Lipide und Lipidstoffwechsel Klassifizierung: große strukturelle Variabilität Vielzahl von Einteilungsmöglichkeiten allen gemeinsam: (größtenteils) hydrophob nicht wasserlöslich löslich in organischen Lösungsmitteln (z.b. Chloroform, Methanol) Hauptsächliche biologische Funktionen essentieller Bestandteil zellulärer Membranen Energiespeicher (-lieferant) Inter- und intrazelluläre Signalübertragung
Lipide und Wasser hydrophil, hydrophob, amphiphil
Klassifizierung von Lipiden Nicht verseifbare Lipide Verseifbare (zusammengesetzte) Lipide
Carbonsäuren Ungesättigte Fettsäuren mit Doppelbindungen nach C9 können im menschlichen Organismus nicht synthetisiert werden und sind daher essentiell. essentiell Mit zunehmender Kettenlänge steigt der Schmelzpunkt. Ungesättigte Fettsäuren haben niedrigere Schmelzpunkte (hydrophobe Wechselwirkungen nehmen ab) als gesättigte Fettsäuren gleicher Kettenlänge.
Triacylglycerol (Triglyceride, Neutralfett)
Fette als Reservestoffe sehr energiereiche Nahrungsbestandteile die Reservestoffe (39kJ/g gegenüber 17kJ/g bei Kohlenhydraten) nicht wasserlöslich > tragen nicht zum osmotischen Druck bei nicht hydratisiert > pro Gewichtseinheit 9-mal mehr Energie gespeichert Umwandlung überschüssiger Nahrungsstoffe in Fette Speicherung in bestimmten Organen, wie Fettgewebe außerdem mechanisches Polster (Unterhaut-Fettgewebe) und thermischer Isolator in den Ratte: T 1 / 2 für Leberfett: 1-2 d; 8-10 d für Depotfett
Mobilisierung von Fetten Enzymatische Hydrolyse von Triacylglcerol durch Lipasen: Nahrungsfette: Hydrolyse vor allem im Dünndarm durch Pankreaslipase Aktivierung durch Colipase (Pankreas-sezerniert) Gallensäuren wirken emulgierend, an Lipaseaktivierung beteiligt Pankreas-Lipase wirkt nur auf emulgierte Fette (spaltet an C1 und C3 des TAG) 50-60% der Nahrungsfette werden als 2-Mono AG resorbiert Lipoprotein-Lipase: an den Membranen des Fettgewebes, Endothelzellen der Blutgefäße Abbau von Fetten der Chylomikronen und aus VLDL freigesetzte Fettsäuren können von Fettgewebe aufgenommen werden, oder an Albumin gebunden zur Leber oder anderen Organen transportiert In der Darmmucosa wieder Fettsynthese, Verpackung in Lipoproteinkomplexe und Abgabe als Chylomikronen an das Lymphsystem. Transport zu verbrauchenden Organen.
Metabolische Routen von TAG im menschlichen Körper
Ultrastruktur eines fettspeichernder Adipocyten
Aktivierung der hormonsensitiven Lipase (HSL)
Das Schicksal von Glycerol Umwandlung von Glycerin in Dihydroxyacetonphosphat Glykolyse Gluconeogenese Fettsäureabbau 1. Aktivierung der Fettsäure; 2. Transport in Mitochondrien; 3. ß-Oxidation 1. Aktiverung: Kurzkettige Fettsäuren (<C10) können durch die IMM diffundieren. Fettsäure + ATP Acyl-AMP + PPi Acycl-CoA Synthetase (äußere Mito-membran) Acycl-AMP + CoA + PP i + H 2 O Acyl-CoA + AMP + 2P i + 2 H +
Transport in die Mitochondrienmatrix Das zwitterionische Carnitin wird in Leber und Nieren aus Lys und Met synthetisiert.
ß-Oxidation gesättigter, geradzahliger Fettsäuren 1. Oxidation von Acyl-CoA Bildung einer trans-doppelbindung zwischen C2 und C3 Übertragung von 2 H-Atomen auf FAD > Atmungskette 2. Addition von H 2 O an die trans-doppelbindung 3. Stereospezifische Oxidation Umwandlung der ß-Hydroxylgruppe zur ß-Ketogruppe NAD + fungiert als Wasserstoffakzeptor > Atmungskette 4. Spaltung von ß-Ketoacyl-CoA Unter Verbrauch von CoA ensteht Acetyl-CoA und ein um 2 C-Atome verkürzter Acyl-Rest Reaktionszyklus für Palmitoyl(C16)-CoA in 7 Zyklen: Palmitoyl-CoA + 7 FAD + 7 NAD + + 7 CoA + 7 H 2 O 8 Acetyl-CoA + 7 FADH 2 + 7 NADH + 7 H +
Verbindung zwischen ß-Oxidation, Citratzyklus und Atmungskette
Energieausbeute aus der Oxidation von Palmitat Palmitoyl-CoA + 7 FAD + 7 NAD + + 7 CoA + 7 H 2 O 8 Acetyl-CoA + 7 FADH 2 + 7 NADH + 7 H +
Varianten der ß-Oxidation (ungesättigte Fettsäuren) Abbau von Linolsäure (cis- 9,12 Carbonsäure (C18) Abbau erfordert 2 zusätzliche Enzyme (Isomerase, Reduktase) Die ersten 3 Schritte verlaufen wie bei Stearinsäure (C18, gesättigt) 3 -Enoyl-CoA wird von Acyl-CoA DH nicht umgesetzt ( 3 -Doppelbindung verhindert die Ausbildung einer weitern) Ausweg: die Isomerase katalysiert die Umwandlung in trans 2 -Enoyl-CoA, einem Substrat der Hydratase. Die folgende Runde der ß-Oxidation verläuft normal Das nun entstehende 2,4-Dienoyl-CoA ist kein Substrat der Hydratase Ausweg: Reduktion zum cis- 3-Enoyl-CoA, dieses wird erneut isomerisiert, damit ist der Anschluss an den normalen Zyklus hergestellt.
Varianten der ß-Oxidation (ungeradzahlige Fettsäuren) Abbau analog zu den geradzahligen bis zur C3-Einheit Propionyl-CoA Dann Abbau zu Succinyl-CoA (siehe Abbau verzweigtkettiger As)!!
Biosynthese von Ketonkörpern Hunger: erhöhtes Angebot an Fettsäuren aber Mangel an Glucose, > Mangel an Oxalacetat als Akzeptor für Acetyl-CoA, > Citratzyklus in Leber gebremst, aber ß-Oxi. Auf Hochtouren > Acetyl-CoA akkumuliert > Bildung von Ketonkörpern, um CoA zu regenerieren Transport der Ketonkörper zu Gehirn, Herz und Nieren. Erzeugung von Acetyl-CoA aus Acetoacetat Bei längerem Fasten ist Acetoacetat die wichtigste Brennstoffquelle des ZNS. Bildung von Ketonkörpern in Mitochondrien
Fettsäuresynthese 1) Transport des mitochondrialen Acetyl-CoA ins Cytosol 2) Carboxylierung von Acetyl-CoA (Acetyl-CoA Carboxylase) 3) Fettsäuresynthese (Fettsäuresynthase) 4) Verlängerung und Einführung von Doppelbindungen (Elongasen, Desaturasen) 8 Acetyl-CoA + 14 NADPH + 7 ATP + 7 H + Palmitat + 14 NADP + + 8 CoA + 6 H 2 O + 7 ADP + 7 P i Die Fettsäurebiosynthese ist keine einfache Umkehr der ß-Oxidation: Lokalisation (Cytosol vs. Mito-matrix) Träger (Acyl carrier protein vs. CoA) Redoxcoenzyme (NADPH vs. NADH) Stereospezifität (D- vs. L-Konfiguration) Wichtige Organe: Leber, Nieren, Lunge, Milchdrüsen, Fettgewebe
1) Transport des mitochondrialen Acetyl-CoA ins Cytosol
2) Carboxylierung von Acetyl-CoA (Acetyl-CoA Carboxylase) Geschwindigkeitsbestimmender Schritt Biotin-haltiges Enzym; Acetyl-CoA vornehmlich aus Glykolyse und As-Abbau Multilaterale Regulation der Acetyl-CoA-Carboxylase: allosterische Effektoren, Interkonvertierung negative Rückkopplung
3) Fettsäuresynthese (Fettsäuresynthase) Aufbau der Fettsäuresynthase Fettsäuresynthase: Multienzymkomplex, 2 ident. 270 kda UE, jede mit 6 kat. Zentren auf einer einzigen Polypeptidkette. ACP bindet ähnlich wie CoA Acylreste kovalent, fungiert als Schwenkarm, kanalisiert damit Substratfluss und Reaktionsabfolge. Zunächst Beladung von ACP mit einem Acylrest, dann repetitive Abfolge von 6 Reaktionen, bis Fettsäure die gewünschte Länge hat, dann lösen der Fettsäure von ACP durch Hydrolyse. Phosphopantethein als Ankergruppe von ACP
Start: Transfer von Acetyl-CoA auf ACP 6 1: Transfer der Acetylgruppe von ACP auf ß-Ketoacyl-Syntase 1 2: Transfer einer Malonylgruppe auf ACP 3: Kondensierung zur Acetoacetyleinheit 5 4: Reduktion der Carbonylgruppe (stereospezifisch) 2 5: Wasserabspaltung 4 3 6: Reduzierung der trans 2 -Doppelbindung
Vergleich zwischen ß-Oxidation und Fettsäuresynthese
Biosynthese von Triacylglycerol (TAG) 1) Synthese von Glycerol-3-phosphat 2) Synthese CoA-aktivierter Fettsäuren 3) Synthese von Triacylglycerin (Triglycerid) 1) Synthese von Glycerol-3-phosphat Leber Fettgewebe, Muskulatur
2) Synthese CoA-aktivierter Fettsäuren 3) Synthese von Triacylglycerin
Beziehungen im Stoffwechsel
Biosynthese von Eikosanoiden Arachidonsäure: leitet sich von Linolsäure ab; nach Aktivierung von GPGR > Phospholipase A 2 > freisetzen von Arachidonsäure aus Phosphoglyceriden; alternativer Weg über Lipase aus DAG Eikosanoide: lokal wirksame, auto- oder parakrin agierende Hormone, wirken über ihre GPGR proinflammatorisch, regulieren den lokalen Blutfluss kontrollieren Ionenfluss über Membranen, modulieren die s ynaptische Transmission. Biosynthese von Eikosanoiden. Die bifunktionelle Prostaglandin-Synthase generiert über Prostaglandin G2 (PGG2) das Prostaglandin H2 (PGH2), die Vorstufe für Prostaglandine, Prostacycline und Thromboxane. Lipoxygenase eröffnet den c yclooxygenaseunabhängigen Syntheseweg zu den Leukotrienen. Die Biosynthese von Eikosanoiden läuft im endoplasmatischen Reticulum ab.
Hemmung der Prostaglandinsynthese
Cholesterin Integraler Bestandteil eukaryotischer Membranen Vorläufer aller Steroidhormone Schlüsselverbindung bei der Synthese von Gallensäuren und Calcitriol
Cholesterinbiosynthese I Aufbau eines Gerüstes aus 27 C-Atomen ausschließlich aus Acetyl-CoA Einheiten als wichtigstes Produkt des Isoprenoidstoffwechsels Ubichinon ist ein anderes Isoprenoidderivate Cholesterinbiosynthese erfolgt in 3 Kompartimenten Cytosol:
Cholesterinbiosynthese II Peroxisom: Baustein sämtlicher Isoprenoide C5 Körper C10 bzw C15 Körper
ER: Cholesterinbiosynthese III Regulation der HMG-CoA-Reduktase
Synthese von Gallensäuren Emulgatoren Natürliche Detergenzien Aktivatoren der Pankreas Lipasen In der Leber produziert Über die Galle in den Dünndarm sezerniert Werden nach Reabsorption wieder verwendet >> Enterohepatischer Kreislauf Verminderte Gallensäureproduktion >> Gallensteine (kristallisiertes Chol.) Hydroxylierung durch Monooxigenasen der Cytochrom P450 Familie
Steroidhormone Gestagene C 21 Glucocorticoide C 21 Mineralcorticoide C 21 Androgene C 19 Östrogene C 18
Aktivierte Essigsäure als Grundbaustein für Lipide
Phospholipide
Phosphoglyceride
Cardiolipin: 2 aktivierte Phosphatidsäuren mit den endständigen Hydroxymethylgruppen von Glycerol verknüpft.
Phospholipasen (Esterasen) Verdauungsenzyme Gifte (Bienen, Spinnen) Signaltransduktion hoch spezifisch A: Carbonsäureesterasen B: Abspaltung der letzten Fettsäure C: spalten Phosphatidyl-Inositole D: Substrat häufig Phosphatidylcholin (Freisetzen von Phosphatidsäure)
Sphingolipide Sphingosin + Fettsäure = Ceramid Ceramid + Phosphorylcholin Sphingomyelin
3D-Strukturen im Vergleich
Glykosphingolipide (Ceramid + Zucker) Cerebroside Ganglioside Monosaccharidreste z.b. Galaktose Oligosaccharidrest (häufig verzweigt)
Zuckerstrukturen der Blutgruppenantigene 0-Antigen A-Antigen B-Antigen