutung Kreatinin 2.6 mg/dl
VHFL neue Antikoagulantien Wer soll nicht umgestellt werden? Patientenpräferenz Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%)? Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA-Monotherapie)? Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min)
Vorhofflimmern Pradaxa - Gegenanzeigen Valvuläres Vorhofflimmern Künstliche Herzklappen Kreatininclearance (ml/min) < 30 nl/min Bekannte Hepatopathie Schwere Gerinnungsstörung Schwangerschaft/Stillzeit Komedikation: Ketoconazol, Cyclosporin, Itraconazol, Tacrolimus, Rifampicin, Carbamzepin, Phenytoin, Johanniskraut, HIV- Proteasehemmer, Dronedaron
VHFL - Dabigatran Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten?
VHFL neue Antikoagulantien Was ist bei einer Blutung zu tun?
Afib and coronary stenting