Wirkung der Opioide: Opiode binden gruppenspezifisch unterschiedlich stark an verschiedene Rezeptoren der Nervenzelle, wobei sie aktivierend (Agonisten) oder hemmend (Antagonisten) wirken können. Foto: mauritius images THERAPIE MIT OPIOIDEN Was es zu beachten gilt Arzneimittelinteraktionen auf Ebene der Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme gefährden den Therapieerfolg durch Änderung der Opioid-Plasmakonzentrationen. Dies betrifft vor allem Patienten mit vielen Komedikationen. Wechselwirkungen sind in der Schmerztherapie aufgrund der engen therapeutischen Breite vieler Substanzen und dem hohen Anteil an älteren Patienten mit multiplen Begleiterkrankungen häufig eine Herausforderung für den Behandler. Um Wechselwirkungen zu vermeiden, ist es deshalb wichtig, die Stoffwechselwege der Opioide zu kennen und die Arzneimitteldosierungen gegebenenfalls anzupassen. Besonders abhängig ist die Sicherheit und Wirksamkeit vieler Analgetika von der Komedikation, die zu einer Akkumulation oder beschleunigten Elimination führen kann. Insbesondere Analgetika, die über Cytochrom P450 Stoffwechselwege in der Leber metabolisiert werden, weisen im Allgemeinen ein größeres Interaktionspotenzial auf als Substanzen, die über die UDP-Glucuronosyl-Transferase (UGT) zu ihren Glucuroniden verstoffwechselt werden. Nebenwirkungen treten häufig als Folge von pharmakokinetischen Wechselwirkungen in Erscheinung. Dabei kommt es zu Änderungen der Konzentrations-Zeit-Profile der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel. In Folge davon wird die Wirkung einer Substanz beeinflusst. Davon unterschieden werden pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen, bei denen es zu Wirkungsänderungen der verabreichten Substanz kommt, ohne dass deren Konzentration verändert wurde. Viele Arzneistoffe sind schwer wasserlöslich und werden nach Aufnahme im Körper nur unzureichend über die Niere oder Galle ausgeschieden. Es besteht die Gefahr der Anreicherung insbesondere im Fettgewebe. Über enzymatische Reaktionen primär in der Leber werden sie in eine wasserlöslichere und somit leichter ausscheidbare Form umgewandelt. Die Biotransformation lässt sich in zwei Phasen trennen. In der Phase-I-Reaktion entsteht durch zum Beispiel Einführung einer OH-Gruppe eine polarere Verbindung. In der Phase-II-Reaktion wird der aus der Phase-I-Reaktion gebildete Metabolit oder die Muttersubstanz mit einer körpereigenen, wasserlöslichen Verbindung wie beispielsweise Glucuronsäure gekoppelt (Konjugationsreaktion). Für die meisten Arzneistoffe und deren suffizienter Elimination sind beide Reaktionsschritte wichtig. Das bedeutendste Enzymsystem der Phase-I-Reaktion ist das Cytochrom-P450-(CYP-) Enzymsystem. Viele Wechselwirkungen und das interindividuelle Ansprechen von Pharmaka sind durch ihr Verhalten zu den CYP-Enzymen erklärbar. Bei den Cytochrom-P450-Enzymen handelt sich um Isoenzyme. Das bedeutet, sie katalysieren dieselbe chemische Reaktion, unterscheiden sich aber durch ihre Affinität zu Substraten. Die Nomenklatur ist so aufgebaut, dass auf das Symbol CYP eine Zahl für die Familie, ein Buchstabe für die Unterfamilie und eine Nummer für das einzelne Isoenzym folgen: Die für die Biotransformation der Opioid-Analgetika wichtigen Cytochrome sind CYP2D6 und CYP3A4. Arzneimittel 12 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 10. Oktober 2014
und auch Naturstoffe (zum Beispiel Grapefruit) können die Aktivität der Cytochrome modulieren. Durch einen Hemmer (Inhibitor) verlieren die Cytochrome an Aktivität. Bei Verordnung eines Induktors wird die Bildung der Cytochrome angeregt. Welche Konsequenzen ergeben sich hieraus für eine Opioid-Therapie? Opioid und CYP-Inhibitor: Wird der Abbau des Opioid-Analgetikums durch einen Cytochrom-Inhibitor blockiert, steigen die Plasmaspiegel. Ohne Dosisreduktion nimmt das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu. Dieser Effekt ist abhängig von der Potenz der Hemmung, Dosis und Halbwertszeit des Modulators. Opioid und CYP-Induktor: Nach Verordnung von Induktoren kann die therapeutische Wirkung ausbleiben und eine Dosiserhöhung notwendig werden. Dieser Effekt stellt sich mit zeitlicher Verzögerung ein. Die Induktion der CYP-Enzyme beruht nämlich darauf, dass der Induktor an einen Transkriptionsfaktor bindet und die Expression des entsprechenden CYP-Gens verstärkt. Nach Absetzen des Induktors steigen allmählich die Plasmaspiegel, da die gebildeten Enzyme erst wieder nach und nach abgebaut werden (Deinduktionszeit). Beispiele aus der Praxis können zu einer verminderten Clearance von Oxycodon führen, was einen Anstieg der AUC (area under the curve, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) des Opioides verursachen könnte. Soll bei einem Patienten unter Oxycodon- TABELLE 1 Modulatoren von CYP3A4 Inhibitoren von CYP3A4 Amiodaron Boceprevir Ciprofloxacin Clarithromycin Diltiazem Dronedaron Erythromycin Fluconazol Fluvoxamin Fosamprenavir Grapefruit Indinavir Isoniazid Itraconazol Levomepromazin Nelfinavir Posaconazol Ritonavir/ Saquinavir Ritonavir Telaprevir Verapamil Voriconazol Induktoren von CYP3A4 Bosentan Carbamazepin Efavirenz Johanniskraut Phenobarbital Phenytoin Primidon Oxcarbazepin Rifampicin Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf die Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyme 2D6 und 3A4 (Stand 07/2014) (Quelle: mediq-interaktionsprogramm) Therapie eine Helicobacter-Pylori-Eradikations - therapie durchgeführt werden, enthalten die gängigen Schemata das Makrolid-Antibiotikum Clarithromycin, einen starken CYP3A4-Hemmer. Der Patient ist engmaschig zu überwachen und eine Senkung der Oxycodon-Dosis kann erforderlich werden. Alter - nativ sollten Clarithyromycin-freie Eradikationsschemata erwogen werden. TABELLE 2 Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen hochpotenter Opioide Substanz (Beispiel für Handelspräparat) CYP450: Metabolisierung Interaktion durch CYP450-Modulatoren Interaktionsrisiko Bemerkungen Buprenorphin (Temgesic) Ceiling-Effekt durch partialgonistische Eigen schaften an den µ-opioid-rezeptoren Fentanyl (Durogesic) Serotonerge Eigenschaften Hydromorphon (Palladon) Morphin (MST) Goldstandard in der Stufe 3 des WHO-Stufen - schemas der Tumorschmerz-Therapie Oxycodon (Oxygesic) Tapentadol (Palexia) Serotonerge Eigenschaften Vor einer Kombinationstherapie ist die Anwendung eines Interaktionsprogramms zu empfehlen! Es gibt mehrere klinisch bedeutsame Interaktionen. Die Anwendung eines Interaktionsprogramms ist ratsam. Es sind vereinzelte Interaktionen zu beachten. Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 10. Oktober 2014 13
TABELLE 3 Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen niederpotenter Opioide Substanz (Beispiel für Handelspräparat) CYP450: Metabolisierung Interaktion durch CYP450-Modulatoren Interaktionsrisiko Bemerkungen Pharmakogenetik Codein (Codein phosphoricum) Dihydrocodein (DHC mundipharma) Tilidin (Valoron) Substrat von CYP2D6 CYP2D6-Inhibitoren Meist in Kombinationspräparaten mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder Paracetamol CYP2D6: 7 10 % der Mitteleuropäer und Afroamerikaner sind langsame Metabolisierer (Poor metabolizer; PM). Bei Asiaten sind es 1 2 %. 1 10 % der Mitteleuropäer sind ultraschnelle Metabolisierer (Ultrarapid metabolizer; UM), bei Nordafrikanern und Orientalen sind es 10 29 %. Tramadol (Tramal) Substrat von CYP2D6 CYP2D6-Inhibitoren Hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin und kann das Risiko für Krampfanfälle erhöhen. Vor einer Kombinationstherapie ist die Anwendung eines Interaktionsprogramms zu empfehlen! Es gibt mehrere klinisch bedeutsame Interaktionen. Die Anwendung eines Interaktionsprogramms ist ratsam. Es sind vereinzelte Interaktionen zu beachten. Ein Patient ist eingestellt auf transdermales Fentanyl. Zur Stimmungsaufhellung wird ein hochdosiertes Johanniskraut-Präparat verordnet. Nach einer Woche werden die Schmerzen stärker und die Dosis des Analgetikums wird erhöht. Nach Beendigung der Johanniskraut-Therapie wird nicht daran gedacht, die Dosis von Fentanyl wieder zu reduzieren. Der Patient wird in den nächsten Tagen zunehmend somnolent und die Atmung ist flach, beides Zeichen einer Fentanyl-Überdosierung. Erklärbar ist das beschriebene Phänomen durch die induktiven Eigenschaften des Johanniskrauts auf CYP3A4. Die Induktion nach Ansetzen wie auch die Deinduktion nach Absetzen von Cytochrom-P450-Enzymen benötigen entsprechend der Syntheseleistung der Leber und der Enzymstabilität einige Tage bis zur vollen Ausprägung respektive bis zur Rückkehr zu basalen CYP-Mengen. Die Gefahr in der Praxis besteht, dass ein unmittelbar kausaler Zusammenhang übersehen wird. Genetische Polymorphismen (Pharmakogenetik): Bedingt durch genetische Variationen unterscheidet sich die Aktivität einzelner CYP-Enzyme. Am besten untersucht ist dieses Phänomen für CYP2D6: sieben bis zehn Prozent der Mitteleuropäer bilden keine funktionsfähigen Cytochrome ( Poor metabolizer ). Bei Ihnen verläuft die Biotransformation von CYP2D6-Substraten sehr langsam, während bei einem bis zehn Prozent der Mitteleuropäer ( Ultrarapid metabolizer ) diese sehr schnell abläuft, da sie viel mehr Enzyme produzieren als normale Metabolisierer ( Extensive metabolizer ). Die Zahlen variieren je nach Bevölkerungsgruppe. Opioid-Prodrug: Das niederpotente Opioid Codein ist ein Prodrug. Codein wird erst durch Biotransformation über CYP2D6 zum Metaboliten Morphin pharmakologisch wirksam. Langsame Metabolisierer ( Poor metabolizer ) oder Patienten, denen starke CYP2D6-Hemmer verordnet werden, bilden kein oder weniger Morphin. Die führt zu einer analgetischen Unwirksamkeit von Codein. Ähnlich ist es mit Tramadol, da der über CYP2D6 aus der Muttersubstanz gebildete Metabolit O-Desmethyltramadol hauptsächlich zur Wirksamkeit beiträgt. Neben der pharmakogenetischen Variabilität unterscheidet sich CYP2D6 von anderen Cytochromen dadurch, dass es nicht durch andere Substanzen induzierbar ist. Eine Morphinintoxikation mit möglicher tödlich verlaufender Atemdepression wie bei Anwendung von Codein bei Patienten (CAVE Kinder und TABELLE 4 Modulatoren von CYP2D6 Inhibitoren von CYP2D6 Amiodaron Bupropion Celecoxib Darifenacin Dimenhydrinat Duloxetin Fluoxetin Levomepromazin Melperon Methadon Metoclopramid Moclobemid Paroxetin Perphenazin Promethazin Propafenon Propranolol Ritonavir Sertralin > 150 mg/d Terbinafin Induktoren von CYP2D6 Keine relevanten Substanzen bekannt Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf die Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyme 2D6 und 3A4 (Stand 07/2014) (Quelle: mediq-interaktionsprogramm) 14 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 10. Oktober 2014
Jugendliche), die Codein besonders schnell über CYP2D6 verstoffwechseln ( ultrarapid metabolizer ), ist nicht zu befürchten. Empfehlungen für die Praxis Arzneimittelinteraktionen auf Ebene der Cytochrom- P450-(CYP-)Enzyme gefährden den Therapieerfolg durch Änderung der Opioid-Plasmakonzentrationen. Das Wissen hierzu ist in den letzten Jahren enorm gewachsen. Allerdings ist die Qualität und somit die Aussagekraft früherer Studien aufgrund fehlender einheitlicher Standards unterschiedlich. Die aktualisierte Fassung der Europäischen Leitlinie zur Untersuchung von Arzneimittel-Interaktionen trägt diesem Umstand Rechnung. Die Leitlinie beschreibt unter anderem die erforderlichen Untersuchungen zu Metabolismus-basierten Interaktionen neuer Entwicklungssubstanzen. Da früher zugelassene Arzneimittel diesem Verfahren nicht nachkommen mussten, sind die Angaben in verschiedenen Fachinformationen derselben Substanz häufig inkonsistent. In den Interaktionstabellen (Tabelle 2 und 3) werden die relevanten Abbauwege der potenten Opioid- Analgetika dargestellt. Die Tabellen geben Hinweise zum Interaktionsrisiko und damit verbunden unterschiedlich gewichtete Empfehlungen zur Nutzung einer Interaktionsdatenbank. Es werden zur Risikostra- tifizierung auch pharmakodynamische Parameter wie beispielsweise vorhandene serotonerge Eigenschaften berücksichtigt. Die Interaktionstabelle 4 enthält zusätzlich Angaben über die pharmakogenetische Variabilität von CYP2D6, die bei der Verordnung der beiden Opioide Codein und Tramadol zu berücksichtigen sind. Sollte gemäß Interaktionstabelle 2 und 3 der Metabolismus abhängig sein von CYP2D6 oder CYP3A4, sind bei Verordnung von Modulatoren dieser Enzyme (Tabelle 1 und 4) Veränderungen der AUC möglich. Eine besondere Patientenüberwachung ist dann angezeigt, wenn eine alternative Medikation nicht möglich ist. CYP-basierte Interaktionen werden umgangen durch Auswahl von Opioiden, deren Abbau unabhängig von Cytochrom-P450-(CYP-)Enzymen ist beziehungsweise durch klinische Studien festgestellt wurde, dass eine Modulation in der Regel eine untergeordnete klinische Relevanz hat (Beispiel Buprenorphin und Tilidin). Holger Petri Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Klinische Pharmazie, Wicker Kliniken @ Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit4114 Weiterführender Artikel im Internet: www.aerzteblatt.de/s14112
THERAPIE MIT OPIOIDEN Was es zu beachten gilt Arzneimittelinteraktionen auf Ebene der Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme gefährden den Therapieerfolg durch Änderung der Opioid-Plasmakonzentrationen. Dies betrifft vor allem Patienten mit vielen Komedikationen. LITERATUR 1. Böhm R, Reinecke K, Haen E, Cascorbi I, et al.: Arzneimittelinteraktionen. Dtsch Apo Ztg 2012; 36: 64 74. 2. Guideline on the Investigation of Drug Interactions. CPMP/ EWP/560/95/Rev. 1Corr. Committee for Human Medicinal Products (CHMP), June 21; 2012. 3. Petri H: Das Interaktionspotential hochpotenter Opioide. Krankenhauspharmazie 2014; 35: 283 5. 4. Petri H: Das Interaktionspotential niederpotenter Opioide. Krankenhauspharmazie 2014; 35: 161 3. 5. Reinecke K, Böhm R, Haen E, Cascorbi I, et al.: Arzneimittel und CYP2D6. Dtsch Apo Ztg 2012; 47: 60 6. 5 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 10. Oktober 2014