Therapieempfehlungen bei Atemwegsinfektionen

Übersicht Therapieempfehlungen bei Atemwegsinfektionen Friedrich Vogel und Claudia Charpentier, Hofheim Die aktuellen Therapieempfehlungen für Atemwegsinfektionen werden dargestellt in Anlehnung an die Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft 1998. Parallel dazu werden internationale Therapieempfehlungen erläutert und den aktuellen Empfehlungen gegenübergestellt. Die Fifferenzierung der Therapieempfehlungen erfolgt, soweit möglich, nach Risikogruppen. Bisher waren Cephalosporine, Aminopenicilline und Makrolide die Chemotherapeutika der Wahl bei unkomplizierten bakteriellen Atemwegsinfektionen. Schließlich werden noch die neueren Fluorchinolone mit ihrem erheblich erweiterten Wirkungsspektrum und ihr Stellenwert bei der Therapie von respiratorischen Infektionen beschrieben. Schlüsselwörter: Atemwegsinfektionen, Therapieempfehlung We introduce the new guidelines for respiratory tract infections in accordance with the Paul-Ehrlich-Gesellschaft-Guidelines of 1998. We also describe the international recommendations and compare them to our guidelines. Recommendations are made according to patient categories, as far as possible. Cephalosporins, aminopenicillins and macrolides are the antibiotics of choice in uncomplicated respiratory tract infections. Finally the role of the new fluorchinolones in lower respiratory tract infections is described. Keywords: Respiratory tract infections, guidelines Atemwegsinfektionen verursachen einen Großteil der Kosten im Gesundheitswesen. Nach englischen Untersuchungen liegen die direkten und indirekten Kosten hierfür weit über den Kosten für Diabetes mellitus oder Schlaganfall. Respiratorische Infektionen sind der häufigste Anlaß für Arztbesuche und Arbeitsunfähigkeit. Da der ökonomische Druck im ärztlichen Alltag immer größer wird und dem ein immer höherer Anspruch an die Qualität und die Effizienz einer Therapie gegenübersteht, ist eine regelmäßige Aktualisierung der Therapieempfehlungen, die den allmählichen Wandel im Erregerspektrum und die Ergebnisse der neuesten Therapiestudien berücksichtigt, unerläßlich. In der vorliegenden Arbeit werden für die wichtigsten respiratorischen Infektionen die derzeit aktuellen Empfehlungen zur Antibiotika-Therapie dargestellt. Dabei finden Risikofaktoren wie Komorbidität, Alter des Patienten, Krankheitsverlauf etc. Berücksichtigung. Die derzeit in Deutschland geltenden Empfehlungen mit jeweiligen Alternativen werden den internationalen Richtlinien gegenübergestellt und die Unterschiede herausgearbeitet. Außerdem wird der Wandel der Therapieempfehlungen der letzten Jahre exemplarisch verfolgt am Vergleich der Therapieempfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) 1993 und 1998. Schließlich wird noch zum Stellenwert der neueren Fluorchinolone bei respiratorischen Infektionen Stellung genommen. Vorbemerkung In aller Regel ist bei ambulant erworbenen unkomplizierten Atemwegsinfektionen eine mikrobiologische Diagnostik nicht nötig. Die Therapie wird im Sinne der kalkulierten Antibiotika-Therapie gehandhabt; das heißt aufgrund von empirischen Daten weiß man, welche Erreger eine Infektion meistens verursachen, und wählt das Antibiotikum entsprechend aus. Bei schweren Infektionen wird die Sequenztherapie eingesetzt, bei der zunächst i.v. und anschließend oral behandelt wird. Akute Sinusitis Die häufigsten Erreger einer eitrigen Sinusitis sind,, Moraxella catarrhalis, A-Streptokokken, Staph. aureus (bei der chronischen Sinusitis kommen vermehrt Mischinfektionen mit anaeroben Keimen hinzu). Die Therapie erfolgt oral mit Cephalosporinen, Aminopenicillinen plus Beta-Lactamaseinhibitor, Makroliden oder neueren Fluorchinolonen. Nur bei schweren Verläufen oder drohenden Komplikationen beginnt die Therapie intravenös und wird oral weitergeführt (Sequenztherapie). Vergleicht man mit den PEG- Empfehlungen von 1993, so sind 1998 die neueren Fluorchinolone als Mittel der Wahl hinzugekommen. Akute Bronchitis Die akute Bronchitis wird in den meisten Fällen durch Viren verursacht. Dann ist keine Antibiotika- Therapie indiziert. Hier sind unterstützende Maßnahmen wie Inhalationen und körperliche Schonung ausreichend. Kommt es zu einer bakteriellen Superinfektion (, ) oder handelt es sich um eine primär bakterielle Bronchitis (M. catarrhalis, B. pertussis, Chlamydien), wird ein Aminopenicillin empfohlen. Alternativ kommen ein Aminopenicillin plus Beta-Lactamaseinhibitor, Cephalosporine oder Makrolide in Frage. Bei jungen Patienten unter 40 Jahren ohne Komorbidität ist auch Prof. Dr. med. Friedrich Vogel, Dr. med. Claudia Charpentier, Kliniken des Main-Taunus-Kreises, Medizinische Klinik III, Lindenstr. 10, 65719 Hofheim 102

Tab. 1. Einteilung der akuten Exazerbation der chronischen Bronchitits [mod. nach 12] Schweregrad Befunde/Anamnese Erreger Therapie Grad I Kürzere Anamnese, weniger als 3 Exazerbationen pro Jahr,, Cephalosporine, keine bis leichte Obstruktion, ambulante Behandlung Aminopenicilline (plus Beta-Lactamaseinhibitor), Makrolide, (siehe Text) Grad II Längere Anamnese, 3 oder mehr Exazerbationen pro Jahr, Cephalosporine, leichte bis mittelschwere Obstruktion, Restriktion, Aminopenicilline (plus Emphysem, Komorbidität, ambulante Behandlung Gramnegative Erreger Beta-Lactamaseinhibitor), Staphylokokken Makrolide, Grad III: Lange Anamnese, mehr als 3 Exazerbationen pro Jahr, Cephalosporine, Chronisch schwere Obstruktion, Restriktion, mittleres bis schweres neuere und klassische deformie- Emphysem, Komorbidität, stationäre Behandlung, häufige Gramnegative Erreger: Fluorchinolone rende Krankenhausaufenthalte Klebsiellen, Bronchitis Pseudomonas, Proteus spp. Grad IV: Lange Anamnese, mehr als 3 Exazerbationen pro Jahr, Gramnegative Erreger: Cephalosporine, Bronchi- schwere Obstruktion, Restriktion und Emphysem, Komorbidität, Pseudomonas, neuere und klassische ektasen häufige Krankenhausaufenthalte, stationäre Behandlung Proteus spp., Fluorchinolone Enterobacteriaceae bei einer bakteriellen Bronchitis eine antibiotische Behandlung nicht zwingend. Sie verkürzt allerdings die Krankheitsdauer (Arbeitsunfähigkeit), und die Symptome gehen rascher zurück. In den IDCP-Guidelines (Infectious Diseases in Clinical Practice) von 1996 empfiehlt Bartlett bei primär bakterieller Bronchitis Erythromycin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Ampicillin oder Chloramphenicol. Bei Infektion durch Chlamydien oder Mykoplasmen sollen Makrolide, Doxycyclin oder Fluorchinolone gegeben werden. Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis (AECB) Hier hat sich die Einteilung nach Lode [12] in Schweregrade der AECB zur Therapieplanung bewährt. Es gibt drei Schweregrade bewertet man Bronchiektasen als Endzustand der chronischen Bronchitis, gibt es vier Schweregrade. In die Einteilung fließen die Dauer der Anamnese, die Häufigkeit der Infektexazerbationen pro Jahr, das Ausmaß der bronchialen Obstruktion, die Komorbidität und der Behandlungsort (ambulant/ stationär) ein (Tab. 1). Bei Schweregrad I besteht die chronische Bronchitis noch nicht so lange, es treten weniger als drei Exazerbationen pro Jahr auf; die Patienten werden ambulant behandelt. Es liegen nur leicht oder gar nicht erhöhte Atemwegswiderstände vor. Am häufigsten wird die Infektion durch und Haemophilus influenzae verursacht. Die antibiotische Therapie erfolgt oral mit Cephalosporinen, Makroliden oder Aminopenicillinen (plus Beta-Lactamaseinhibitor). Alternativen sind die Tetracycline, wobei die zunehmende Resistenzentwicklung der gegen Tetracycline sowie deren schwache antibakterielle Wirkung problematisch werden können. Insbesondere bei älteren Patienten und solchen mit Risikofaktoren können bei Schweregrad I der chronischen Bronchitis auch die neuen Chinolone zum Einsatz kommen. Der Schweregrad II ist gekennzeichnet durch eine länger bestehende chronische Bronchitis, drei oder mehr purulente Exazerbationen pro Jahr, Komorbidität und leichte bis mittlere Einschränkungen der Lungenfunktion. Die Patienten können ebenfalls ambulant behandelt werden. Als Erreger werden meist, Haemophilus und zusätzlich gramnegative Erreger (Moraxella catarrhalis, Klebsiellen u.a.) gefunden. Behandelt wird oral mit Cephalosporinen, Aminopenicillinen (plus Beta-Lactamasehemmer) und neueren Fluorchinolonen. Hier kommen alternativ auch die klassischen Fluorchinolone in Frage. Bei Schweregrad III liegt meist schon eine chronisch deformierende Bronchitis vor. Die Patienten haben eine lange Anamnese mit gehäuften Krankenhausaufenthalten und deutlich mehr als drei Exazerbationen pro Jahr. Die Lungenfunktion ist schwer eingeschränkt, oft besteht ein Emphysem. Die Infektexazerbation wird häufig stationär behandelt, zumal bei diesen Patienten noch andere Grundkrankheiten vorliegen. Zu den oben genannten Erregern kommen noch Pseudomonas und Proteus hinzu. Antibiotika der Wahl sind Cephalosporine und Fluorchinolone, eventuell als Sequenztherapie. Bei der akuten Exazerbation der Bronchiektasen, Schweregrad IV der chronischen Bronchitis, besteht eine lange Anamnese mit zahlreichen purulenten Exazerbationen, viele Krankenhausaufenthalte und eine schwer eingeschränkte Lungenfunktion. Die Erreger kommen überwiegend aus dem gramnegativen Bereich (Enterobacteriaceae, Pseudomonas etc.), aber auch Staphylokokken müssen in Erwägung gezogen werden. Die Therapieempfehlung entspricht Schwe- 103

Tab. 2. Einteilung in Risikogruppen bei ambulant erworbener Pneumonie [mod. nach 3] Patientenprofil Behandlungsort Erreger Junge Erwachsene Ambulant Mykoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Patienten < 60 Jahre, ohne Ambulant, Komorbidität, leichte bis, mittelschwere Pneumonie gramnegative Erreger Patienten > 60 Jahre mit Stationär (nur in, Komorbidität, leichte bis Ausnahmefällen, mittelschwere Pneumonie ambulant) gramnegative Erreger, Legionella spp., Schwere Pneumonie, Stationär,, unabhängig vom Alter ggf. Intensivstation, gramnegative Erreger, Legionella spp., Anaerobier, polymikrobielle Infektionen regrad III. Bei Infektion durch Pseudomonas empfiehlt sich Ceftazidim oder Cefepim; alternativ kann mit Fluorchinolonen oder Carbapenemen behandelt werden. In den IDCP-Guidelines [5] werden unabhängig vom Schweregrad der chronischen Bronchitis Tetracycline, Amoxicillin oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol empfohlen. Im Vergleich zu 1993 sind bei den Therapieempfehlungen der Paul- Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. (ohne Stufenschema) zur akuten Exazerbation der chronischen Bronchitis 1998 die neueren Fluorchinolone hinzugekommen. Pneumonie Als Grundlage für die kalkulierte Antibiotika-Therapie hat sich auch hier eine Einteilung bewährt, die Ätiologie, Alter, Komorbidität, klinische Symptomatik und den Behandlungsort berücksichtigt (Tab. 2). Bei Patienten unter 60 Jahren ohne Komorbidität, die unter einer leichten bis mittelschweren ambulant erworbenen Pneumonie leiden und ambulant oder stationär behandelt werden, sind, und gramnegative Erreger zu erwarten. Die Therapie erfolgt mit einem Cephalosporin der zweiten/dritten Generation, einem Aminopenicillin (plus Inhibitor) oder neueren Fluorchinolonen. Alternativ kann ein Tetracyclin eingesetzt werden, wobei auch hier die zunehmende Resistenzentwicklung der nicht außer Acht gelassen werden darf. Bei jungen gesunden Erwachsenen sind atypische bakterielle Pneumonien durch Chlamydien und Mykoplasmen häufig. Hier sind Makrolide die Chemo- Tab. 3. PEG-Empfehlungen 1993 und 1998 Diagnose Häufigste Erreger Mittel der Wahl 1993 Mittel der Wahl 1998 Akute Sinusitis Cephalosporine Cephalosporine Aminopenicilline Aminopenicilline Moraxella catarrhalis (plus Beta-Lactamaseinhibitor) (plus Beta-Lactamaseinhibitor) A-Streptokokken Makrolide Makrolide Akute Bronchitis Primär: Viren, Soweit überhaupt Antibiotika Unverändert selten primär: indiziert: Aminopenicilline Moraxella catarrhalis Chlamydia pneumoniae Akute Exazerbation Cephalosporine Cephalosporine der chronischen Aminopenicilline Aminopenicilline Bronchitis Moraxella catarrhalis (plus Beta-Lactamaseinhibitor) (plus Beta-Lactamaseinhibitor) Staphylokokken Makrolide Makrolide Bronchiektasen Gramnegative Erreger Cephalosporine Cephalosporine Pseudomonas Klassische Chinolone Klassische und Moraxella catarrhalis Pneumonie Cephalosporine Cephalosporine Aminopenicilline Aminopenicilline Staphylokokken plus Beta-Lactamaseinhibitor plus Beta-Lactamaseinhibitor Chlamydien Makrolide Makrolide Mykoplasmen Legionellen Mukoviszidose Staphylokokken Klassische Chinolone Klassische und neuere Pseudomonas Fluorchinolone plus inhalierbare Polymyxine 104

Tab. 4.Vergleich aktueller internationaler Therapieempfehlungen (* = Empfehlungen erfolgten vor Zulassung der neuen Chinolone) Diagnose PEG 1998 ATS*1993 IDCP*1996 BTS*1993 Kanadische 1997 AECB Cephalosporine Tetracycline Aminopenicilline Amoxillin (plus Beta-Lactamase- Co-trimoxazol inhibitor) Makrolide Neuere Chinolone Ambulant Cephalosporine Makrolide Makrolide Amoxicillin Makrolide erworbene Aminopenicilline Tetracycline Tetracycline Clarithromycin Tetracycline Pneumonie plus Beta-Lactamase- Cephalosporin 2.Gen. Cephalosporin 2.Gen. Azithromycin Cephalosporin inhibitor Co-trimoxazol Co-trimoxazol Erythromycin Neuere Chinolone Makrolide Beta-Lactam/ Beta-Lactam/ Cephalosporin Beta-Lactam/ Neuere Chinolone Beta-Lactamaseinh. Beta-Lactamaseinh. 2./3. Gen. Beta-Lactamaseinh. ± Erythromycin ± Erythromycin Schwere Cephalosporin Makrolide + Makrolide + Erythromycin + Cephalosporin ambulant 2./3. Gen. i. v. Cephalosporin 3.Gen. Cephalosporin 3.Gen. Cephalosporin 2./3. Gen. erworbene (evtl. + Makrolid) mit Pseudomonasakt. mit Pseudomonasakt. 2./3.Gen. Beta-Lactam + Pneumonie Carbapeneme Imipenem/Cilastatin Imipenem/Cilastatin Beta-Lactamaseinh. + Fluorchinolone Ciprofloxacin Ciprofloxacin Makrolid (Empf. von 1994) Neuere Chinolone therapeutika der Wahl (Alternative: Tetracycline). Laut Guidelines der American Thoracic Society (ATS) von 1993 sind in der Patientengruppe der unter 60jährigen ohne Komorbidität auch Mycobacterium tuberculosis und Legionellen als bakterielle Erreger zu berücksichtigen. Es werden ausschließlich Makrolide oder Tetracycline in dieser Risikogruppe empfohlen. Die British Thoracic Society (BTS) [16] empfiehlt bei unkomplizierten ambulant erworbenen Pneumonien die Gabe eines Aminopenicillins oder Benzylpenicillins. Alternativen seien Erythromycin und Cephalosporine der zweiten/dritten Generation. Von Sulfonamiden und Tetracyclinen wird wegen der Resistenz einiger stämme abgeraten. Klassische Chinolone wie Ciprofloxacin und Ofloxacin werden wegen schwacher Aktivität gegen nicht empfohlen. Die Empfehlungen bei atypischer Pneumonie decken sich mit denen der PEG. Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Pneumonie, die über 60 Jahre alt sind und Begleiterkrankungen aufweisen (ambulante oder stationäre Behandlung), werden mit einem Cephalosporin der zweiten/ dritten Generation, einem Aminopenicillin (plus Inhibitor), neueren Fluorchinolonen oder einem Makrolid behandelt, da als Erreger,, gramnegative Bakterien, Staphylococcus aureus und Legionella species vorkommen. Als Alternative stehen die klassischen Fluorchinolone zur Verfügung. Die Empfehlung der ATS für ambulant behandelte Patienten lautet: Cephalosporin der zweiten Generation, Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder Beta-Lactam-Antibiotikum mit Inhibitor, gegebenenfalls mit Erythromycin oder einem anderen Makrolid. Bei stationär Behandelten wird die gleiche Therapieempfehlung ausgesprochen, lediglich Trimethoprim/Sulfamethoxazol fällt weg. Zu dieser Patientengruppe gibt es von der BTS keine spezielle Empfehlung. Bei schweren ambulant erworbenen Pneumonien, die gegebenenfalls auch auf einer Intensivstation behandelt werden müssen, sollten Cephalosporine der zweiten/dritten Generation parenteral (gegebenenfalls in Kombination mit einem Makrolid), Carbapeneme oder Fluorchinolone zur Anwendung kommen. Nach ATS-Guidelines kommen hier Makrolide plus Drittgenerations-Cephalosporine mit Pseudomonasaktivität, alternativ Imipenem/Cilastatin oder Ciprofloxacin in Frage. Die BTS empfiehlt bei schweren ambulant erworbenen Pneumonien Erythromycin plus Cephalosporine der zweiten/dritten Generation. Auch bei den ambulant erworbenen Pneumonien sind im Vergleich zu 1993 als Therapieempfehlung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. hinzugekommen. Mukoviszidose Bei der pulmonalen Mukoviszidose werden die meisten Infektionen durch und Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen. Als Mittel der Wahl zur oralen Therapie gelten Fluorchinolone in Kombination mit Polymyxinen inhalativ. Allerdings ist eine sehr rasche Resistenzentwicklung zu beobachten. In schweren Fällen stehen Ceftazidim oder Meropenem in Kombination mit Tobramycin oder Fosfomycin zur Verfügung. Im Vergleich zu 1993 werden 1998 von der PEG bei gesicherter Staphylokokken-Infektion auch Cephalosporine, Aminopenicilline (plus Beta-Lactamaseinhibitor) und Makrolide empfohlen. Neu ist auch die Anwendung von Polymyxininhalationen. Stellenwert neuerer Fluorchinolone Bereits aus den oben beschriebenen aktuellen Therapieempfehlungen im Vergleich zu 1993 wird deutlich, daß die neueren Fluorchinolone inzwischen einen festen Platz bei der Antibiotika-Therapie respiratorischer Infektionen haben. 105

Tab. 5. Neuere und klassische Fluorchinolone Substanz Klassische Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Ofloxacin) Grepafloxacin Levofloxacin Sparfloxacin Trovafloxacin Erreger Enterobakterien, Gonokokken, Salmonellen, Shigellen, Legionellen,, Moraxella catarrhalis, schwächere Wirkung gegen Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken, Mykoplasmen, Chlamydien, Staphylokokken; gramnegativ: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobakterien;, Staphylokokken, Staphylokokken; gramnegativ: Haemophilus infl., Moraxella catarrhalis, Enterobakterien;, Staphylokokken; gramnegativ:, Moraxella catarrhalis, Enterobakterien; Stenotrophomonas, Anaerobier Das Wirkungsspektrum der klassischen fluorierten Chinolone (Ciprofloxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin, Pefloxacin) umfaßt Enterobakterien und Gonokokken. Ciprofloxacin und Ofloxacin wirken auch gegen Salmonellen, Shigellen und Legionellen. Eine schwächere Aktivität besteht auch gegenüber Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken, Mykoplasmen und Chlamydien. Daher sind diese Chinolone keine Mittel der ersten Wahl bei leichten bis mittelschweren Atemwegsinfektionen. Die neuen Fluorchinolone Grepafloxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin und Trovafloxacin haben ein erweitertes Wirkungsspektrum im grampositiven Bereich. Grepafloxacin wurde insbesondere bei ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen erfolgreich klinisch geprüft und ist in Deutschland zugelassen. Es hat eine gute Wirksamkeit gegen grampositive Erreger wie einschließlich Penicillin-resistenter Stämme, Streptokokken, Staphylokokken, gegen gramnegative Erreger wie Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis und Enterobakterien sowie gegen atypische Erreger (Chlamydien, Mykoplasmen, Legionellen). Levofloxacin ist das mikrobiologisch aktive Enantiomer des als Razemat vorliegenden fluorierten Chinolons Ofloxacin. Im Vergleich zu Ofloxacin kann die Dosis des antibakteriell wirksamen Anteils erhöht und damit eine bessere Wirksamkeit im grampositiven Bereich erzielt werden. Sparfloxacin hat ein dem Grepafloxacin vergleichbares Wirkungsspektrum. Trovafloxacin erfaßt außer den genannten Erregern auch noch Stenotrophomonas und Anaerobier. Ein Vorteil der neueren Fluorchinolone ist die verlängerte Halbwertszeit, so daß bei einigen eine Einmalgabe täglich möglich ist. Des weiteren zeigen diese Substanzen nach oraler Einnahme eine gute Lungenpenetration und eine hohe Konzentration im Oberflächenfilm der Lunge, in der Bronchialschleimhaut, im Sputum und in den Alveolarmakrophagen. Die unerwünschten Wirkungen entsprechen denen der klassischen Fluorchinolone (allergische Reaktionen, gastrointestinale Symptome, reversible ZNS-Nebenwirkungen). Es besteht außerdem die Möglichkeit von Photosensitivitäts-Reaktionen, die bei der Anwendung berücksichtigt werden müssen. Wegen möglicher Chondrotoxizität sind alle Fluorchinolone nur in Ausnahmefällen für die Therapie bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Abschließend läßt sich festhalten, daß die neueren Fluorchinolone aufgrund ihrer verbesserten antibakteriellen Wirksamkeit gegenüber Atemwegserregern einschließlich auch als Mittel der Wahl bei bakteriellen Atemwegsinfektionen empfohlen werden können, zum Beispiel bei älteren Patienten, Patienten mit Grunderkrankungen oder Risikofaktoren sowie Patienten mit häufigen Exazerbationen einer chronischen Bronchitis oder bei Versagen der Initialtherapie. Literatur 1. Adam D. Therapeutische Grundsätze für die Behandlung von Atemwegsinfektionen. FAC 1996;14-1:1-9. 2. Adam D, Görtz G, Helwig H, Knothe H, et al. Rationaler Einsatz oraler Antibiotika in der Praxis. Chemother J 1993;2:184-92. 3. American Thoracic Society (Niedermann MS, Bass JB, Campbell GD, Fein AM, et al.). 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