METASTASIERTES PROSTATAKARZINOM: NEUE MEDIKAMENTE UND ENTWICKLUNGEN

METASTASIERTES PROSTATAKARZINOM: NEUE MEDIKAMENTE UND ENTWICKLUNGEN Prostatakarzinom Symposium 7.11.2013 Aurelius Omlin 1

ÜBERBLICK Kastra1onsresistenz: Progression trotz supprimiertem Testosteron Docetaxel (2004) Sipuleucel- T (2010) Cabazitaxel (2010) Abiraterone Nach Docetaxel (2011) Vor Docetaxel (2012) Radium 223 (2011) Enzalutamide Nach Docetaxel (2012) Vor Docetaxel (2013) CH: >1300 Todesfälle/Jahr (Brustkrebs ca. 1400/Jahr) Global: >260 000 Todesfälle/Jahr 2

www.ch.movember.com www.ch.movember.com/ team/1401705 $ 140 Millionen 2012 3

WAS HABEN WIR ERREICHT? RM Studien Pa1enten 2003-2011 Prognos1ziertes Überleben Halabi: 21m und Smaletz: 18m Aktuelles Überleben 30.6m Omlin Eur Urol 2013 4

CHEMOTHERAPIE Docetaxel: 3- wöchentlich vs wöchentlich vs Mitoxantron (2004) Cabazitaxel (2010) Weaver Cancer Cell 2005 5

DOCETAXEL TAX327 Überleben - Sympt. Pa1enten - Min. sympt. pat PSA Abfall 50% Weichteilansprechen Paeenten Populaeon Toxizität (alle Grade) N.B. 19.2 vs. 17.8 vs 16.3m (HR 0.76, 95% CI 0.62 0.94) 17.1 m 25.6 m 45% (D3) vs. 48% (D1) vs 32% (M) 12% (D3) vs 8% (D1) vs 7% (M) Mi_leres Alter: 69y Schmerzen: 45-46% (mind. 2 auf Skala 0-5) Medianes PSA: 115 Viszerale Metastasen: 23% Febrile Neutrop. 3% (D3) vs. 2% (M); 0% (D1) Sens. Neuropathie: 30% vs 24% vs 7% Therapie assoz. Todesfälle 0.3% (D3, D1) vs. 1% D1: weniger Myelosuppression, aber weniger effek1v Tannock NEJM 2004; Berthold CCR 2008; Berthold JCO 2008

PSA ABFALL & ÜBERLEBEN Armstrong JCO 2007

CABAZITAXEL 2. LINIEN THERAPIE Gesamtüberleben PSA Abfall 50% Weichteilansprechen Paeenten Populaeon Toxizitaet 15.1 vs. 12.7m (HR 0.7, 95% CI 0.59-0.83) 39% vs. 18% (nur Pa1enten PSA 20 = 85%) 14% vs 4% Mi_leres Alter: 68y Schmerzen: 45% (mindestens 2 auf Skala 0-5) Medianes PSA: 130 Viszerale Metastasen: 25% Febrile Neutropenie: 8% (C) vs. 1% (M) Diarrhoe: 47% vs 11% ( G3 6% vs <1%) Periphere Neuropathie: 14% vs 3% ( G3 1% beide Gruppen) Mortalität auf Studie oder innerhalb 30 Tage: 5% vs. 2% De Bono Lancet 2010

CHEMOTHERAPIE- SEQUENZ Docetaxel Cabazitaxel Studien: Cabazitaxel versus Docetaxel als 1. Linie Cabazitaxel 25mg/m2 vs Cabazitaxel 20mg/m2 9

NEUE HORMONTHERAPIEN Abiraterone 35.3 vs 30.1m Enzalutamide 32.4 vs 30.2m DOCETAXEL Abiraterone 15.8m vs 11.2m Enzalutamide 18.4m vs 13.6m 10

ABIRATERONE: CYP- 17 INHIBITION A_ard JCO 2008 11

ABIRATERONE: CYP- 17 INHIBITION A_ard JCO 2008 12

ABIRATERONE NACH DOCETAXEL Überlebensvorteil 15.8 vs. 11.2m (HR 0.74, 95% CI 0.64-0.86) PSA Abfall 50% Weichteilansprechen Paeenten Populaeon 38% vs. 10% (bestä1gt 29% vs 5.5%) 14% vs 3% Mi_leres Alter: 69y Medianes PSA: 130 Knochenmetastasen: 90% Viszerale Metastasen: 10% (Leber) Toxizität Flüssigkeitsreten1on 31% vs 22% (G3: 2% vs 1%) Hypokaliämie 17% vs 8% (G3: 3% vs 1%) Hypertension 10% vs 8% (G3 1% vs <1%) Transaminasen Erhöhung 10% vs 8% (G3 3% vs 3%) De Bono NEJM 2011; Sternberg Annals of Onc 2013; Logothe1s Lanc Onc 2013

ABIRATERONE VOR DOCETAXEL Überleben rpfs PSA Abfall 50% Weichteilansprechen Paeenten Populaeon 35.3 vs. 30.1m (HR 0.75, 95% CI 0.61-0.94) 16.5 vs 8.3m (HR 0.53, 95% CI 0.45 0.62) 62% vs. 24% (nicht bestä1gt) 36% vs 16% Mi_leres Alter: 70y Medianes PSA: 40 LK Metastasen: 50% (Visz. Metastasen ausgeschlossen) Ryan NEJM 2013

ENZALUTAMIDE 15

ENZALUTAMIDE Überleben 18.4 vs. 13.6m (HR 0.63, 95% CI 0.53-0.75) PSA Abfall 50% Weichteilansprechen 54% vs. 2% (bestä1gt) 29% vs 4% Pa1enten Popula1on Mi_leres Alter: 69y Medianes PSA: 120 Leber- : 10%; Lungenmetastasen: 15% Toxizität Müdigkeit: 34% vs 29% ( G3 6% vs 7%) Diarrhoe: 21% vs 18% ( G3 1% vs <1%) N.B. Krampfanfälle: 5 Pt Enzalutamide (0 im Placebo Arm) Phase 1/2: 2 beobachtete Anfälle, 1 möglicher Scher NEJM 2012

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ABIRATERONE ODER ENZALUTAMIDE? Abiraterone - Verglichen mit Prednison - Ko- Medika1on mit Prednison - Sekundaerer Mineralokor1koidexzess und Lebertoxizität - Moderater Inhibitor von CYP Isoenzymen 2C9, 2C19, and 3A4/5 Enzalutamide - Verglichen mit Placebo - Keine Ko- Medika1on - Starker Induktor von CYP3A4 und moderat von CYP2C9 und CYP2C19 - Halbwertszeit 7-9 Tage - Vorsicht: Epilepsie, Hirnmetastasen, Schlaganfall, Alkoholismus, Hirnverletzungen, AV- Malforma1on oder Medikamente, welche die Krampfschwelle erniedrigen 18

LEBENSQUALITÄT QoL Schmerzen SRE/SSE Docetaxel NA Cabazitaxel NA ( ) NA Abiraterone Enzalutamide Radium- 223 19

THERAPIE- STEUERUNG PSA kann in den ersten 12 Wochen einer neuen Therapie ansteigen Die Mehrheit der Pt hat keine messbaren Weichteilmetastasen 90% der Pt haben Knochenmetastasen ABER: Bone scan flare 11 von 23 (48%) Pa1enten auf Abiraterone Armstrong JCO 2007; Ryan CCR 2011, Messiou BJC 2006

THERAPIE- STEUERUNG PSA kann in den ersten 12 Wochen einer Therapie ansteigen Die Mehrheit der Pt hat keine messbaren Weichteilmetastasen 90% der Pt haben Knochenmetastasen ABER: Bone scan flare: 11 von 23 (48%) Pa1enten auf Abiraterone Morris Sem Onc 2013; Ryan CCR 2011, Messiou BJC 2006

EMPFEHLUNG MONITORING PSA alle 3-4 Wochen aber in den ersten 12 Wochen mit Vorsicht CT und Szin1graphie alle 12 Wochen MRI Long- Spine bei ausgedehntem Knochenbefall: Baseline und bei klinischer Indika1on (Schmerzen, neurolog. Ausfälle) Scher JCO 2008

Scher JCO 2011 23

Paul Klee: Hauptweg und Nebenwege 24

DOCETAXEL NACH ABIRATERONE 35 Paeenten behandelt mit AA dann D 50% PSA Abfall in 9 Pt (26%; Tax327 45%) mos 12.5m (Tax327: 19.2m) mpsa PD 4.6m (Tax327: 7.7m) 8 Pa1enten welche AA refraktär waren ereichten auch kein Ansprechen (PSA/Weichteile) auf D 14 Paeenten behandelt mit AA dann D 50% PSA Abfall in 6 Pt (43%) TTP für D 4.2 Monate (1.3 9.7) Mezynski, Ann Oncol 2012; Aggarwal et al. ASCO GU 2012

HORMONTHERAPIE SEQUENZ Abiraterone nach Enzalutamide Enzalutamide nach Abiraterone 26

ENZALUTAMIDE NACH DOCETAXEL UND ABIRATERONE Serie 1: 35 Pt (miql. Alter 70y) Median AA Behandlung 9m (COU 301: 8m) Max PSA Abfall mit AA 50% (46% of Pt) PSA Abfall 50% auf Enzalutamide 10 Pt (29%) PFS 4.9m Schrader EurUrol 2013

ABIRATERONE NACH DOCETAXEL & ENZALUTAMIDE Serie 1 Serie 1: 38 Pt (med Alter 71y) 3 (8%) bestä1gt 50% PSA Abfall mpfs 2.7 Monate mos 7.2 Monate! 29% Pt ECOG 2 (vs 10% COU- 301) Serie 2: 30 Pt (med Alter 70y) 3% 50% PSA Abfall mpfs 3.6 Monate mos 11.6 Monate! 23% ECOG 2 PSA Ansprechen Enza PSA Ansprechen AA Loriot Annals of Onc 2013 Noonan Annals of Onc 2013

SEQUENTIELLE STEROIDE 25 Pt asymptoma1sche PSA Progredienz unter Abiraterone Switch von Prednison 2x5mg po auf Dexamethason 0.5m pro Tag Lorente ECC 2013 Abstrac 2819 29

CABAZITAXEL NACH DOCETAXEL UND ABIRATERONE 37 Pt Median 6 Zyklen Cabazitaxel (TROPIC 6) PSA Abfall 50% in 15/37 Pt (41%) Weichteilansprechen in 3/20 Pt (15%) Pezaro et al. submi_ed

POST DOCETAXEL WELCHE THERAPIE? PS 2 0.81 (0.48 1.38) Cabazitaxel Abiraterone Enzalutamide Radium223 0.81 (0.53 1.24) 0.65 (0.39 1.07) 0.82 (0.50 1.35) Viszerale Metastasen 0.88* (0.64-1.22) 0.70 (0.52 0.94) 0.78 (0.56 1.09) NA Signifikante Schmerzen HR 0 77 (0.61 0.98) HR 0.68 (0.53 0.85) HR 0.71 (0.54 0.94) 0.65 (0.49-0.88) Opiate Progression während Docetaxel 0 65 (0.47 0.90) 0.78** (0.62 0.97) NA NA Gleason 8-10 15.2 vs 12.7m (p<0.0001)* Pubizierte oder präsentierte Prospektive Subanalysen in TROPIC / AA-301 / AFFIRM/Alsympca HR im Vergleich gegen Mitoxantrone / Prednisolone / Placebo * Oudard ESMO 2012, **Post hoc analysis 301: Chi ASCO GU 2012 Slide: Courtesy C Pezaro

S.Schmid & A.Omlin 2013 32

S.Schmid & A.Omlin 2013 33

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TAKE HOME MESSAGES Met. Prostatakarzinom deutlich längeres Überleben Viele neue Therapie- Op1onen Management von Nebenwirkungen und Verhinderung von Komplika1onen (SRE) gewinnen an Wich1gkeit Aber: Anspruchsvolles Therapie- Monitoring Teilweise Kreuzresistenz der neuen Therapien Therapiekosten steigend Zuweisung zur interdisziplinären Beurteilung und Evalua1on von Studien 35

Rechnungswesen Neurologie Nuklearmedizin Controlling Medizinisches Departement IV Radiologie Radio-Onkologie Rechtsmedizin Anästhesiologie Strategie Bau & Raum Departement Bau & Raum Rorschach & Flawil Pathologie Bau-GMS Betriebsleitung Rorschach DANKSAGUNG Betriebsleitung Flawil Medizinische Dienste Rorschach Chirurgie Farbcode: Innere Medizin Unternehmensweit Standort St.Gallen Standort Rorschach Standort Flawil Orthopädische Chirurgie Krebsliga Schweiz Kantonsspital St.Gallen The Royal Marsden NHS Founda1on Trust The Ins1tute of Cancer Research, ICR Radiologie Belegärzte: HNO Anästhesiologie Medizinische Dienste Flawil Chirurgie Innere Medizin Palliative Care Radiologie Belegärzte: HNO, Orthopädie, Urologie Prof Thomas Cerny Activity of abiraterone ac Prof Silke Gillessen (DES) in men with advanc Prof Johann de Bono A.Omlin, C. Pezaro, D. Mukherji, D. Bianchini, A. Zivi, S. Sandhu, G. Maier The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Resear Prof Stan Kaye Activity of abiraterone acetate following diethylstilboestrol Dr Gerhardt A_ard (DES) in men with advanced prostate cancer (APC) Introduction Dr Nina Tunariu Abiraterone acetate (AA) is a potent CYP-17 inhibit proven survival benefit in men with APC. DES Dr Carmel Pezaro endocrine agent that decreases luteinizing hormon and androgen levels, binds tubulin, and has been Methods Ruth Riisnaes Introduction used after failure of castration in men with AP Abiraterone acetate (AA) is a potent CYP-17 inhibitor with Patients with APC treated with abiraterone at 1000mg/day that abiraterone retains antitumour Penny Flohr proven survival benefit in men with APC. DES is an at our institution were identified. hypothesized Maximal DES PSA decline and following treatment. endocrine agent that decreases luteinizing hormone (LH) radiological response data on abiraterone were collected Mateus Crespo and androgen levels, binds tubulin, and has been widely from electronic hospital records. used after failure of castration in men with APC. We characteristics and The use of diethylstilboestrol (1-3 Patient mg/day) prior or after hypothesized that abiraterone retains antitumour activity treatment with abiraterone was recorded. Results following DES treatment. A.Omlin, C. Pezaro, D. Mukherji, D. Bianchini, A. Zivi, S. Sandhu, G. Maier, R. Ferraldeschi, B. Baikady, D. Dearnaley, C. Parker, G. Attard, J. de Bono The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research, Downs Road, Sutton, Surrey, UK. Patient characteristics and Results Maximum PSA changes on AA Age at diagnosis DES pre-treated, chemotherapy naïve Maximum'PSA'decline'on'AA'for'DES'pre6treated'but'chemotherapy6 naïve'pa=ents' - median - range DES and chemotherapy naïve Gleason Score Maximum'PSA'decline'on'AA'for'DES'and'chemotherapy'naïve'pa=ents' Capped$at$50%$ AA: DES pretreated (N total=104) AA: DES naïve (N total=112) 63.1 43.9 80.7 62.8 41.8 79.6